Комбінована фармакотерапія депресії у пацієнтів із хворобою Альцгеймера

Пацієнти з хворобою Альцгеймера часто страждають від проявів депресії, які призводять до зниження функціональної здатності. A. Carotenuto et al. у межах дослідження ASCOMALVA вивчали вплив комбінованої терапії інгібітором ацетилхолінестерази і холіну альфосцерат на симптоми депресії у цій популяції хворих, оскільки ефективністьселективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну є обмеженою. До вашої уваги представлено огляд статті A. Carotenuto et al. «Association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in the treatment of depression in patients with Alzheimer’s disease», опублікованої у виданні J Alzheimers Dis Rep (2022 May 23; 6 (1): 235–243).

Поширеність симптомів депресії як однієї з найчастіших поведінкових і психологічних ознак деменції у пацієнтів із хворобою Альцгеймера (ХА), коливається в межах 16–45 % (Verkaik et al., 2007; Panza et al., 2010; Chi et al., 2015). Іншими подібними ­проявами є зниження виразності позитивного афекту та задоволення, ізоляція, соціальна відстороненість та дра­тівливість (Charney et al., 2003). Вони призводять до зниження якості життя пацієнтів і доглядальників (Allan et al., 2009; Liu et al., 2017).

Як відомо, депресія зумовлює необхідність інституціалі­зації пацієнтів (перебування їх у спеціалізованих медич­них закладах) через підвищення ризику поведінкових розладів, функціонального зниження та смертності (Suh et al., 2005; Gaugler et al., 2009).

Депресія є симптомом ХА, але може бути й ознакою продромальної фази захворювання, а також чинником ризику ХА (Ownby et al., 2006). На підставі цих спостережень було зроблено припущення, що до розвитку як депресії, так і ХА залучені загальні неврологічні шляхи (Vilalta-Franch et al., 2012; Sacuiu et al., 2016; Quattropani et al., 2018).

Вчені припустили, що ураження білої речовини судинної природи, атрофія гіпокампа та запальні явища, на­явні як за депресії, так і за ХА, ймовірно, є загальною нейро­патологічною основою цих двох розладів (DeWinter et al., 2017; Yatawara et al., 2019).

Зокрема, для пацієнтів із ХА й депресією лікування ­останньої слід розпочинати якнайшвидше. ­Селективні інгі­бітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), як-от циталопрам і сертралін, належать до препаратів першої лінії для лікування осіб із симптомами депресії при ХА, але вони мають обмежену ефективність. Систематичні огляди та метааналізи не продемонстрували достатньо доказів щодо підтримки такого підходу (Zhuo et al., 2017; Patel et al., 2017; Lozupone et al., 2018). Так, доведено ефективність циталопраму за наявності ознак маячення, тривоги та дратівливості, але не депресії чи дисфорії (Leonpacher et al., 2016).

Як зазначають дослідники, використання цього препарату асоційоване з когнітивними порушеннями (Drye et al., 2014). Сертралін був ефективнішим, ніж плацебо, у довгостроковій перспективі (Banerjee et al., 2011).

Кокранівський огляд даних щодо депресії при деменції підтвердив слабкі докази ефективності застосування цих препаратів, як і антипсихотиків та протинападових засобів (Bains et al., 2002; Lozupone et al., 2018).

Тоді як інгібітор ацетилхолінестерази (ІАХЕ) донепезил сприяє тривалому поліпшенню стану осіб із депре­сією / дисфорією, тривогою та апатією / байдужістю (Cummings et al., 2006; Carrasco et al., 2011). ­Призначення на додаток до донепезилу (ІАХЕ) холіну альфосцерату (попередник ацетилхоліну) забезпечувало сильнішу холін­ергічну стимуляцію та допомагало значуще зменшити ознаки апатії в осіб із ХА (Rea et al., 2014).

Цей ефект, імовірно, зумовлений вищою біодоступ­ністю ацетилхоліну в мозку завдяки поєднанню поперед­ника з інгібітором. Отримані результати узгоджуються з попередніми даними щодо холіну альфосцерату, які можна теоретично пояснити залученням холінергічної системи до розвитку симптомів депресії у пацієнтів із ХА (DeJesus Moreno Moreno, 2003).

A. Carotenuto et al. зазначають, що метою їхньої ро­боти з 24-місячним періодом спостереження було порівняння ефекту монотерапії донепезилом та комбінованої терапії донепезилом і холіну альфосцератом щодо симптомів депресії у пацієнтів із ХА, учасників рандомізованого ­дослідження ASCOMALVA (Amenta et al., 2014)

Матеріали та методи дослідження

Зі 113 пацієнтів, відібраних для участі в подвійному сліпому рандомізованому дослідженні ASCOMALVA, 71 мав симптоми депресії на початку дослідження, а у 19 вони розвинулися протягом періоду спостереження.

Учасників рандомізували у дві групи для порівняння ефективності лікування:

• 1-ша група — комбінованої терапії — донепезилом (10 мг/добу) у поєднанні з холіну альфосцератом (1200 мг/добу);
• 2-га група — монотерапії — донепезилом (10 мг/добу) плюс плацебо.

Частоту й тяжкість симптомів депресії оцінювали під час підбору пацієнтів за допомогою неформальної співбесіди та субтесту нейропсихіатричного опитувальника NPI (Cummings et al., 1944).

Оцінку ознак депресії отримували як результат множення даних щодо їх частоти на ступінь тяжкості (на початковому рівні та через 3, 6, 9, 12, 18 і 24 міс.). Показник ≥ 1 бала в субполі депресії свідчив про її наявність упродовж останніх 4 тижнів; максимальна оцінка, що відповідає найвищому рівню депресії, становила 12 балів. Ступінь дистресу доглядальників визначали за допомогою відповідного субтесту NPI.

Когнітивні функції досліджували за допомогою короткої шкали оцінювання психічного стану MMSE (най­відомішого й найчастіше використовуваного ­інструменту для встановлення когнітивних порушень) та відповідної підшкали шкали оцінювання тяжкості ХА (ADAS-Cog), яка вважається «золотим стандартом» для розуміння ефективності лікування деменції у пацієнтів з ХА.

Зокрема, основні первинні та вторинні результати ­дослідження ASCOMALVA наведено в інших джерелах (Amenta et al., 2012; 2014).

У роботі A. Carotenuto et al. обмежилися аналізом ефективності фармакотерапії щодо впливу на симптоми депресії у пацієнтів 1 і 2-ї груп відповідно.

Оцінювали кореляцію між віком і статтю та вираз­ністю поведінкових симптомів за допомогою тесту кореляції Пірсона. Дані щодо двох груп лікування порівню­вали за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA) для повторного вимірювання з поправкою Бонферроні.

Результати дослідження

Серед 113 пацієнтів дослідження ASCOMALVA 90 (27 чоловіків; середній вік 77 ± 7 років) мали симптоми ­депресії (показники за MMSE на початковому рівні — 14–24 бали); 45 (12 чоловіків; середній вік 76 ± 7 років) увійшли до 1-ї групи та 45 (15 чоловіків; середній вік 78 ± 7 років) — до 2-ї групи.

За даними аналізу за допомогою субтесту NPI («частота × тяжкість» симптомів депресії), після двох років ­лікування значущу різницю між пацієнтами 1-ї (донепезил + холіну альфосцерат) та 2-ї групи (донепезил + плацебо). У пацієнтів 2-ї групи фіксували збільшення вираз­ності та частоти симптомів депресії порівняно з вихідним рівнем (табл.).

Таблиця. Аналіз даних пацієнтів двох груп за допомогою субтесту NPI («частота × тяжкість» симптомів депресії)

Після двох років лікування тяжкість депресії не була пов’язана з прийманням антидепресантів, як повідомлялося в іншому джерелі (Carotenuto et al., 2017).

Результати за NPI та щодо споживання антидепресантів були модифіковані на якісні дані; кількості пацієнтів, які відповіли / не відповіли на терапію, були зіставлені за тестом хі-квадрат, який не підтвердив значущої відповіді (p = 0,077). Кореляція з терапією також була зіставлена за відношенням шансів (ВШ) для ефективності анти­депресантів, дані не засвідчили значущої кореляції (ВШ 2,65, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,50–14,12; p = 0,254).

Так, стратифікація пацієнтів за балами MMSE під час набору продемонструвала, що 23,5 % вибірки становили суб’єкти з низьким балом (< 15), 64,7 % — із проміжним балом (16–19), а решта 11,8 % пацієнтів мали вищі показ­ники (20–24).

У пацієнтів із високими показниками за MMSE, що вказують на легкі та помірні когнітивні порушення, різниця між двома методами лікування була статистично значущою, на відміну від учасників із низькими й проміжними показником за MMSE (рис. 1).

Рисунок 1. Динаміка результату субтесту NPI («частота × тяжкість» симптомів депресії) у пацієнтів з оцінкою за MMSE 20–24 балів (легкі та помірні когнітивні порушення)

Власне, результати стратифікації пацієнтів за балами ADAS-Cog продемонстрували, що 23,5 % вибірки охоп­лювали суб’єктів із високим показником (44–60), 64,7 % – із середнім (27–43), а решта 11,8 % осіб мали низький показник (11–26).

Як і для показників за MMSE, у суб’єктів із низьким балом, що відповідає легким та помірним когнітивним пору­шенням, різниця між монотерапією та ­комбінованою терапією була статистично значущою (рис. 2).

Рисунок 2. Динаміка результату субтесту NPI («частота × тяжкість» симптомів депресії) у пацієнтів із оцінкою за ADAS-Cog 11–26 балів (легкі та помірні когнітивні порушення)

Не виявлено статистично значущої різниці між двома групами за результатами субтесту NPI для оцінювання частоти й тяжкості симптомів депресії у пацієнтів із ­помірними або тяжкими когнітивними порушеннями (згідно з показником за ADAS-Cog).

Обговорення

За даними літератури, понад третина осіб із ХА страждають від депресії, зокрема великого депресивного розладу (Starkstein et al., 2005; Enache et al., 2011; Galts et al., 2019). Це призводить до зниження рівня функціональних можливостей пацієнтів (Maji et al., 2012; Gómez-Gallego et al., 2017).

A. Carotenuto et al. зазначають, що отримані результати підтверджують дані інших досліджень про те, що депресія частіше виникає у жінок, ніж у чоловіків (Lee etal., 2017; Colombo et al., 2018).

Результати епідеміологічних і нейро­психологічних досліджень підтвердили значний вплив симптомів депресії, окремо або в комбінації, на зниження когнітивних функцій при ХА (Gasser et al., 2018).

Лікування пацієнтів із ХА та симптомами депресії все ще є проблемою, оскільки антидепресанти, переважно СІЗЗС, дають обмежений ефект (Orgeta et al., 2017). Це свідчить про ширше залучення нейромедіаторних ­систем у таких пацієнтів, ніж в осіб, які страждають лише на депресію.

Автори посилаються на висунуту в минулому гіпотезу щодо участі ацетилхоліну в розвитку депресії, ­нещодавно переглянуту на підставі результатів досліджень нейро­візуалізації та функціональної оцінки пацієнтів із ХА та депресією (Janowski et al., 1972; Mineur et al., 2018). Продемонстровано, що ділянки, залучені до регуляції ­настрою, це гіпокамп і підкіркові мережі лобової частки (Aznar et al., 2011).

Саме ці зони мозку є структурно та функціонально ураженими в пацієнтів із ХА та ознаками депресії, ­особливо за наявності відповідних судинних чинників ризику (Enache et al., 2011; Orgeta et al., 2017).

Тобто ацетилхолін може мати значущий вплив не ­тільки на увагу та навчання, але й на регуляцію ­настрою – через досить складний механізм, який полягає в координації нейронних мереж (Picciotto et al., 2012; Mineur et al., 2013; Higley et al., 2014).

Нейропатологічні дослідження також виявили в пацієнтів із ХА та депресією (які представляють значну більшість пацієнтів із ХА) ураження білої речовини в підкіркових і лобових ділянках, наявність яких пояснюється поєднанням нейродегенерації та судинних порушень (Bidzan et al., 2014; Yatawara et al., 2019).

Доведено, що холіну альфосцерат чинить нейропротекторну дію та зменшує ознаки когнітивних і поведінкових порушень у пацієнтів із ХА й цереброваскулярною патологією (Amenta et al., 2012; 2014).

На відміну від інших холінергічних попередників, ­холіну альфосцерат, імовірно, швидко поглинається та долає гематоенцефалічний бар’єр. Він діє як донор мета­болічно активного холіну в головному мозку, ­зокрема в базальних холінергічних структурах переднього мозку, залучених до когнітивної активності, особливо чутливої до ішемії (Parnetti et al., 2007).

За даними дослідження K. Matsubara et al. (2018), ­холіну альфосцерат захищає мозок, сприяючи змен­шенню відкладень амілоїдогенного білка ­транстиретину і запобігаючи нейрозапаленню.

A. Carotenuto et al. зазначають, що в суб’єктів до­сліджуваної вибірки – пацієнтів, яких було залучено до дослідження ASCOMALVA і діагностовано ХА відповідно до критеріїв Національного інституту неврологічних і комунікативних розладів та інсульту й Асоціації вивчення хвороби Альцгеймера та супутніх захворювань (NINCDS / ADRDA), виявлено поєднання нейродегенеративного і судинного уражень (Amenta et al., 2014).

Як зазначають вчені, в учасників цього дослідження встановлено ішемічні ураження головного мозку, які ­підтверджені методами нейро­візуалізації, і щонайменше два судинні чинники ризику (як-от артеріальна гіпер­тензія, діабет, ожиріння, ішемічна хвороба ­серця, гіпер­холестеринемія, гіпергомоцистеїнемія, ­куріння, церебро­васкулярні події в анамнезі, сімейна істо­рія серцево-­цереброваскулярних захворювань).

Як повідомлялося в систематичних оглядах і метааналізі, у пацієнтів, які раніше отримували терапію СІЗЗС, не виявлено значущої редукції симптомів депресії (Bains et al., 2002; Lozupone et al., 2018; Dudas et al., 2018).

Попередні доклінічні дослідженнятакож підтвердили, що холіну альфосцерат окремо або в поєднанні з ІАХЕ посилює холінергічну передачу (Tayebati et al., 2009; Amenta et al., 2012; 2014).

На підставі цих спостережень A. Carotenuto et al. ­визначали, чи матиме більша кількість ацетилхоліну, ­отримана внаслідок поєднання донепезилу та холіну альфо­сцерату, сприятливий вплив на ознаки депресії у паці­єнтів з ХА. Так, на думку авторів, виявлено стабільність симптомів депресії у суб’єктів, які отримували комбінацію доне­пезилу та холіну альфосцерату протягом 24 міся­ців, тоді як в осіб, які отримували донепезил у ­по­єднанні з пла­цебо, ці симптоми лише погіршувалися.

Більш виразний ефект було встановлено у пацієнтів, які мали когнітивні порушення (зокрема, від легких до помірних), на відміну від тих, хто мав помірні й ­тяжкі ­порушення. Імовірно, що виразніший ефект комбінованої терапії є за наявності відносно обмеженого ураження холін­ергічної системи, тоді як серйозніші порушення перевищують можливість компенсації цього дисбалансу через ­підвищення холінергічного тонусу та збільшення доступності ацетилхоліну. До того ж автори не виключають, що до патофізіології афективних розладів можуть бути ­залучені зв’язки між холінергічними, глутаматергічними та моноамінергіч­ними шляхами у підкіркових мережах лобової частки (Gipson et al., 2007; Henter et al., 2017).

Висновки

За результа­тами нещодавніх досліджень, імовірно, прояви депресії можуть бути зменшені завдяки поліпшенню функції гіпо­кампа через холінергічну стимуляцію нікоти­нових α7 рецепторів (Zhao et al., 2017).

Відомо, що гіпокамп залучений до розвитку депресії та когнітивних дисфункції. У разі ХА це може являти ­собою «перетин» поведінкових і когнітивних симптомів (Demir et al., 2019). Крім того, застосування СІЗЗС може мати опосередкований вплив на холінергічну систему, підвищуючи ­рівні ацетилхоліну в мозку через ­інгібування холінестерази (Nisa et al., 2017).

Тому, як зазначають автори, не можна виключати, що виразна холінергічна стимуляція, індукована асоціацією холінергічного попередника та інгібітора, може ­допомагати збереженню мереж, залучених до регуляції настрою. Це дослідження має як сильні, так і слабкі сторони. Власне, до перших можна віднести тривалий час ­спостереження та лікування (24 місяці), а до других – невеликий розмір вибірки та ретроспективний характер даних.

A. Carotenuto et al. усвідомлюють, що навіть термін «депресія» згідно з Діагностичним та статистичним посібником із психічних розладів (DSM) може бути неадекватним симптомом депресії при ХА. Насправді було припущено, що симптоми депресії краще згрупувати в кате­горію «афективний синдром», який охоплює ­апатію, тривогу та дратівливість.

Симптоми депресії оцінювали за допомогою лише ­одного інструменту, субтесту NPI («частота × тяжкість»), оскільки це було вторинним результатом дослідження ASCOMALVA. Проте його не можна вважати вичерпним для оцінювання депресії за ХА, хоча інших відповідних інструментів наразі немає.

Підсумовуючи, автори дійшли висновку, що все ­більше є доказових даних, які підтверджують вирішальну роль ­ліпідів мозкових мембран (наприклад, омега-3 полі­ненасичених жирних кислот, гліцероліпідів, гліцерофосфо­­ліпідів і сфінголіпідів) у поведінці, пов’язаній із депре­сією та тривогою (Müller et al., 2015).

Автори наголошують на тому, що не можна виклю­чати той факт, що сприятливий вплив холіну альфосцерату на симптоми депресії у пацієнтів із ХА може бути зумовлений, окрім індукції підвищення біодоступності ацетилхоліну, впливом на нейрональні репара­торні меха­нізми, до яких залучені ліпіди мозкових мембран.

Оригінальним препаратом холіну альфосцерату є ­Гліа­тилін (виробництво компанії Італфармако С.п.А., Італія). ­Гліатилін належить до групи ­центральних холін­о­міметиків із переважаючим впливом на центральну нер­вову систему. Він випускається у ­формі м’яких капсул, кожна з яких містить 400 мг холіну альфосцерату, а ­також у вигляді розчину для ін’єкцій в ампулах по 4 мл, кожна з яких містить 1000 мг діючої речовини.

Показаннями для ­застосування препарату у формі капсул є дегенеративно-інволюційні мозкові психо­органічні синдроми або вторинні наслідки церебровас­кулярної недостатності, тобто первинні та вторинні ­порушення розумової діяльності в осіб літнього віку (пору­шення пам’яті, сплутаність свідомості, дезорієнтація, зниження мотивації та ініціативності, зниження здатності до концентрації); зміни в емоційній та поведін­ковій сфері (емоційна нестабільність, дратівливість, байдужість до оточення).

Застосування препарату у формі розчину для ін’єкцій показане пацієнтам у гострий період тяжкої черепно-­мозкової травми (із порушенням свідомості, коматозним станом, вогнищевою півкульною симптоматикою, симптомами ушкодження стовбура мозку); за наявності дегенеративно-інволюційних мозкових психоорганічних синдромів або вторинних наслідків цереброваскулярної недостатності.

Підготувала Наталія Купко