Депресія та больовий синдром у пацієнтів похилого віку із супутніми патологіями

Депресія — одна з основних причин глобального тягаря хвороб, який постійно зростає, зокрема через старіння населення планети, серед якого частка осіб похилого віку становить ­10–20 % (Murray et al., 2015). Негативними наслідками депресії є низька якість життя, вищий ризик інших захворювань, а в тяжких випадках — смерть внаслідок самогубства. Власне, найвища частота суї­цидів спостерігається серед осіб віком понад 75 ­років, а через збільшення частки осіб ­похилого віку само­губства стають однією з найпоширеніших причин смерті серед літнього насе­лення (Lapierre et al., 2011).

У загальній популяції антидепресанти (АД) є найчастіше використовуваним лікуванням із доведеною ефективністю порівняно з плацебо (Cipriani et al., 2018). Проте досі неясно, який саме АД є «найкращим» для осіб похилого віку, ­оскільки ці засоби вирізняються за ефективністю та побічними реакціями. Крім АД, деякі антипсихотики ­чинять потенційну антидепресивну дію (Petty etal., 1995; Maneeton et al., 2012).

Літнім пацієнтам із ВДР притаманні певні фізіо­логічні відмінності: вікові зміни, які мають вплив на фармакокінетику; мультиморбідність і ймовірність взаємодії лікарських засобів через поліфар­ма­цію; вищий ризик падінь через порушення посту­рального контролю; підвищена чутливість до несприятливих явищ тощо (DeVane and Pollock, 1999; Lotrich and Pollock, 2005; Klotz, 2009).

Такі відмінності зумовлюють потребу в особливому підході до лікування осіб цієї чутливої підгрупи. Крім фармакотерапії, для цієї групи населення можливе застосування різних форм психотерапії, психосоціальних та інших немедика­ментозних втручань.

Ефективність і переносимість фармакологічних втручань у літніх пацієнтів із великим депресивним розладом

Для комплексного оцінювання ­ефективності та безпеки фармакотерапії і ­нефармакологічних втручань у пацієнтів літнього віку з великим депресивним розладом M. Krause et al., (2019) здійснили систематичний огляд і мережевий мета­аналіз даних досліджень. Вони ­проаналізували публікації, розміщені до 12 грудня 2017 року у ­спеціалізованому реєстрі поширених ­психічних розладів Кокранівської групи, базах даних MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CochraneLibrary, ClinicalTrials.gov та в реєстрі Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щоб визначити всі рандомізовані контрольовані дослідження (РДК), присвячені ліку­ванню пацієнтів віком від 65 років із великим депресивним розладом (ВДР).

Первинним результатом вважалася відповідь, визначена як зниження щонайменше на 50 % показника за шкалою Гамільтона для оцінювання депресії (HAM-D) або будь-якою іншою валідова­ною шкалою для встановлення стану пацієнтів із депресією. Вторинними результатами були частота ремісії, тяжкість симптомів депресії, загальне вибування учасників, вибування внаслідок неефективності та через несприятливі явища, якість життя та соціальне функціонування. Було виявлено 129 публікацій за результатами 53 РКД (загалом 9 тис. 274 учасників), опублікованих упродовж 1990–2017 рр. Середній вік учасників становив 73,7 року.

Оцінювання первинного результату — ­відповіді на лікування — за методом мережевого мета­аналізу підтвердило значущу перевагу АД дуло­ксетину та антипсихотика кветіапіну порівняно з плацебо (­середні значення відношення ризиків [ВР] 2,09 і 1,83 відповідно).

Дулоксетин, агомелатин, іміпрамін, кветіапін і вортіоксетин асоціювалися з вищими показниками відповіді порівняно з плацебо (ВР 1,81, 1,53, 1,71, 2,09, 1,49 відповідно). Також було виявлено значущу перевагу деяких засобів порівняно з плацебо щодо вторинних результатів ефективності. Кветіапін, міртазапін і дулоксетин ­асоціювалися зі значуще більшою кількістю пацієнтів у стані ремісії порівняно з плацебо (ВР 2,38, 1,90, 1,52 відповідно).

Зокрема, у попарних метааналізах застосування агомелатину, дулоксетину, ­есциталопраму, іміпраміну, кветіапіну, тіанептину і вортіо­ксетину асоціювалося з вищою редукцією симп­томів депресії порівняно з плацебо (значення ­стандартизова­них ­різниць середніх значень -0,36; -0,38; -1,08; -0,52; -0,88; -0,54 і -0,36 відповідно).

Кветіапін і дулоксетин асоціювалися зі значно меншою кількістю вибуття учасників через неефективність порівняно з плацебо (ВР 0,09 і 0,25 відповідно). Попарні мета­аналізи даних щодо довгострокового впливу (за резуль­та­тами досліджень із тривалістю понад 12 тижнів за­свід­чили, що дулоксетин перевершував плацебо за показ­ником ­редукції симптомів депресії (SMD -0,39). ­Докази щодо немедикаментозних методів лікування ВДР виявилися недостатніми через брак досліджень і неве­ликі розміри вибірок (Krause et al., 2019).

Кардіоваскулярні ефекти антидепресантів у літніх осіб і пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями

Депресія є поширеною серед уразливих із погляду меди­цини груп населення, зокрема осіб похилого віку та тих, хто має серцево-судинні захворювання. Поширеність ВДР становить від 15 до 20 % для пацієнтів з ішеміч­ною хворобою серця порівняно з приблизно 5 % у загальній популяції (Thombs et al., 2006).

Крім негативного впливу на якість життя, депресія в осіб із серцево-судинними захворюваннями ­асоціюється з підвищеним ризиком роз­витку інших патологій (Carney and Freedland, 2017; Meijer et al., 2011).

У положенні науково-консультативного комітету Амери­канської асоціації серця (AHA) рекомендовано ­визнати депресію чинником ризику несприятливих медичних наслідків, зокрема смерті, у пацієнтів із гострим ­коронарним синдромом (Lichtman et al., 2014).

Тому виявлення та ефективне ­лікування депресії в осіб із серцево-судинними захворюваннями або з високим ризи­ком їх розвитку, зокрема в осіб похилого віку, є обов’язковою стратегією служб охорони здоров’я.

Однак деякі АД, наприклад трициклічні, мають побічні ефекти, які можуть збільшити, а не зменшити ризик серцевих подій. Тож пошук безпечних і ефективних АД для застосування у вразливих груп населення залишається пріоритетним завданням.

Відомо, що селективні інгібітори зворотного ­захоплення серотоніну (СІЗЗС) загалом є безпечними для ­лікування депресії у літніх пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

L. M. Behlke et al. (2020) здійснили огляд публікацій для визначення додаткових АД, які можна використовувати в разі неефективності СІЗЗС, а також узагаль­нення відомостей про серцево-судинні побічні ефекти деяких нових АД.

Було проаналізовано публікації баз даних PubMed і Google Scholar із результатами досліджень ефектив­ності венлафаксину, дулоксетину, мілнаципрану, міртазапіну та інших препаратів (загалом 12 АД, які не належать до СІЗЗС).

Автори оцінювали рекомендації щодо застосування, діа­пазони дозування, кардіоваскулярні ефекти й загальні переваги та недоліки кожного з препаратів. Дослідники дійшли висновку, що за умови ретельного підходу до застосування та уваги до потенційних побічних реакцій усі оцінені препарати можуть бути безпечними та ефективними альтернативами для осіб похилого віку та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, які не реагують на АД класу СІЗЗС.

Як було зазначено, важливим потенцій­ним кардіо­васкулярним ефектом дулоксетину — ­селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну та нор­адреналіну (СІЗЗСН), схваленого для лікування пацієнтів із депресією, діабетичною периферичною нейро­патією та фіброміалгією, є його здатність блокувати серцевий натрієвий канал Nav1.5, пов’яза­ний із подовженням інтервалу QT (Fuller et al., 1994; Stoetzer et al., 2016).

Інше дослідження in vitro продемонструвало, що дуло­ксетин пригнічує калієвий канал hERG, залучений до подовження скоригованого інтервалу QT (QTc), спричиненого фармакотерапією (Fischer et al., 2013). Вплив дулоксетину на частоту серцевих скорочень і систолічний артеріальний тиск (АТ) здорових осіб виявився ­мінімальним, що свідчить про його безпеку для серцево-­судинної системи (Thase et al., 2005).

За даними РКД за участю 299 літніх осіб віком 65–89 років із ВДР, у якому досліджували коротко- і довго­строкові серцево-судинні ефекти дулоксетину, вплив препарату на АТ був незначущим, а частота серцевих скорочень підвищувалася несуттєво лише за тривалого приймання препарату (Robinson et al., 2014).

Дулоксетин також рекомендовано для лікування генералізованого тривожного розладу (ГТР). У РКД за ­участю 291 дорослого віком ≥ 65 років із ГТР порівняння дуло­ксетину з плацебо засвідчило, що препарат не чинив вплив на систолічний АТ та показники електрокардіографії і лише незначно підвищував діастолічний АТ і частоту пульсу, проте ці зміни не вважалися клінічно значущими. Істотної різниці щодо частоти падінь між групами не виявлено (Alaka et al., 2014).

Ці результати підтверджують серцево-судинну без­пеку дулоксетину у літніх осіб із ГТР, що є важливим чинником для пацієнтів із депресією, яка зазвичай супроводжується тривожністю.

Антидепресанти та ризик смерті у літніх пацієнтів із депресією

АД часто застосовують літні пацієнти з депресією, але про порівняльну безпеку окремих препаратів відомо мало, B. Kollhorst et al. (2019) провели дослідження, ­метою якого було визначити порівняльний ризик ­смерті представників цієї популяції, які лікуються АД.

У популяційному дослідженні з використанням бази даних фармакоепідеміологічних досліджень у Німеч­чині проаналізовано дані 376 тис. 846 пацієнтів віком від 65 років із діагнозом «депресія», які приймали терапію АД. Дослідники використали пропорційні моделі для оціню­вання відносного ризику (ВР) смерті із 95 % довір­чими інтервалами (ДІ) при застосуванні 12 АД (порівняно із циталопрамом).

Попри часте застосування трициклічних АД (ТЦА) у літніх пацієнтів із депресією, Американське ­геріатричне товариство розглядає СІЗЗС пароксетин і деякі ТЦА, ­зокрема амітриптилін, як потенційно небажані лікарські засоби для літніх осіб через їхні антихолінергічні та седа­тивні побічні ефекти (Kantor et al., 2015; American Geri­atrics Society, 2015).

Крім того, згідно з критеріями інструменту скринінгу потенційно невідповідних призначень для пацієнтів ­похилого віку (STOPP) рекомендовано уникати ТЦА як тера­пії першої лінії в осіб літнього віку з депресією через підвищений ризик побічних реакцій порівняно з СІЗЗС та СІЗЗСН (O’Mahony et al., 2015).

Через вплив ТЦА на серцеву провідність та їхні антихолінергічні ефекти засобами першої лінії терапії для ліку­вання депресії у літніх пацієнтів зазвичай вважають СІЗЗС, але також рекомендовано СІЗЗСН (NICE, 2016; APA, 2016; Taylor, 2014).

За даними первинного аналізу, ризик смерті, пов’язаний із застосуванням амітриптиліну, підвищений на 15 % порівняно з циталопрамом (ВР 1,15, 95 % ДІ 1,10–1,20) (Kollhorst et al., 2019).

Проте низка АД, зокрема дулоксетин, асоціювалися зі значуще меншим ризиком смерті. Як зазначають дослідники, серед тих, хто приймав дулоксетин, була надзвичайно велика кількість пацієнтів із цукровим діабетом і больовим синдромом, оскільки препарат схвалений для лікування нейропатичного болю при діабеті (Sultan et al., 2008).

Вплив хронічного болю та депресії на когнітивні функції

Особливістю ведення пацієнтів похилого віку з больовим синдромом є те, що вони потребують міждисциплінарного підходу до лікування, а саме фармакотерапії, психологічної підтримки, фізичної реабілітації та інтер­венційних процедур. Тому вкрай важливо застосову­вати терапевтичні схеми, які здатні допомогти, не спричиняючи прогресування захворювання. Крім засобів для купі­рування болю, використовують міорелаксанти, антиконвульсанти та АД. Раціональна фармакотерапія має здійснюватися, зважаючи на потенційну ­аналгезивну ефективність окремих лікарських препаратів.

Неадекватний контроль болю знижує якість життя хворих, зменшує повсякденну активність, призводить до розвитку депресії та порушень з боку когнітивних функцій (зокрема, зниження уваги та проблем із ­пам’яттю), що суттєво позначається на якості життя пацієнта та збільшує тягар щодо догляду як для членів родини, так і для системи охорони здоров’я загалом (Хиць, 2020).

Когнітивні порушення, пов’язані з хронічним болем, нині вивчено недостатньо. Для дослідження можливих механізмів зв’язку між хронічним болем і когнітивним дефіцитом C. E. Phelps et al. (2021) використали тваринну модель. Вони оцінювали вплив болю, спричиненого лігатурою спинномозкового нерва у щурів, на ­короткочасну та довготривалу пам’ять під час розпізнавання нових об’єктів.

Складність завдання змінювалася за допомогою використання дуже різних (легке завдання) або подібних (складне завдання) пар об’єктів. Тварини з ураженими нервами не виявляли жодного дефіциту коротко- або довго­строкової пам’яті за умов виконання легких завдань. Однак, на відміну від фіктивно керованих тварин групи контролю, у щурів з ураженими нервами спостерігався дефіцит як коротко-, так і довготривалої пам’яті, і вони не могли розрізнити схожі об’єкти у складній версії.

З’ясувалося, що у щурів із лігатурою ­спинномозкового нерва дулоксетин, який часто використовують для лікування нейропатичного болю, сприяв антиалодинічним ефектам і зменшенню дефіциту довготривалої пам’яті під час виконання складного завдання.

Науковці дійшли ­висновку, що спричинений хронічним болем дефіцит пам’яті залежить від когнітивного навантаження, що відображається складністю завдання в моделі хронічного болю. Введення знеболювальної дози дулоксетину сприяло зменшенню дефіциту довготривалої пам’яті.

Це означає, що полегшення хронічного болю достатньо для звільнення когнітивних ресурсів і нормалізації виконання завдання. Отже, полегшення болю завдяки дулоксетину поліпшує когнітивні функції, ймовірно, ­через підсилення норадренергічної передачі. Для підтвердження такого ефекту необхідні клінічні дослідження, зокрема за участю пацієнтів літнього віку та з порушеннями когнітивних функцій (Phelps et al., 2021).

Часто депресія у геріатричних пацієнтів важко піддається лікуванню, а супутні когнітивні порушення підвищують ризик розвитку деменції. Для пошуку стратегії ліку­вання, спрямованої як на депресію, так і на ­когнітивні функції, H. Lavretsky et al. (2021) провели 6-місячне ­подвійне сліпе контрольоване плацебо дослідження для оцінювання ефективності та переносимості комбінації «есци­талопрам + мемантин» порівняно з «есцитало­прам + плацебо» для поліпшення настрою та когнітивних функцій у когорті літніх осіб із депресією та скар­гами на пам’ять.

Первинним результатом була зміна показника за шкалою HAM-D через 6 місяців лікування. Ремісія була визначена як досягнення показника за HAM-D < 6 балів; спостереження тривало до 12 місяців.

Із 95 рандомізованих учасників 62 пройшли оціню­вання через 6 місяців. Частота вибуття пацієнтів та пере­носимість терапії не різнилися між групами. Рівень ре­мі­сії в групі комбінації «есциталопрам + мемантин» становив 45,8 і 47,9 % порівняно з 38,3 і 31,9 % в групі поєднання есциталопраму з плацебо через 3 і 6 місяців відповідно (p = 0,15). В обох групах значуще поліпшилися показники за HAM-D через 3, 6 і 12 місяців, причому відмінностей між групами не спостерігалося.

Пацієнти, які приймали есциталопрам у комбінації з мемантином, демонстрували більш значуще поліп­шення відстроченого пригадування (критерій Фішера [F](2,82) = 4,3; p = 0,02) і виконавчої функції (F(2,82) = 5,1; ­p­ = 0,01) через 12 місяців порівняно з групою комбінації «есциталопрам + плацебо».

Автори зазначають, що це дослідження є першим РКД із контролем плацебо для оцінювання впливу комбінації мемантину та есциталопраму на настрій і ­когнітивні функції в осіб похилого віку із ВДР і суб’єктивними скаргами на пам’ять. Хоча не вдалося виявити групових відмінностей щодо первинного результату (симптомів депресії, оцінюваних за зміною показника HAM-D), комбінація «есциталопрам + мемантин» сприяла значущому поліпшенню настрою, зменшенню тривожності через 6 місяців і когнітивних функцій через 12 місяців порівняно з комбі­нацією «есциталопрам + плацебо».

Поліпшення когнітивних функцій відбулося ­незалежно від змін проявів депресії, що свідчить про важливість визначення підходів до лікування пацієнтів цієї популяції, спрямованих як на депресію, так і на когнітивні ­функції. Комбінація «есциталопрам + мемантин» добре пере­носилася та була так само ефективною, як комбінація «есциталопрам + плацебо», щодо зменшення ­ознак депресії, визначених за допомогою шкали HAM-D. При ­цьому комбінація «есциталопрам + мемантин» була ­значно ефективнішою щодо поліпшення когнітивних ­результатів, зокрема відстроченого пригадування та вико­навчої функції, через 12 місяців (Lavretsky et al., 2021).

Хронічний біль та депресія призводять до когнітивних порушень, особливо в осіб літнього та старечого віку. Призначення АД, які мають аналгетичний ефект і сприя­ють зменшенню когнітивного дефіциту, зокрема дуло­ксетину та есциталопраму, допомагає зменшити полі­прагмазію, поліпшити комплаєнс та підвищити якість життя геріатричних пацієнтів.

Безпека терапії дулоксетином і есциталопрамом

Для пацієнтів похилого віку з депресією та больовим синдромом особливо важливо, щоб фармакотерапія була безпечною, оскільки коморбідні захворювання потре­бують призначень декількох препаратів, що може призводити до міжлікарських взаємодій і сумації несприятливих явищ.

Призначаючи АД, лікар має брати до уваги їх профіль безпеки та ймовірність виникнення додаткових ефектів. Зокрема, є свідчення того, що приймання АД може супро­воджуватися порушенням функції інсуліну, опосередкованим на рівні гіпокампа через нейрогормональний вплив на метаболізм.

Так, R. S. McIntyre et al. (2006) в огляді даних РКД дійшли висновку, що АД загалом знижують рівень глюкози в крові, венлафаксин і дулоксетин виявилися метаболічно нейтральними, а ТЦА є єдиною групою анти­депресантів, які асоціюються з підвищенням рівня глюкози.

При застосуванні АД збільшення ваги може бути спричинене редукцією симптомів депресії (тобто усуненням зниження апетиту) після лікування або бути побічним ефектом, який ­проявляється збільшенням ваги, що зберігається після ремісії симптомів. Наприклад, повідомлялося про значне збільшення маси тіла пацієнтів, які приймали амітриптилін, міртазапін та нортриптилін (Serretti and Mandelli, 2010).

За даними проведеного в Нідерландах дослідження, у якому порівнювали довгострокові побічні ефекти АД, збільшення ваги було найзначнішим за приймання мірта­запіну, за яким йшли ТЦА і СІЗЗС. Проте інші анти­депресанти, як-от есциталопрам, іміпрамін, флуво­ксамін не асоціювалися з істотною зміною маси тіла і були безпечними для пацієнтів із супутніми метаболічними проб­лемами (Bet et al., 2013).

Висновки

Лікування пацієнтів літнього віку з депресією та больо­вим синдромом, як правило, ускладнене наявністю супут­ніх патологій, що потребує особливо ретельного підходу до призначення схем терапії. Крім того, таким пацієнтам ­притаманні вікові зміни, які позначаються на фармакокінетиці (всмоктування, розподіл, метаболізм і екскреція), та підвищена чутливість до розвитку ­несприятливих явищ. Застосування ефективних і безпечних антидепресантів сприяє подоланню цих проблем.

Сьогодні на фармацевтичному ринку України ­доступні такі препарати, як СІЗЗСН дулоксетин (­Дулоксин® ­Асіно), показаннями для застосування якого є лікування великих депресивних розладів, діабетичного периферичного нейропатичного болю та генералізованих тривожних розладів, та СІЗЗС есциталопрам (Есцитам® Асіно) – для лікування великих депресивних епізодів, панічних розладів із або без агорафобії, соціальних тривожних розладів (соціальної фобії), ­генералізованих тривожних та обсесивно-компульсивних розладів. Призначення цих ефективних і безпечних препаратів із додатковим впливом на серцево-судинну ­систему й когнітивні ­функції сприятиме успішному ­лікуванню пацієнтів ­похилого віку з депресією та больо­вим синдромом.

Підготувала Наталія Купко