сховати меню

Медикаментозне лікування пацієнтів із генералізованим тривожним розладом:
сучасна практика і перспективи

сторінки: 7-13

Генералізований тривожний розлад (ГТР) є поширеним психіатричним станом, пов’язаним зі значною інвалідизацією та великою кількістю супутніх захворювань. Для його лікування застосовують як фармакологічні, так і психологічні методи. Проте багато пацієнтів нині не реагують на терапію першої лінії, що спонукає до розробки нових анксіолітиків. До вашої уваги представлено огляд публікації H. A. Fagan і D. S. Baldwin «Pharmacological treatment of generalised anxiety disorder: current practice and future directions» видання Expert Review of Neurotherapeutics (2023; 6: 535–548), присвяченої обговоренню діагностики та епідеміології ГТР, ефективних медикаментозних методів лікування та їх переносимості, поточнихузго­джених рекомендацій щодо терапії ГТР та низки інших актуальних питань.

Генералізований тривожний розлад (ГТР) — поширений психіатричний стан, який уперше був доданий як окремий тривожний розлад до 10-го ви­дання Міжнародної класифікації хвороб (МКХ-10) і є в оновлених версіях цих систем класифікації (DSM-5 і МКХ-11). Обидві системи класифікації описують ­подібний діапазон симптомів. Так, у DSM-5 ідеться про наявність надмірної тривожності та занепокоєння, яке ­важко контролювати. Серед додаткових супутніх симптомів — неспокій, м’язова напруга, труднощі з концентра­цією, суб’єктивне відчуття «пустоти в голові», дратівли­вість і порушення сну.

У МКХ-11 наголошується на наявності загального відчуття страху (недетермінованої тривожності) або надмірного занепокоєння через негативні події, що ­стосуються різних аспектів повсякденного життя. Додаткові ­супутні симптоми — неспокій, м’язова напруга, гіперактивність симпатичної вегетативної нервової системи, труднощі з концентрацією, дратівливість і порушення сну. Згідно з вимогами обох систем, вказані симптоми мають бути наявними впродовж щонайменше шести (DSM-5) або кількох місяців (МКБ-11) і призводити до функціональних порушень певного ступеня.

Поширеність ГТР вивчали в низці ­епідеміологічних дослі­джень, здебільшого у США та країнах ­Європи. Так, за даними загальноамериканського ­національного дослі­дження NCS-R, річна й пожиттєва поширеність ГТР становила 2,9 і 6,2 % відповідно (Kessler etal., 2005). У систематичному огляді даних 12 європейських дослі­джень медіана річної поширеності ГТР становила 1,7 % (діапазон 0,2–4,3 %) (Wittchen etal., 2005). Дані перехресного дослі­дження, проведеного в 26 країнах із різним рівнем доходу, підтвердили аналогічні показники річної поширеності ГТР (1,8 %), хоча пожиттєва сягала 3,7 %. Власне, значні відмінності виявлено щодо річної поширеності ГТР у країнах із високим, середнім і низьким рівнями доходу: 2,3; 1,6 і 0,9 % відповідно (Ruscio etal., 2017). Глобальна поширеність тривожних розладів помітно зросла під час пандемії COVID-19. Зокрема, 2020 року було зафіксовано 76,2 млн додаткових випадків тривожних розладів, проте невідомо, яка саме частка припадала на ГТР (Santomauro etal., 2021).

Переважно у США та Західній Європі встановлено ­низку потенційних етіологічних чинників, пов’язаних із розвитком ГТР, як-от: наявність цього захворювання в анам­незі батьків, депресія чи будь-який психічний розлад, жіноча стать, особистісний ступінь «невротизму», стресові життєві події в дитинстві та обмежені ­економічні ­ресурси (Moreno-Peral etal., 2014). ГТР (порівняно з іншими психічними розладами) виникає відносно ­пізніше, зазвичай у ранньому дорослому або середньому віці; серед­ній вік дебюту захворювання становить 32 роки, а в 25 % випадків — після 42 років (Solmi etal., 2022). ­Деякі дані свідчать про більш ранній вік початку захворювання в країнах із високим рівнем доходу (Ruscio etal., 2017). Тривалість ГТР є значною та пов’язана з більш раннім віком розвитку хвороби, нижчим рівнем освіти і доходу сім’ї та браком роботи (Ruscio etal., 2017).

Результати дослі­дження нейробіологічних основ ГТР, зокрема щодо ролі нейромедіаторів, завдяки вимірюванню концентрації продуктів метаболічного розпаду продемонстрували, що порівняно зі здоровими особами контрольної групи в пацієнтів із ГТР збільшений сироватковий рівень метаболіту норадреналіну 3-метокси-4-гідроксифенілгіколу, а послаблена відповідь на лікування клоні­дином свідчить про підвищену чутливість α2-адрено­рецепторів (Munjack etal., 1990; Abelson etal., 1991).

Концентрація метаболіту серотоніну 5-гідроксиіндол­оцтової кислоти в сечі позитивно корелює із симптомами соматичної тривоги у пацієнтів із ГТР (Garvey etal., 1995).

За даними нейровізуалізаційних дослі­джень, пацієнти з ГТР порівняно зі здоровими особами групи контролю мали структурні та функціональні відмінності: збіль­шення мигдалеподібного тіла та зменшення об’єму сірої речовини гіпокампа, посилення зв’язку між мигдале­подібним тілом і префронтальною корою головного ­мозку та посилення активації мигдалини у відповідь на загрозливі подразники (Schienle and Wabnegger, 2020).

До того ж більшість пацієнтів із ГТР мають ­коморбідні психіатричні захворювання, найчастіше великий депресивний розлад (ВДР) — у 52,6 % упродовж життя, специфічну фобію — у 25,6 %, соціальну фобію — у 26,1 % та розлад зловживання психоактивними речовинами (ПАР) — у 22,5 % випадків. Серед усіх фізичних і психіч­них захворювань тривожні розлади є шостою провідною причиною інвалідності в усьому світі (її рівень еквівалентний такому за ВДР). Як зазначають дослідники, ГТР пов’язаний зі зниженням якості життя та загального функціонування, зі збільшенням кількості днів непраце­здатності. Наявність коморбідного ВДР у пацієнтів із ГТР також корелює з вищим рівнем інвалідності (Revicki etal., 2012; Baxter etal., 2013; Ruscio etal., 2017).

Сучасні варіанти фармакотерапії генералізованого тривожного розладу

вгору

H. A. Fagan і D. S. Baldwin (2023) проаналізували поточні дані щодо класів лікарських засобів, для яких нако­пичено доказову базу ефективності лікування пацієнтів із ГТР. Аналіз виконували на основі результатів окремих рандомізованих контрольованих дослі­джень (РКД) та мета­аналізів даних таких дослі­джень.

Так, за систематичного огляду (2019) та мережевого мета­аналізу виявлено 89 РКД за участю дорослих амбу­латорних пацієнтів із ГТР з основними ­результатами, які стосуються зміни показників шкали Гамільтона для оцінювання виразності тривоги (HAM-A) і переносимості (визначеної за часткою вибуття) (Slee etal., 2019). Дослідники проаналізували ефективність 22 препаратів, ­зокрема: селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серото­ніну (СІЗЗС) циталопраму, ­есциталопраму, ­флуоксетину, пароксетину й сертраліну; ­селективних ­інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та нор­адреналіну (­СІЗЗСН) дулоксетину і ­венлафаксину; три­циклічних антидепресантів (ТЦА) іміпраміну, ­мапротиліну й опіпрамолу; ­серотонін-модулювальних антидепресантів агомела­тину, міртазапіну, вілазодону та вортіоксетину; інгібітору зворотного захоплення нор­адреналіну та дофаміну (ІЗЗНД) бупропіону; ­азапірону буспірону; габапентиноїду прегабаліну; антигістамінного засобу гідроксизину; протисудомного препарату тіагабіну; антипсихотика другого покоління ­кветіапіну; бензодіазепінів алпразоламу, брома­зепаму, діазепаму і лора­зепаму; піразолопіримідину оцинаплону.

Більшість препаратів були ефективнішими за плацебо, лише для ТЦА (тіагабіну, вілазодону й вортіоксетину) не виявлено різниці за показниками HAM-A. Найбільші відмінності цих показників проти плацебо встановлено для кветіапіну (3,60 бала), дулоксетину (3,13 бала), прегаба­ліну (2,79 бала), венлафаксину (2,69 бала) та есцитало­праму (2,40 бала). Загальний показник за HAM-A коливався в межах 0–56 балів. Бракує чіткого консенсусу щодо того, яку різницю в балах HAM-A слід вважати «мінімальною клінічно важливою». Як відомо, більшість препаратів пере­носилися не гірше, ніж плацебо, за винятком бензодіа­зепінів, пароксетину, кветіапіну, тіагабіну та вілазодону. ­Останній асоціювався з найвищою кількістю вибулих із дослі­дження (відношення шансів [ВШ] проти плацебо 1,44). Доступні дані щодо багатьох препаратів були обмеженими та мали широкі довірчі інтервали, що ­погіршувало можливість визначати їхню переносимість порівняно з плацебо. Проте це не стосувалося дулоксетину, ­есциталопраму, прегабаліну, венлафаксину та вортіоксетину.

Наявні дані РКД щодо дорослих із ГТР підтвер­джують ефективність і переносимість дулоксетину, есцитало­праму, прегабаліну та венлафаксину. Хоча для ­кветіапіну продемонстровано найвищу ефективність з усіх препаратів, він також найгірше переносився. Обмеженнями ­огляду автори вважають відносно коротку тривалість РКД (середній період спостереження 8 тижнів) і зосере­дження на частоті вибулих як проксі-результаті переносимості (без урахування побічних реакцій, які можуть ­виникнути без повного припинення лікування).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Дані РКД підтвер­джують ефективність циталопраму, есци­талопраму, флуоксетину, пароксетину та сертраліну порівняно з плацебо. СІЗЗС широко застосовують у психіатричній практиці як засіб фармакологічного лікування першої лінії за ВДР, панічного, соціального тривожного, посттравматичного стресового та обсесивно-компульсив­ного розладу (Baldwin etal., 2014; Cleare etal., 2015). ­Зокрема, СІЗЗС вибірково пригнічують транспортер серотоніну (SERT), підвищуючи позаклітинні концентрації серото­ніну. Вони відносно безпечні в разі передозування та не потребують моніторингу, часто необхідного для інших психотропних препаратів. Поширені побічні ефекти СІЗЗС: ­порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, ­зміни в роботі кишківника), ймовірно, через стимуляцію 5-HT3-рецепторів; седація; сексуальна дисфункція (через постсинаптичну стимуляцію 5-HT2A-рецепторів); підвищений ризик кровотечі (результат порушення гемостазу, опосередкованого тромбоцитами) (Andrade etal., 2010; Carvalho etal., 2016; Rothmore, 2020).

Упродовж перших двох тижнів лікування можуть поси­люватися симптоми тривоги. Циталопрам і есциталопрам також асоційовані з дозозалежним впливом на подов­ження інтервалу QT (Beach etal., 2018). Пароксетин ­чинить додаткову антихолінергічну дію (із ­відповідними побічними реакціями, чим можна пояснити вищі показники вибуття з РКД) (Slee etal., 2019). Як і інші класи антидепресантів (АД), СІЗЗС пов’язані із симптомами припинення / відміни, більш поширеними і тяжчими за використання АД із коротшим періодом напів­виве­дення, як-от пароксетин (Harvey etal., 2014).

Селктивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну

У психіатричній практиці широко застосовують два ­СІЗЗСН — венлафаксин і дулоксетин, які пригнічують як SERT, так і транспортер норадреналіну (NET), під­вищуючи позаклітинні концентрації серотоніну та норадреналіну. Дані РКД підтвер­джують відносно добру ефективність обох препаратів і загальну хорошу їх переносимість (Slee etal., 2019). Профіль побічних ефектів обох препаратів загалом подібний до профілів СІЗЗС. Додаткові ­побічні ефекти (сухість у роті, підвищене потовиділення, ­затримка сечі, розмитість зору, закрепи) пов’язані з посиленням нор­адренергічної стимуляції. Обидва засоби також ­асоційовані з дозозалежним підвищенням артеріального тиску (особ­ливо венлафаксин, який через відносно короткий ­період напіврозпаду зумовлює більш виразний синдром відміни) (Harvey and Slabbert, 2014; Carvalho etal., 2016).

Трициклічні антидепресанти

Є докази ефективності ТЦА за ВДР, інших тривожних розладів і обсесивно-компульсивного розладу, проте від­носно мало даних на підтримку їх використання за ГТР. ТЦА діють переважно завдяки інгібуванню SERT і NET, під­вищуючи позаклітинні концентрації серотоніну та нор­адреналіну, однак ступінь пригнічення цих транспортерів різниться за різних ТЦА. Багато ТЦА мають додатковий ­антагонізм щодо α1-адренорецепторів, 5-HT2A-, 5-HT2C-, H1- і мускаринових ацетилхолінових рецепторів. У РКД із невеликим розміром вибірки не продемонстровано ефективності іміпраміну, мапротиліну та опіпрамолу (агоністу σ-рецепторів) (Slee etal., 2019).

Антидепресанти, що модулюють серотонін

Підтвер­джено ефективність застосування агомелатину (два РКД) і міртазапіну (десять РКД) у лікуванні ГТР (Slee etal., 2019). Агомелатин є агоністом рецепторів 1 і 2 мелатоніну, антагоністично діє на рецептори 5-HT2C. Він від­носно добре переноситься, серед побічних ефектів — ­нудота, запаморочення, седація (ймовірно, вторинний ефект через агонізм щодо мелатоніну), шлунково-кишкові розлади та зрідка аномальні показники функції печінки та гепатотоксичність (що потребує регулярного моніторингу функції печінки під час лікування) (Buoli etal., 2017).

Міртазапін є антагоністом кількох типів рецепторів (­зокрема, α2-адренергічні, 5-HT2-, 5-HT3- і H1-рецептори); його основними побічними ефектами є збільшення маси тіла та седація, яка менш виразна при застосуванні вищих доз (Croom etal., 2009). Даних щодо ефективності вілазодону та вортіо­ксетину не виявлено (Slee etal., 2019). Обидва пригнічують SERT із додатковим впливом на рецептори серотоніну (віла­зодон — частковий агоніст 5-HT1A-; вортіо­ксетин — повний агоніст 5-HT1A-, частковий агоніст 5-HT1B-, 5-HT1D- і 5-HT3-, антагоніст 5-HT7-рецепторів) (Dawson and Watson, 2009; Sanchez etal., 2015).

Інгібітори зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну

Єдиним ІЗЗНД, широко використовуваним у психіат­ричній практиці, є бупропіон (допоміжний засіб для відмови від куріння або терапії пацієнтів із резистентною до лікування депресією) (Cleare etal., 2015).

Бупропіон пригнічує як NET, так і транспортер ­дофаміну, збільшуючи позаклітинні концентрації обох нейромедіаторів. У двох невеликих РКД підтвер­джено ефективність бупропіону при ГТР (Slee etal., 2019). Основні несприятливі ефекти (сухість у роті, безсоння, підвищена тривожність, шлунково-кишкові розлади, пітливість, гіпертензія) загалом є наслідком посилення норадренергічної стимуляції. Вищі дози асоційовані зі зниженням судомного ­порогу (застосування пацієнтам з епілепсією ­протипоказано) і пригніченням апетиту (Dhillon etal., 2008).

Азапірони

Буспірон діє як анксіолітик через частковий агонізм щодо 5-HT1A-рецепторів і має короткий період напів­виведення, що потребує багаторазового щоденного дозування. Відносно широко його застосовують у психіатричній практиці. Тандоспірон використовують у деяких країнах Азії (Huang etal., 2017; Slee etal., 2019). Серед побічних ефектів — нудота, запаморочення, головний біль, зрідка акатизія (Ortiz etal., 1987).

Габапентиноїди

Похідні γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) габапентин і прегабалін є високоспорідненими до α2δ-субодиниці потенціалзалежних кальцієвих каналів і порушують їхню функцію. Габапентиноїди широко застосовують у клінічній практиці завдяки їхньому аналгетичному, протисудом­ному та анксіолітичному ефектам. Власне, прегабалін сприяє збільшенню позаклітинного вмісту ГАМК і зни­женню поза­клітинної концентрації глутамату (Micó and Prieto, 2012). Декілька РКД підтвердили ефективність прегабаліну в ліку­ванні ГТР, він є єдиним препаратом, асоційованим зі знижен­ням кількості вибулих пацієнтів порівняно з групою приймання плацебо (ВШ 0,8) (Slee etal., 2019).

Як правило, прегабалін добре переноситься; поширеними побічними ефектами є сонливість, запаморочення, вертиго та збільшення ваги, причини яких недостатньо вивчені. Симптоми відміни є менш виразними, ніж при застосуванні бензодіазепінів (Frampton, 2014).

Останніми роками все більше дослідників вважають, що габапентиноїди можуть зумовлювати ­звикання з ризи­ком неправильного використання (Evoy etal., 2021; Baldwin and Masdrakis, 2022). Застосування прегаба­ліну для ліку­вання пацієнтів з епілепсією у 5–8 % випадків асоціювалося з ­ейфорію, частіше при застосуванні ­вищих доз (≥ 450 мг/добу) (Zaccara etal., 2011).

Через почастішання перевищень дозування та використання альтернативних способів введення прегабалін і габа­пентин класифіковано як підконтрольні препарати в кількох країнах, зокрема у Великій Британії та США. Серед ризиків застосування прегабаліну без призначення лікаря наявність в анамнезі розладів, пов’язаних зі зловживанням ПАР, зокрема опіатами (Bonnet and Scherbaum, 2017). ­Наприклад, за використання габапентиноїдів без рецепту підвищувався ризик суїцидальної поведінки, ненавмис­ного передозування, дорожньо-транспортних пригод і насильницьких злочинів (Molero etal., 2019).

Антигістамінні засоби

За даними двох РКД, гідроксизин ефективніший, ніж плацебо, при застосуванні у пацієнтів із ГТР упродовж 4 або 12 тижнів. Основним механізмом дії є зворотний агонізм щодо Н1-рецепторів; продемонстровано слабкий антагонізм щодо рецептора 5-HT2A. Найпоширеніший несприятливий ефект — денна сонливість (через ­блокаду Н1-рецепторів) — переважно зникає на 10-й день лікування (Snowman and Snyder, 1990; Lader and Scotto, 1998; Llorca etal., 2002).

Антиконвульсанти

Тіагабін діє через селективне інгібування транспортера ГАМК (GAT-1), збільшуючи позаклітинні концентрації ГАМК. За даними п’яти РКД не отримано доказів на підтримку його ефективності порівняно із застосуванням плацебо (Meldrum and Chapman, 1999; Slee etal., 2019).

Антипсихотики

Продемонстровано найвищу ефективність препарату другого покоління кветіапіну (форма пролонгованого вивільнення, 50–300 мг/добу) в лікуванні ГТР, проте й показники відмови були значними (Slee etal., 2019). Кветіапіну притаманний широкий спектр антагонізму щодо H1-, 5-HT2A- і 5-HT2C-рецепторів, α1- і α2-адренорецепторів, низька спорідненість до дофамінового рецептора D2 (Nemeroff etal., 2002). Його широко застосовують у психіатричній практиці (за шизофренії, біполярного афективного розладу [БАР], уніполярної депресії). ­Поширені побічні ефекти — седація (внаслідок блокади Н1-рецепторів), запаморочення (вторинний, у зв’язку з адренергічною блокадою) та збільшення ваги (вторинний, через блокаду Н1- і 5-НТ2С-рецепторів). На ­відміну від більшості інших антипсихотиків, кветіапін був рідко пов’язаний з екстрапірамідними побічними ефектами або гіперпролактинемією (Garver, 2000).

Жоден інший антипсихотик не вивчали як засіб монотерапії за ГТР, хоча інші антипсихотики (найбільше оланзапін) дослі­джували як стратегію аугментації.

Бензодіазепіни та небензодіазепінові засоби

Бензодіазепіни є одними з найстаріших анксіолітичних засобів, які широко застосовують у клінічній практиці. Нині доступний широкий спектр препаратів із різними фармакокінетичними властивостями. Серед поширених показань — регуляція сну, релаксація м’язів і лікування епілептичних нападів (Baldwin etal., 2013). ­Різноманітні ефекти зумовлені позитивною алостеричною ­модуляцією рецепторів ГАМК-А. Широке використання бензодіазепінів у західному світі в 1960-х і на початку 1970-х ­років помітно зменшилося з визнанням розвитку залежності та синдрому відміни, пов’язаних із цими агентами (López-Muñoz etal., 2012).

Результати РКД продемонстрували ефективність бензо­діазепінів при ГТР порівняно з плацебо, ­проте ­частка вибуття пацієнтів у середньому була вищою в групах застосування бензодіазепінів (Slee etal., 2019). Препарати з відносно довгим періодом напіввиведення є кращими при лікуванні ГТР, оскільки немає потреби в багаторазовому щоденному дозуванні. Поширені ­побічні реакції на бензодіазепіни пов’язані з посиленням ГАМК-­ергічної стимуляції, розвитком толерантності й залежності. Це когнітивні ефекти (седація, сонливість, уповільнення розумового розвитку) та психомоторні порушення (зокрема, під час керування автомобілем). Толерантність до бензодіазепінів може виникнути через протисудомну та седативну дію; однак менш зрозуміло, як це пов’язано з анксіолітичними ефектами (Baldwin etal., 2013).

Залежність від бензодіазепінів може виникати з асоційованим синдромом відміни, який зазвичай ­вирізняється фізичними та психологічними симптомами, пов’язаними з тривогою і порушеннями сприйняття (Soyka and Longo, 2017). Лікування бензодіазепінової залежності потребує переходу з комбінованої на монотерапію з поступовим зниженням дозування в поєднанні з психологічною підтримкою (Baldwin, 2022).

Небензодіазепінові снодійні («Z-препарати») є позитивними алостеричними модуляторами рецептора ГАМК-А, які належать до кількох різних хімічних класів. Деякі з них ­мають специфічну спорідненість до певних субодиниць ­цього рецептора. Небензодіазепіни широко застосовують як снодійні засоби, але здебільшого вони не ввійшли до психі­атричної практики лікування тривожних розладів.

Сучасні рекомендації щодо лікування генералізованого тривожного розладу

вгору

Поточні консенсусні рекомендації, як-от настанови Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії (WFSBP, 2022) та Британської асоціації психофармакології (BAP, 2014), узагальнюють наявні докази та запропоновані стратегії лікування ГТР. H. A. Fagan і D. S. Baldwin стисло підсумували рекомендації щодо початкового ліку­вання, резистентності, місця психо­терапії, лікування супут­ніх психічних захворювань, ведення паці­єнтів специфічних груп, підтримувальної терапії.

Початкова фармакотерапія

За настановами WFSBP (2022), рекомендовано призначати СІЗЗС / СІЗЗСН як засоби першої лінії, якщо пере­вага віддається фармакотерапії. Через ризик зло­вживання прегабалін пропонується як препарат другої лінії. Бензодіазепіни рекомендовані лише як засоби лікування першої лінії, якщо СІЗЗС / СІЗЗСН не переносяться.

У настановах BAP (2014) СІЗЗС рекомендовано як засоби фармакотерапії першої лінії, причому і СІЗЗСН, і прегабалін — як альтернативні варіанти першої лінії, якщо СІЗЗС не переносяться.

Для лікування першої лінії рекомендовано пробний курс тривалістю щонайменше 12 тижнів. Проте брак будь-яких ознак відповіді впродовж перших чотирьох тижнів є прогностичною ознакою неефективності лікування багатьма препаратами першої лінії (Baldwin etal., 2014). Нині бракує переконливих доказів того, що збільшення дозування СІЗЗС / СІЗЗСН підвищує відповідь на лікування (Baldwin etal., 2011). Хоча описано, що прегабалін ефективніший у вищих дозах (Bech, 2007).

Резистентність до початкової фармакотерапії

За оцінками, загалом брак відповіді / ремісії за початкової фармакотерапії, виникає в 40–50 % випадків лікування тривожних розладів (Roy-Byrne, 2015). Поняття «резистентність до лікування» широко використовують в обговоренні психіатричних захворювань, зокрема шизофренії та ВДР, для яких воно чітко визначене (Howes etal., 2022).

У фаховій літературі резистентність до лікування тривожних розладів визначається неоднозначно і зазвичай стосу­ється неефективності одного фармакологічного препа­рату першої лінії.

W. A. Bokma etal. (2019) у систематичному огляді запропонували встановлювати резистентність до ­лікування за тривожних розладів як неефективність принаймні ­однієї спроби фармако- та психотерапії першої лінії за достатньої тривалості (≥ 8 тижнів).

Відповідно до потенційних причин резистентність до ліку­вання за три­вожних розладів поділяють на ­справжню та псевдо-резистентність. Причини «псевдорезистентності»: приймання не­ефективних фармако­логічних препаратів або ефективних за неадекватних дозу­вань / тривалості лікування та найчастіше ­недостатня прихильність до лікування. «Справжня резистентність» може бути наслідком вживання ПАР (як-от алкоголь або ­кофеїн), депривації сну, недостовірного ­початкового ­діагнозу ГТР та/або недіагностованих супутніх ­психічних або зрідка соматичних захворювань (наприклад, гіпер­тиреозу) (Roy-Byrne, 2015).

Початкова резистентність до лікування має ­бути сигналом до подальшого ­оцінювання стану пацієнта та розгляду потен­ційних питань щодо його коригування.

За браком відповіді на початкове лікування ­пропонується перехід на інший СІЗЗС / СІЗЗСН, прегабалін, агомелатин, вілазодон, буспірон, іміпрамін, гідроксизин, кветіа­пін і тразодон. Бензодіазепіни (алпразолам, бромазепам, діазепам і лоразепам) рекомендовані в разі ­неефективності початкового лікування за умови, що в анамнезі ­пацієнта немає розладів, пов’язаних із вживанням ­психоактивних речовин (Baldwin 2014; Bandelow etal., 2023). Також ­розглядається застосування комбінованої фармакотерапії з ­конкретними рекомендаціями щодо додавання оланза­піну до терапії флуоксетином або прегабаліну — до СІЗЗС / СІЗЗСН (Pollack etal., 2006; Rickels etal., 2012).

Роль психологічної терапії

У лікуванні ГТР також дослі­джували кілька форм психо­терапії, зокрема когнітивно-поведінкову терапію (КПТ) (індивідуальна, групова або через інтернет), ­прикладну релаксацію, психодинамічну психотерапію та психо­терапію на основі усвідомленості (майндфулнес). Власне, КПТ є найкраще дослі­дженою, її ефективність доведено порівняно з рештою методів, застосовуваних за ГТР (але не з психологічним плацебо) (Chen etal., 2019; Newman etal., 2022).

Зокрема, КПТ рекомендовано застосовувати як засіб лікування першої лінії (Baldwin etal., 2014; Bandelow etal., 2023). Проте в РКД рідко порівнювали фармако- та психотерапію, а дані мережевого метааналізу з таким порівнянням підтвердили кращий ефект медикаментозного лікування (Chen etal., 2019).

Ведення пацієнтів із психіатричними коморбідностями

Оскільки більшість пацієнтів із ГТР мають супутні психіатричні захворювання (як-от ВДР, додатковий тривожний розлад або розлад зловживання ПАР), одночасне ліку­вання цих захворювань в ідеалі має відбуватися разом із лікуванням ГТР (Baldwin etal., 2014). Воно має зале­жати від характеру та тяжкості супутнього захворювання, може охоплювати фармакотерапію. Низка препаратів, ­як-от ­СІЗЗС / СІЗЗСН, ефективні за ВДР та інших тривожних розладів, тому вибір єдиного дієвого ­фармакологічного ліку­вання ГТР і супутньої психіатричної патології є розумною стратегією. У пацієнтів із діагнозом БАР або підозрою на нього слід враховувати ризик розвитку манії / гіпоманії (ризик захворювання на тривожний розлад протягом ­життя у цій популяції сягає 60 %) (Ross and McLean, 2006).

Крім того, у пацієнтів із супутніми розладами зловжи­вання ПАР слід брати до уваги ризики взаємодії препаратів (седа­тивних агентів, як-от бензодіазепіни) і ­застосування таких засобів, як прегабалін.

Лікування пацієнток із ГТР під час вагітності та в післяпологовому періоді

Нині бракує даних епідеміологічних дослі­джень щодо ГТР під час вагітності та в післяпологовому періоді; деякі з них свідчать про підвищену поширеність розладу в після­пологовий період (Ross and McLean, 2006). ­Рішення про ­початок / продовження фармакотерапії ГТР упродовж згаданого періоду слід приймати, зважаючи на співвід­ношення ризиків потенційної шкоди для ненаро­дженої дитини / ­немовляти, якого годують грудьми, і нелікованого ГТР. Застосування під час вагітності рекомендованих ­СІЗЗС (як засобів першої лінії) пов’язане з невеликим ­зменшенням геста­ційного віку на момент пологів і ваги при народженні та підвищеним ризиком післяпологової кровотечі.

До того ж є підвищений ризик серцевих вад і ­стійкої леге­невої гіпертензії новонаро­джених, особливо при ­застосуванні паро­ксетину. СІЗЗС також пов’язані з коротко­часним нео­натальним синдромом (дратівливістю, збу­дженням, блюванням, проблемами з годуванням і сном). Як відомо, СІЗЗС проникають у грудне молоко; найнижчий рівень експозиції є при застосуванні сертраліну та пароксетину. Через ­вищий ризик розвитку симптомів відміни для пароксетину (як ­СІЗЗС вибору) пацієнткам-годувальницям рекомендований сертралін (McAllister-Williams etal., 2017). ­

Вибравши психотерапію як засіб лікування першої ­лінії, можливо уникнути цих потенційних ризиків для нена­родженої дитини / немовляти, якого годують ­грудьми.

Лікування літніх осіб із ГТР

За даними епідеміологічних дослі­джень, поширеність ГТР серед осіб похилого віку становить 1,3–3,7 %, що загалом відповідає поширеності в загальній популяції (Bryant etal., 2008). В окремих РКД продемонстровано ефективність циталопраму, прегабаліну та кветіапіну (Lenze etal., 2005; Montgomery etal., 2008; Mezhebovsky etal., 2013).

Так, за поточними настановами, слід ­використовувати ці препарати незалежно від віку, зважаючи при ­цьому на підвищену чутливість до побічних реакцій у літніх паці­єнтів (Baldwin etal., 2014; Bandelow etal., 2023). ­Особливо важливим є підвищений ризик розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гор­мону (SIADH) і подовження інтервалу QT, ­підвищена чутливість до екстра­пірамідних симптомів і ­ортостатичної ­гіпотензії (наслідки — запаморочення й падіння). ­Зокрема, дані кількох РКД підтвердили ефективність КПТ у ­літніх осіб із ГТР порів­няно з контрольною групою списку очікування (Hall etal., 2016).

Лікування дітей і підлітків із ГТР

За даними перехресного дослі­дження, серед дітей ­віком 5–16 років у Великій Британії 0,7 % страждали на ГТР (Green, 2005). Серед пацієнтів цієї групи із ГТР ­особливо поширені коморбідні тривожні розлади (Gale and Milli­champ, 2016). Як зазначають дослідники, загалом пере­вагу надавали психологічним методам лікування. У кількох РКД підтвер­джено ефективність СІЗЗС для осіб цієї ­групи, а згідно з поточними настановами рекомендовано застосовувати СІЗЗС як засоби першої лінії (Baldwin etal., 2014; Bandelow etal., 2023; Strawn etal., 2018).

Підтримувальна терапія

Більшість РКД за участю дітей і підлітків із ГТР були відносно нетривалими (близько 8 тижнів). Ефективність і необхідність тривалої фармакотерапії, на думку H. A. Fagan і D. S. Baldwin, можна оцінити за даними дослі­джень, контро­льованих плацебо, які присвячені запобіганню рецидивам. Систематичний огляд (2017) та мета­аналіз ризику рецидиву після припинення приймання АД за тривожних розладів виявили шість дослі­джень із вивчення ­ефективності пароксетину, есциталопраму, ­дулоксетину, вен­лафаксину, агомелатину та вортіоксетину за ГТР (Stocchi etal., 2003; Allgulander etal., 2006; Davidson etal., 2008; Rickels etal., 2010; Stein etal., 2012; Baldwin etal., 2012; Batelaan etal., 2017). Дані подальших дослі­джень (трива­лістю 16–72 ­тижні) щодо профілактики рецидивів підтвердили зниження їх частоти у пацієнтів, які продовжували приймати прегабалін або кветіапін пролонгованого вивільнення (Feltner etal., 2008; Katzman etal., 2011). За поточними ­настановами, фармакологічне ліку­вання після рецидиву слід продовжувати впродовж щонайменше кількох (або ≥ 6) місяців (Baldwin etal., 2014; Bandelow etal., 2023).

Перспективи щодо фармакотерапії генералізованого тривожного розладу

вгору

Фармакотерапія ГТР передбачає модуляцію систем нейро­медіаторів серотоніну або ГАМК як основу для най­ефективнішого лікування. Анксіолітичні форми серотонін­ергічної модуляції включають інгібування SERT, частковий агонізм щодо рецептора 5-HT1A або антагонізм щодо рецепторів 5-HT2 / 5-HT3. Додаткова норадренергічна моду­ляція через інгібування NET або антагонізм α-адрено­рецепторів збільшує ефективність серотонінергічних агентів, проте обмежені клінічні дані свідчать про анксіолітичний ефект «чистих» норадренергічних модулювальних агентів. Анксіолітичні форми ГАМК-ергічної модуляції перед­бачають підвищення афінності ГАМК-А-рецепторів до ГАМК (бензодіазепіни), або опосередковане ­посилення передачі ГАМК через порушення потенціалзалежних кальці­євих каналів (при цьому зменшення ­глутаматергічної нейротрансмісії).

Роль модуляції нейромедіаторних систем мелатоніну (агомелатин), гістаміну (гідроксизин) і дофаміну (кветіапін) менш зрозуміла, оскільки ці препарати мають додаткові серотонінергічні ефекти. За даними, отриманими на основі тваринних моделей тривожних розладів, молекулярно-генетичних і доклінічних дослі­джень за участю добровольців, окрім зазначених нейромедіаторів, до нейро­біології ГТР та інших тривожних розладів залучені агенти кількох додаткових нейромедіаторних ­систем. Це глутамат і різні нейропептиди, зокрема нейропептид Y (NPY), ­тахікініни, кортикотропін-рилізинг-фактор (CRF), окситоцин, орексин і ендоканабіноїди (Martin etal., 2009; Garakani etal., 2020).

Імунна система та прозапальні механізми також ­задіяні у патофізіологічному процесі тривожних ­розладів, ­зокрема ГТР (Michopoulos etal., 2017).

На основі альтернативної серотонінергічної або ГАМК-­ергічної модуляції із залученням глутамату або нейропептидів, а також компонентів імунної системи, здійснюється пошук і розроблення нових анксіолітиків:

  • Серотонінергічні засоби — азапірони гепірон і тандо­спірон; психоделіки псилоцибін і діетиламід лізергі­нової кислоти.
  • ГАМК-ергічні агенти — позитивні алостеричні ­модулятори α2/α3-ГАМК-А-рецепторів TPA023, AZD7325, PF-06372865 (CVL-865).
  • Глутаматергічні засоби — кетамін / ескетамін, агент LY544344 (проліки для селективного агоніста mGluR2/3).
  • Нейропептиди — нейропептид Y, модулятори тахі­кініну (рецептор нейрокініну 1), антагоніст ­рецептора CRF 1 пексацерфонт, окситоцин, антагоністи рецепторів орексину, синтетичний канабіноїд набілон.
  • Імунологічні методи — ад’ювантне лікування симва­статином.

Висновки

вгору

Підсумовуючи, H. A. Fagan і D. S. Baldwin ­наголосили, що ГТР є поширеним психіатричним захворюванням, пов’язаним зі значною інвалідизацією та великою кількістю ­супутніх захворювань. Дані РКД і метааналізу підтвер­джують ефективність різних методів фармако­терапії у дорослих паці­єнтів, зокрема застосування СІЗЗС, ­СІЗЗСН, агомелатину, міртазапіну, бупропіону, ­буспірону, ­прегабаліну, гідро­ксизину, кветіапіну та бензодіазепінів. Проте кветіапін, бензо­діазепіни та пароксетин ­переносяться гірше, ніж плацебо (на основі показника вибуття з дослі­дження). ­Згідно з поточними настановами щодо ­лікування ГТР загалом підтримується застосування СІЗЗС як ­засобів фармакотерапії першої лінії, а за їх ­неефективності / непере­носимості — СІЗЗСН і прегабаліну.

Нині вивчається широкий спектр різних нейромедіа­торів і гормональних систем як потенційних мішеней для нових анксіолітиків, зокрема, триває розроблення і дослі­дження ефективності нових анксіолітиків, як-от модуляторів серотонінергічної, ГАМК-ергічної та глутаматергічної систем нейромедіаторів, кількох нейропептидних систем та імунної системи.

Підготувала Наталія Купко

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2023 Рік

Зміст випуску 9 (145), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. А.О. Бурдейний, С.О. Сташенко

  3. А. Г. Бондарчук, Т.Ю. Ільницька

Зміст випуску 8 (144), 2023

  1. Т. І. Стеценко

  2. Тарас Левін

Зміст випуску 6 (142), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. Є. М. Денисов

  3. О. О. Хаустова

  4. О. Аврамчук, О. Ніздрань, П. Блозва

Зміст випуску 1, 2023

  1. Л. М. Єна, Г. М. Христофорова, О. Г. Гаркавенко

  2. М.В. Полівода

  3. Пол Булен

Випуски поточного року

Зміст випуску 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,