Медикаментозне лікування пацієнтів із генералізованим тривожним розладом:
сучасна практика і перспективи

Генералізований тривожний розлад (ГТР) є поширеним психіатричним станом, пов’язаним зі значною інвалідизацією та великою кількістю супутніх захворювань. Для його лікування застосовують як фармакологічні, так і психологічні методи. Проте багато пацієнтів нині не реагують на терапію першої лінії, що спонукає до розробки нових анксіолітиків. До вашої уваги представлено огляд публікації H. A. Fagan і D. S. Baldwin «Pharmacological treatment of generalised anxiety disorder: current practice and future directions» видання Expert Review of Neurotherapeutics (2023; 6: 535–548), присвяченої обговоренню діагностики та епідеміології ГТР, ефективних медикаментозних методів лікування та їх переносимості, поточнихузго­джених рекомендацій щодо терапії ГТР та низки інших актуальних питань.

Генералізований тривожний розлад (ГТР) — поширений психіатричний стан, який уперше був доданий як окремий тривожний розлад до 10-го ви­дання Міжнародної класифікації хвороб (МКХ-10) і є в оновлених версіях цих систем класифікації (DSM-5 і МКХ-11). Обидві системи класифікації описують ­подібний діапазон симптомів. Так, у DSM-5 ідеться про наявність надмірної тривожності та занепокоєння, яке ­важко контролювати. Серед додаткових супутніх симптомів — неспокій, м’язова напруга, труднощі з концентра­цією, суб’єктивне відчуття «пустоти в голові», дратівли­вість і порушення сну.

У МКХ-11 наголошується на наявності загального відчуття страху (недетермінованої тривожності) або надмірного занепокоєння через негативні події, що ­стосуються різних аспектів повсякденного життя. Додаткові ­супутні симптоми — неспокій, м’язова напруга, гіперактивність симпатичної вегетативної нервової системи, труднощі з концентрацією, дратівливість і порушення сну. Згідно з вимогами обох систем, вказані симптоми мають бути наявними впродовж щонайменше шести (DSM-5) або кількох місяців (МКБ-11) і призводити до функціональних порушень певного ступеня.

Поширеність ГТР вивчали в низці ­епідеміологічних дослі­джень, здебільшого у США та країнах ­Європи. Так, за даними загальноамериканського ­національного дослі­дження NCS-R, річна й пожиттєва поширеність ГТР становила 2,9 і 6,2 % відповідно (Kessler etal., 2005). У систематичному огляді даних 12 європейських дослі­джень медіана річної поширеності ГТР становила 1,7 % (діапазон 0,2–4,3 %) (Wittchen etal., 2005). Дані перехресного дослі­дження, проведеного в 26 країнах із різним рівнем доходу, підтвердили аналогічні показники річної поширеності ГТР (1,8 %), хоча пожиттєва сягала 3,7 %. Власне, значні відмінності виявлено щодо річної поширеності ГТР у країнах із високим, середнім і низьким рівнями доходу: 2,3; 1,6 і 0,9 % відповідно (Ruscio etal., 2017). Глобальна поширеність тривожних розладів помітно зросла під час пандемії COVID-19. Зокрема, 2020 року було зафіксовано 76,2 млн додаткових випадків тривожних розладів, проте невідомо, яка саме частка припадала на ГТР (Santomauro etal., 2021).

Переважно у США та Західній Європі встановлено ­низку потенційних етіологічних чинників, пов’язаних із розвитком ГТР, як-от: наявність цього захворювання в анам­незі батьків, депресія чи будь-який психічний розлад, жіноча стать, особистісний ступінь «невротизму», стресові життєві події в дитинстві та обмежені ­економічні ­ресурси (Moreno-Peral etal., 2014). ГТР (порівняно з іншими психічними розладами) виникає відносно ­пізніше, зазвичай у ранньому дорослому або середньому віці; серед­ній вік дебюту захворювання становить 32 роки, а в 25 % випадків — після 42 років (Solmi etal., 2022). ­Деякі дані свідчать про більш ранній вік початку захворювання в країнах із високим рівнем доходу (Ruscio etal., 2017). Тривалість ГТР є значною та пов’язана з більш раннім віком розвитку хвороби, нижчим рівнем освіти і доходу сім’ї та браком роботи (Ruscio etal., 2017).

Результати дослі­дження нейробіологічних основ ГТР, зокрема щодо ролі нейромедіаторів, завдяки вимірюванню концентрації продуктів метаболічного розпаду продемонстрували, що порівняно зі здоровими особами контрольної групи в пацієнтів із ГТР збільшений сироватковий рівень метаболіту норадреналіну 3-метокси-4-гідроксифенілгіколу, а послаблена відповідь на лікування клоні­дином свідчить про підвищену чутливість α2-адрено­рецепторів (Munjack etal., 1990; Abelson etal., 1991).

Концентрація метаболіту серотоніну 5-гідроксиіндол­оцтової кислоти в сечі позитивно корелює із симптомами соматичної тривоги у пацієнтів із ГТР (Garvey etal., 1995).

За даними нейровізуалізаційних дослі­джень, пацієнти з ГТР порівняно зі здоровими особами групи контролю мали структурні та функціональні відмінності: збіль­шення мигдалеподібного тіла та зменшення об’єму сірої речовини гіпокампа, посилення зв’язку між мигдале­подібним тілом і префронтальною корою головного ­мозку та посилення активації мигдалини у відповідь на загрозливі подразники (Schienle and Wabnegger, 2020).

До того ж більшість пацієнтів із ГТР мають ­коморбідні психіатричні захворювання, найчастіше великий депресивний розлад (ВДР) — у 52,6 % упродовж життя, специфічну фобію — у 25,6 %, соціальну фобію — у 26,1 % та розлад зловживання психоактивними речовинами (ПАР) — у 22,5 % випадків. Серед усіх фізичних і психіч­них захворювань тривожні розлади є шостою провідною причиною інвалідності в усьому світі (її рівень еквівалентний такому за ВДР). Як зазначають дослідники, ГТР пов’язаний зі зниженням якості життя та загального функціонування, зі збільшенням кількості днів непраце­здатності. Наявність коморбідного ВДР у пацієнтів із ГТР також корелює з вищим рівнем інвалідності (Revicki etal., 2012; Baxter etal., 2013; Ruscio etal., 2017).

Сучасні варіанти фармакотерапії генералізованого тривожного розладу

H. A. Fagan і D. S. Baldwin (2023) проаналізували поточні дані щодо класів лікарських засобів, для яких нако­пичено доказову базу ефективності лікування пацієнтів із ГТР. Аналіз виконували на основі результатів окремих рандомізованих контрольованих дослі­джень (РКД) та мета­аналізів даних таких дослі­джень.

Так, за систематичного огляду (2019) та мережевого мета­аналізу виявлено 89 РКД за участю дорослих амбу­латорних пацієнтів із ГТР з основними ­результатами, які стосуються зміни показників шкали Гамільтона для оцінювання виразності тривоги (HAM-A) і переносимості (визначеної за часткою вибуття) (Slee etal., 2019). Дослідники проаналізували ефективність 22 препаратів, ­зокрема: селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серото­ніну (СІЗЗС) циталопраму, ­есциталопраму, ­флуоксетину, пароксетину й сертраліну; ­селективних ­інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та нор­адреналіну (­СІЗЗСН) дулоксетину і ­венлафаксину; три­циклічних антидепресантів (ТЦА) іміпраміну, ­мапротиліну й опіпрамолу; ­серотонін-модулювальних антидепресантів агомела­тину, міртазапіну, вілазодону та вортіоксетину; інгібітору зворотного захоплення нор­адреналіну та дофаміну (ІЗЗНД) бупропіону; ­азапірону буспірону; габапентиноїду прегабаліну; антигістамінного засобу гідроксизину; протисудомного препарату тіагабіну; антипсихотика другого покоління ­кветіапіну; бензодіазепінів алпразоламу, брома­зепаму, діазепаму і лора­зепаму; піразолопіримідину оцинаплону.

Більшість препаратів були ефективнішими за плацебо, лише для ТЦА (тіагабіну, вілазодону й вортіоксетину) не виявлено різниці за показниками HAM-A. Найбільші відмінності цих показників проти плацебо встановлено для кветіапіну (3,60 бала), дулоксетину (3,13 бала), прегаба­ліну (2,79 бала), венлафаксину (2,69 бала) та есцитало­праму (2,40 бала). Загальний показник за HAM-A коливався в межах 0–56 балів. Бракує чіткого консенсусу щодо того, яку різницю в балах HAM-A слід вважати «мінімальною клінічно важливою». Як відомо, більшість препаратів пере­носилися не гірше, ніж плацебо, за винятком бензодіа­зепінів, пароксетину, кветіапіну, тіагабіну та вілазодону. ­Останній асоціювався з найвищою кількістю вибулих із дослі­дження (відношення шансів [ВШ] проти плацебо 1,44). Доступні дані щодо багатьох препаратів були обмеженими та мали широкі довірчі інтервали, що ­погіршувало можливість визначати їхню переносимість порівняно з плацебо. Проте це не стосувалося дулоксетину, ­есциталопраму, прегабаліну, венлафаксину та вортіоксетину.

Наявні дані РКД щодо дорослих із ГТР підтвер­джують ефективність і переносимість дулоксетину, есцитало­праму, прегабаліну та венлафаксину. Хоча для ­кветіапіну продемонстровано найвищу ефективність з усіх препаратів, він також найгірше переносився. Обмеженнями ­огляду автори вважають відносно коротку тривалість РКД (середній період спостереження 8 тижнів) і зосере­дження на частоті вибулих як проксі-результаті переносимості (без урахування побічних реакцій, які можуть ­виникнути без повного припинення лікування).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Дані РКД підтвер­джують ефективність циталопраму, есци­талопраму, флуоксетину, пароксетину та сертраліну порівняно з плацебо. СІЗЗС широко застосовують у психіатричній практиці як засіб фармакологічного лікування першої лінії за ВДР, панічного, соціального тривожного, посттравматичного стресового та обсесивно-компульсив­ного розладу (Baldwin etal., 2014; Cleare etal., 2015). ­Зокрема, СІЗЗС вибірково пригнічують транспортер серотоніну (SERT), підвищуючи позаклітинні концентрації серото­ніну. Вони відносно безпечні в разі передозування та не потребують моніторингу, часто необхідного для інших психотропних препаратів. Поширені побічні ефекти СІЗЗС: ­порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, ­зміни в роботі кишківника), ймовірно, через стимуляцію 5-HT3-рецепторів; седація; сексуальна дисфункція (через постсинаптичну стимуляцію 5-HT2A-рецепторів); підвищений ризик кровотечі (результат порушення гемостазу, опосередкованого тромбоцитами) (Andrade etal., 2010; Carvalho etal., 2016; Rothmore, 2020).

Упродовж перших двох тижнів лікування можуть поси­люватися симптоми тривоги. Циталопрам і есциталопрам також асоційовані з дозозалежним впливом на подов­ження інтервалу QT (Beach etal., 2018). Пароксетин ­чинить додаткову антихолінергічну дію (із ­відповідними побічними реакціями, чим можна пояснити вищі показники вибуття з РКД) (Slee etal., 2019). Як і інші класи антидепресантів (АД), СІЗЗС пов’язані із симптомами припинення / відміни, більш поширеними і тяжчими за використання АД із коротшим періодом напів­виве­дення, як-от пароксетин (Harvey etal., 2014).

Селктивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну

У психіатричній практиці широко застосовують два ­СІЗЗСН — венлафаксин і дулоксетин, які пригнічують як SERT, так і транспортер норадреналіну (NET), під­вищуючи позаклітинні концентрації серотоніну та норадреналіну. Дані РКД підтвер­джують відносно добру ефективність обох препаратів і загальну хорошу їх переносимість (Slee etal., 2019). Профіль побічних ефектів обох препаратів загалом подібний до профілів СІЗЗС. Додаткові ­побічні ефекти (сухість у роті, підвищене потовиділення, ­затримка сечі, розмитість зору, закрепи) пов’язані з посиленням нор­адренергічної стимуляції. Обидва засоби також ­асоційовані з дозозалежним підвищенням артеріального тиску (особ­ливо венлафаксин, який через відносно короткий ­період напіврозпаду зумовлює більш виразний синдром відміни) (Harvey and Slabbert, 2014; Carvalho etal., 2016).

Трициклічні антидепресанти

Є докази ефективності ТЦА за ВДР, інших тривожних розладів і обсесивно-компульсивного розладу, проте від­носно мало даних на підтримку їх використання за ГТР. ТЦА діють переважно завдяки інгібуванню SERT і NET, під­вищуючи позаклітинні концентрації серотоніну та нор­адреналіну, однак ступінь пригнічення цих транспортерів різниться за різних ТЦА. Багато ТЦА мають додатковий ­антагонізм щодо α1-адренорецепторів, 5-HT2A-, 5-HT2C-, H1- і мускаринових ацетилхолінових рецепторів. У РКД із невеликим розміром вибірки не продемонстровано ефективності іміпраміну, мапротиліну та опіпрамолу (агоністу σ-рецепторів) (Slee etal., 2019).

Антидепресанти, що модулюють серотонін

Підтвер­джено ефективність застосування агомелатину (два РКД) і міртазапіну (десять РКД) у лікуванні ГТР (Slee etal., 2019). Агомелатин є агоністом рецепторів 1 і 2 мелатоніну, антагоністично діє на рецептори 5-HT2C. Він від­носно добре переноситься, серед побічних ефектів — ­нудота, запаморочення, седація (ймовірно, вторинний ефект через агонізм щодо мелатоніну), шлунково-кишкові розлади та зрідка аномальні показники функції печінки та гепатотоксичність (що потребує регулярного моніторингу функції печінки під час лікування) (Buoli etal., 2017).

Міртазапін є антагоністом кількох типів рецепторів (­зокрема, α2-адренергічні, 5-HT2-, 5-HT3- і H1-рецептори); його основними побічними ефектами є збільшення маси тіла та седація, яка менш виразна при застосуванні вищих доз (Croom etal., 2009). Даних щодо ефективності вілазодону та вортіо­ксетину не виявлено (Slee etal., 2019). Обидва пригнічують SERT із додатковим впливом на рецептори серотоніну (віла­зодон — частковий агоніст 5-HT1A-; вортіо­ксетин — повний агоніст 5-HT1A-, частковий агоніст 5-HT1B-, 5-HT1D- і 5-HT3-, антагоніст 5-HT7-рецепторів) (Dawson and Watson, 2009; Sanchez etal., 2015).

Інгібітори зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну

Єдиним ІЗЗНД, широко використовуваним у психіат­ричній практиці, є бупропіон (допоміжний засіб для відмови від куріння або терапії пацієнтів із резистентною до лікування депресією) (Cleare etal., 2015).

Бупропіон пригнічує як NET, так і транспортер ­дофаміну, збільшуючи позаклітинні концентрації обох нейромедіаторів. У двох невеликих РКД підтвер­джено ефективність бупропіону при ГТР (Slee etal., 2019). Основні несприятливі ефекти (сухість у роті, безсоння, підвищена тривожність, шлунково-кишкові розлади, пітливість, гіпертензія) загалом є наслідком посилення норадренергічної стимуляції. Вищі дози асоційовані зі зниженням судомного ­порогу (застосування пацієнтам з епілепсією ­протипоказано) і пригніченням апетиту (Dhillon etal., 2008).

Азапірони

Буспірон діє як анксіолітик через частковий агонізм щодо 5-HT1A-рецепторів і має короткий період напів­виведення, що потребує багаторазового щоденного дозування. Відносно широко його застосовують у психіатричній практиці. Тандоспірон використовують у деяких країнах Азії (Huang etal., 2017; Slee etal., 2019). Серед побічних ефектів — нудота, запаморочення, головний біль, зрідка акатизія (Ortiz etal., 1987).

Габапентиноїди

Похідні γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) габапентин і прегабалін є високоспорідненими до α2δ-субодиниці потенціалзалежних кальцієвих каналів і порушують їхню функцію. Габапентиноїди широко застосовують у клінічній практиці завдяки їхньому аналгетичному, протисудом­ному та анксіолітичному ефектам. Власне, прегабалін сприяє збільшенню позаклітинного вмісту ГАМК і зни­женню поза­клітинної концентрації глутамату (Micó and Prieto, 2012). Декілька РКД підтвердили ефективність прегабаліну в ліку­ванні ГТР, він є єдиним препаратом, асоційованим зі знижен­ням кількості вибулих пацієнтів порівняно з групою приймання плацебо (ВШ 0,8) (Slee etal., 2019).

Як правило, прегабалін добре переноситься; поширеними побічними ефектами є сонливість, запаморочення, вертиго та збільшення ваги, причини яких недостатньо вивчені. Симптоми відміни є менш виразними, ніж при застосуванні бензодіазепінів (Frampton, 2014).

Останніми роками все більше дослідників вважають, що габапентиноїди можуть зумовлювати ­звикання з ризи­ком неправильного використання (Evoy etal., 2021; Baldwin and Masdrakis, 2022). Застосування прегаба­ліну для ліку­вання пацієнтів з епілепсією у 5–8 % випадків асоціювалося з ­ейфорію, частіше при застосуванні ­вищих доз (≥ 450 мг/добу) (Zaccara etal., 2011).

Через почастішання перевищень дозування та використання альтернативних способів введення прегабалін і габа­пентин класифіковано як підконтрольні препарати в кількох країнах, зокрема у Великій Британії та США. Серед ризиків застосування прегабаліну без призначення лікаря наявність в анамнезі розладів, пов’язаних зі зловживанням ПАР, зокрема опіатами (Bonnet and Scherbaum, 2017). ­Наприклад, за використання габапентиноїдів без рецепту підвищувався ризик суїцидальної поведінки, ненавмис­ного передозування, дорожньо-транспортних пригод і насильницьких злочинів (Molero etal., 2019).

Антигістамінні засоби

За даними двох РКД, гідроксизин ефективніший, ніж плацебо, при застосуванні у пацієнтів із ГТР упродовж 4 або 12 тижнів. Основним механізмом дії є зворотний агонізм щодо Н1-рецепторів; продемонстровано слабкий антагонізм щодо рецептора 5-HT2A. Найпоширеніший несприятливий ефект — денна сонливість (через ­блокаду Н1-рецепторів) — переважно зникає на 10-й день лікування (Snowman and Snyder, 1990; Lader and Scotto, 1998; Llorca etal., 2002).

Антиконвульсанти

Тіагабін діє через селективне інгібування транспортера ГАМК (GAT-1), збільшуючи позаклітинні концентрації ГАМК. За даними п’яти РКД не отримано доказів на підтримку його ефективності порівняно із застосуванням плацебо (Meldrum and Chapman, 1999; Slee etal., 2019).

Антипсихотики

Продемонстровано найвищу ефективність препарату другого покоління кветіапіну (форма пролонгованого вивільнення, 50–300 мг/добу) в лікуванні ГТР, проте й показники відмови були значними (Slee etal., 2019). Кветіапіну притаманний широкий спектр антагонізму щодо H1-, 5-HT2A- і 5-HT2C-рецепторів, α1- і α2-адренорецепторів, низька спорідненість до дофамінового рецептора D2 (Nemeroff etal., 2002). Його широко застосовують у психіатричній практиці (за шизофренії, біполярного афективного розладу [БАР], уніполярної депресії). ­Поширені побічні ефекти — седація (внаслідок блокади Н1-рецепторів), запаморочення (вторинний, у зв’язку з адренергічною блокадою) та збільшення ваги (вторинний, через блокаду Н1- і 5-НТ2С-рецепторів). На ­відміну від більшості інших антипсихотиків, кветіапін був рідко пов’язаний з екстрапірамідними побічними ефектами або гіперпролактинемією (Garver, 2000).

Жоден інший антипсихотик не вивчали як засіб монотерапії за ГТР, хоча інші антипсихотики (найбільше оланзапін) дослі­джували як стратегію аугментації.

Бензодіазепіни та небензодіазепінові засоби

Бензодіазепіни є одними з найстаріших анксіолітичних засобів, які широко застосовують у клінічній практиці. Нині доступний широкий спектр препаратів із різними фармакокінетичними властивостями. Серед поширених показань — регуляція сну, релаксація м’язів і лікування епілептичних нападів (Baldwin etal., 2013). ­Різноманітні ефекти зумовлені позитивною алостеричною ­модуляцією рецепторів ГАМК-А. Широке використання бензодіазепінів у західному світі в 1960-х і на початку 1970-х ­років помітно зменшилося з визнанням розвитку залежності та синдрому відміни, пов’язаних із цими агентами (López-Muñoz etal., 2012).

Результати РКД продемонстрували ефективність бензо­діазепінів при ГТР порівняно з плацебо, ­проте ­частка вибуття пацієнтів у середньому була вищою в групах застосування бензодіазепінів (Slee etal., 2019). Препарати з відносно довгим періодом напіввиведення є кращими при лікуванні ГТР, оскільки немає потреби в багаторазовому щоденному дозуванні. Поширені ­побічні реакції на бензодіазепіни пов’язані з посиленням ГАМК-­ергічної стимуляції, розвитком толерантності й залежності. Це когнітивні ефекти (седація, сонливість, уповільнення розумового розвитку) та психомоторні порушення (зокрема, під час керування автомобілем). Толерантність до бензодіазепінів може виникнути через протисудомну та седативну дію; однак менш зрозуміло, як це пов’язано з анксіолітичними ефектами (Baldwin etal., 2013).

Залежність від бензодіазепінів може виникати з асоційованим синдромом відміни, який зазвичай ­вирізняється фізичними та психологічними симптомами, пов’язаними з тривогою і порушеннями сприйняття (Soyka and Longo, 2017). Лікування бензодіазепінової залежності потребує переходу з комбінованої на монотерапію з поступовим зниженням дозування в поєднанні з психологічною підтримкою (Baldwin, 2022).

Небензодіазепінові снодійні («Z-препарати») є позитивними алостеричними модуляторами рецептора ГАМК-А, які належать до кількох різних хімічних класів. Деякі з них ­мають специфічну спорідненість до певних субодиниць ­цього рецептора. Небензодіазепіни широко застосовують як снодійні засоби, але здебільшого вони не ввійшли до психі­атричної практики лікування тривожних розладів.

Сучасні рекомендації щодо лікування генералізованого тривожного розладу

Поточні консенсусні рекомендації, як-от настанови Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії (WFSBP, 2022) та Британської асоціації психофармакології (BAP, 2014), узагальнюють наявні докази та запропоновані стратегії лікування ГТР. H. A. Fagan і D. S. Baldwin стисло підсумували рекомендації щодо початкового ліку­вання, резистентності, місця психо­терапії, лікування супут­ніх психічних захворювань, ведення паці­єнтів специфічних груп, підтримувальної терапії.

Початкова фармакотерапія

За настановами WFSBP (2022), рекомендовано призначати СІЗЗС / СІЗЗСН як засоби першої лінії, якщо пере­вага віддається фармакотерапії. Через ризик зло­вживання прегабалін пропонується як препарат другої лінії. Бензодіазепіни рекомендовані лише як засоби лікування першої лінії, якщо СІЗЗС / СІЗЗСН не переносяться.

У настановах BAP (2014) СІЗЗС рекомендовано як засоби фармакотерапії першої лінії, причому і СІЗЗСН, і прегабалін — як альтернативні варіанти першої лінії, якщо СІЗЗС не переносяться.

Для лікування першої лінії рекомендовано пробний курс тривалістю щонайменше 12 тижнів. Проте брак будь-яких ознак відповіді впродовж перших чотирьох тижнів є прогностичною ознакою неефективності лікування багатьма препаратами першої лінії (Baldwin etal., 2014). Нині бракує переконливих доказів того, що збільшення дозування СІЗЗС / СІЗЗСН підвищує відповідь на лікування (Baldwin etal., 2011). Хоча описано, що прегабалін ефективніший у вищих дозах (Bech, 2007).

Резистентність до початкової фармакотерапії

За оцінками, загалом брак відповіді / ремісії за початкової фармакотерапії, виникає в 40–50 % випадків лікування тривожних розладів (Roy-Byrne, 2015). Поняття «резистентність до лікування» широко використовують в обговоренні психіатричних захворювань, зокрема шизофренії та ВДР, для яких воно чітко визначене (Howes etal., 2022).

У фаховій літературі резистентність до лікування тривожних розладів визначається неоднозначно і зазвичай стосу­ється неефективності одного фармакологічного препа­рату першої лінії.

W. A. Bokma etal. (2019) у систематичному огляді запропонували встановлювати резистентність до ­лікування за тривожних розладів як неефективність принаймні ­однієї спроби фармако- та психотерапії першої лінії за достатньої тривалості (≥ 8 тижнів).

Відповідно до потенційних причин резистентність до ліку­вання за три­вожних розладів поділяють на ­справжню та псевдо-резистентність. Причини «псевдорезистентності»: приймання не­ефективних фармако­логічних препаратів або ефективних за неадекватних дозу­вань / тривалості лікування та найчастіше ­недостатня прихильність до лікування. «Справжня резистентність» може бути наслідком вживання ПАР (як-от алкоголь або ­кофеїн), депривації сну, недостовірного ­початкового ­діагнозу ГТР та/або недіагностованих супутніх ­психічних або зрідка соматичних захворювань (наприклад, гіпер­тиреозу) (Roy-Byrne, 2015).

Початкова резистентність до лікування має ­бути сигналом до подальшого ­оцінювання стану пацієнта та розгляду потен­ційних питань щодо його коригування.

За браком відповіді на початкове лікування ­пропонується перехід на інший СІЗЗС / СІЗЗСН, прегабалін, агомелатин, вілазодон, буспірон, іміпрамін, гідроксизин, кветіа­пін і тразодон. Бензодіазепіни (алпразолам, бромазепам, діазепам і лоразепам) рекомендовані в разі ­неефективності початкового лікування за умови, що в анамнезі ­пацієнта немає розладів, пов’язаних із вживанням ­психоактивних речовин (Baldwin 2014; Bandelow etal., 2023). Також ­розглядається застосування комбінованої фармакотерапії з ­конкретними рекомендаціями щодо додавання оланза­піну до терапії флуоксетином або прегабаліну — до СІЗЗС / СІЗЗСН (Pollack etal., 2006; Rickels etal., 2012).

Роль психологічної терапії

У лікуванні ГТР також дослі­джували кілька форм психо­терапії, зокрема когнітивно-поведінкову терапію (КПТ) (індивідуальна, групова або через інтернет), ­прикладну релаксацію, психодинамічну психотерапію та психо­терапію на основі усвідомленості (майндфулнес). Власне, КПТ є найкраще дослі­дженою, її ефективність доведено порівняно з рештою методів, застосовуваних за ГТР (але не з психологічним плацебо) (Chen etal., 2019; Newman etal., 2022).

Зокрема, КПТ рекомендовано застосовувати як засіб лікування першої лінії (Baldwin etal., 2014; Bandelow etal., 2023). Проте в РКД рідко порівнювали фармако- та психотерапію, а дані мережевого метааналізу з таким порівнянням підтвердили кращий ефект медикаментозного лікування (Chen etal., 2019).

Ведення пацієнтів із психіатричними коморбідностями

Оскільки більшість пацієнтів із ГТР мають супутні психіатричні захворювання (як-от ВДР, додатковий тривожний розлад або розлад зловживання ПАР), одночасне ліку­вання цих захворювань в ідеалі має відбуватися разом із лікуванням ГТР (Baldwin etal., 2014). Воно має зале­жати від характеру та тяжкості супутнього захворювання, може охоплювати фармакотерапію. Низка препаратів, ­як-от ­СІЗЗС / СІЗЗСН, ефективні за ВДР та інших тривожних розладів, тому вибір єдиного дієвого ­фармакологічного ліку­вання ГТР і супутньої психіатричної патології є розумною стратегією. У пацієнтів із діагнозом БАР або підозрою на нього слід враховувати ризик розвитку манії / гіпоманії (ризик захворювання на тривожний розлад протягом ­життя у цій популяції сягає 60 %) (Ross and McLean, 2006).

Крім того, у пацієнтів із супутніми розладами зловжи­вання ПАР слід брати до уваги ризики взаємодії препаратів (седа­тивних агентів, як-от бензодіазепіни) і ­застосування таких засобів, як прегабалін.

Лікування пацієнток із ГТР під час вагітності та в післяпологовому періоді

Нині бракує даних епідеміологічних дослі­джень щодо ГТР під час вагітності та в післяпологовому періоді; деякі з них свідчать про підвищену поширеність розладу в після­пологовий період (Ross and McLean, 2006). ­Рішення про ­початок / продовження фармакотерапії ГТР упродовж згаданого періоду слід приймати, зважаючи на співвід­ношення ризиків потенційної шкоди для ненаро­дженої дитини / ­немовляти, якого годують грудьми, і нелікованого ГТР. Застосування під час вагітності рекомендованих ­СІЗЗС (як засобів першої лінії) пов’язане з невеликим ­зменшенням геста­ційного віку на момент пологів і ваги при народженні та підвищеним ризиком післяпологової кровотечі.

До того ж є підвищений ризик серцевих вад і ­стійкої леге­невої гіпертензії новонаро­джених, особливо при ­застосуванні паро­ксетину. СІЗЗС також пов’язані з коротко­часним нео­натальним синдромом (дратівливістю, збу­дженням, блюванням, проблемами з годуванням і сном). Як відомо, СІЗЗС проникають у грудне молоко; найнижчий рівень експозиції є при застосуванні сертраліну та пароксетину. Через ­вищий ризик розвитку симптомів відміни для пароксетину (як ­СІЗЗС вибору) пацієнткам-годувальницям рекомендований сертралін (McAllister-Williams etal., 2017). ­

Вибравши психотерапію як засіб лікування першої ­лінії, можливо уникнути цих потенційних ризиків для нена­родженої дитини / немовляти, якого годують ­грудьми.

Лікування літніх осіб із ГТР

За даними епідеміологічних дослі­джень, поширеність ГТР серед осіб похилого віку становить 1,3–3,7 %, що загалом відповідає поширеності в загальній популяції (Bryant etal., 2008). В окремих РКД продемонстровано ефективність циталопраму, прегабаліну та кветіапіну (Lenze etal., 2005; Montgomery etal., 2008; Mezhebovsky etal., 2013).

Так, за поточними настановами, слід ­використовувати ці препарати незалежно від віку, зважаючи при ­цьому на підвищену чутливість до побічних реакцій у літніх паці­єнтів (Baldwin etal., 2014; Bandelow etal., 2023). ­Особливо важливим є підвищений ризик розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гор­мону (SIADH) і подовження інтервалу QT, ­підвищена чутливість до екстра­пірамідних симптомів і ­ортостатичної ­гіпотензії (наслідки — запаморочення й падіння). ­Зокрема, дані кількох РКД підтвердили ефективність КПТ у ­літніх осіб із ГТР порів­няно з контрольною групою списку очікування (Hall etal., 2016).

Лікування дітей і підлітків із ГТР

За даними перехресного дослі­дження, серед дітей ­віком 5–16 років у Великій Британії 0,7 % страждали на ГТР (Green, 2005). Серед пацієнтів цієї групи із ГТР ­особливо поширені коморбідні тривожні розлади (Gale and Milli­champ, 2016). Як зазначають дослідники, загалом пере­вагу надавали психологічним методам лікування. У кількох РКД підтвер­джено ефективність СІЗЗС для осіб цієї ­групи, а згідно з поточними настановами рекомендовано застосовувати СІЗЗС як засоби першої лінії (Baldwin etal., 2014; Bandelow etal., 2023; Strawn etal., 2018).

Підтримувальна терапія

Більшість РКД за участю дітей і підлітків із ГТР були відносно нетривалими (близько 8 тижнів). Ефективність і необхідність тривалої фармакотерапії, на думку H. A. Fagan і D. S. Baldwin, можна оцінити за даними дослі­джень, контро­льованих плацебо, які присвячені запобіганню рецидивам. Систематичний огляд (2017) та мета­аналіз ризику рецидиву після припинення приймання АД за тривожних розладів виявили шість дослі­джень із вивчення ­ефективності пароксетину, есциталопраму, ­дулоксетину, вен­лафаксину, агомелатину та вортіоксетину за ГТР (Stocchi etal., 2003; Allgulander etal., 2006; Davidson etal., 2008; Rickels etal., 2010; Stein etal., 2012; Baldwin etal., 2012; Batelaan etal., 2017). Дані подальших дослі­джень (трива­лістю 16–72 ­тижні) щодо профілактики рецидивів підтвердили зниження їх частоти у пацієнтів, які продовжували приймати прегабалін або кветіапін пролонгованого вивільнення (Feltner etal., 2008; Katzman etal., 2011). За поточними ­настановами, фармакологічне ліку­вання після рецидиву слід продовжувати впродовж щонайменше кількох (або ≥ 6) місяців (Baldwin etal., 2014; Bandelow etal., 2023).

Перспективи щодо фармакотерапії генералізованого тривожного розладу

Фармакотерапія ГТР передбачає модуляцію систем нейро­медіаторів серотоніну або ГАМК як основу для най­ефективнішого лікування. Анксіолітичні форми серотонін­ергічної модуляції включають інгібування SERT, частковий агонізм щодо рецептора 5-HT1A або антагонізм щодо рецепторів 5-HT2 / 5-HT3. Додаткова норадренергічна моду­ляція через інгібування NET або антагонізм α-адрено­рецепторів збільшує ефективність серотонінергічних агентів, проте обмежені клінічні дані свідчать про анксіолітичний ефект «чистих» норадренергічних модулювальних агентів. Анксіолітичні форми ГАМК-ергічної модуляції перед­бачають підвищення афінності ГАМК-А-рецепторів до ГАМК (бензодіазепіни), або опосередковане ­посилення передачі ГАМК через порушення потенціалзалежних кальці­євих каналів (при цьому зменшення ­глутаматергічної нейротрансмісії).

Роль модуляції нейромедіаторних систем мелатоніну (агомелатин), гістаміну (гідроксизин) і дофаміну (кветіапін) менш зрозуміла, оскільки ці препарати мають додаткові серотонінергічні ефекти. За даними, отриманими на основі тваринних моделей тривожних розладів, молекулярно-генетичних і доклінічних дослі­джень за участю добровольців, окрім зазначених нейромедіаторів, до нейро­біології ГТР та інших тривожних розладів залучені агенти кількох додаткових нейромедіаторних ­систем. Це глутамат і різні нейропептиди, зокрема нейропептид Y (NPY), ­тахікініни, кортикотропін-рилізинг-фактор (CRF), окситоцин, орексин і ендоканабіноїди (Martin etal., 2009; Garakani etal., 2020).

Імунна система та прозапальні механізми також ­задіяні у патофізіологічному процесі тривожних ­розладів, ­зокрема ГТР (Michopoulos etal., 2017).

На основі альтернативної серотонінергічної або ГАМК-­ергічної модуляції із залученням глутамату або нейропептидів, а також компонентів імунної системи, здійснюється пошук і розроблення нових анксіолітиків:

• Серотонінергічні засоби — азапірони гепірон і тандо­спірон; психоделіки псилоцибін і діетиламід лізергі­нової кислоти.
• ГАМК-ергічні агенти — позитивні алостеричні ­модулятори α2/α3-ГАМК-А-рецепторів TPA023, AZD7325, PF-06372865 (CVL-865).
• Глутаматергічні засоби — кетамін / ескетамін, агент LY544344 (проліки для селективного агоніста mGluR2/3).
• Нейропептиди — нейропептид Y, модулятори тахі­кініну (рецептор нейрокініну 1), антагоніст ­рецептора CRF 1 пексацерфонт, окситоцин, антагоністи рецепторів орексину, синтетичний канабіноїд набілон.
• Імунологічні методи — ад’ювантне лікування симва­статином.

Висновки

Підсумовуючи, H. A. Fagan і D. S. Baldwin ­наголосили, що ГТР є поширеним психіатричним захворюванням, пов’язаним зі значною інвалідизацією та великою кількістю ­супутніх захворювань. Дані РКД і метааналізу підтвер­джують ефективність різних методів фармако­терапії у дорослих паці­єнтів, зокрема застосування СІЗЗС, ­СІЗЗСН, агомелатину, міртазапіну, бупропіону, ­буспірону, ­прегабаліну, гідро­ксизину, кветіапіну та бензодіазепінів. Проте кветіапін, бензо­діазепіни та пароксетин ­переносяться гірше, ніж плацебо (на основі показника вибуття з дослі­дження). ­Згідно з поточними настановами щодо ­лікування ГТР загалом підтримується застосування СІЗЗС як ­засобів фармакотерапії першої лінії, а за їх ­неефективності / непере­носимості — СІЗЗСН і прегабаліну.

Нині вивчається широкий спектр різних нейромедіа­торів і гормональних систем як потенційних мішеней для нових анксіолітиків, зокрема, триває розроблення і дослі­дження ефективності нових анксіолітиків, як-от модуляторів серотонінергічної, ГАМК-ергічної та глутаматергічної систем нейромедіаторів, кількох нейропептидних систем та імунної системи.

Підготувала Наталія Купко