Клінічні аспекти та стратегії досягнення позитивних результатів лікування великого депресивного розладу
сторінки: 18-25
Зміст статті:
- Біологічні складові депресії та механізми дії антидепресантів
- Фармакодинаміка венлафаксину
- Кластери симптомів за великого депресивного розладу
- Ефективність венлафаксину в пацієнтів із ВДР та виразним відчуттям втоми і виснаження
- Випадки з клінічної практики
- Експертний висновок
- Висновки
Метою лікування пацієнтів із великим депресивним розладом, у патофізіології якого важливу роль відіграють моноамінові нейромедіатори, є повне функціональне відновлення. Сьогодні перспективним методом лікування є застосування препаратів із множинною дозозалежною дією на зворотне захоплення серотоніну, норадреналіну і дофаміну та відповідний підхід до терапії на основі кластерів симптомів депресії. До вашої уваги представлено огляд статті A. Fagiolini et al. «Moving from serotonin to serotonin-norepinephrine enhancement with increasing venlafaxine dose: clinical implications and strategies for a successful outcome in major depressive disorder», опублікованої у виданні Expert Opin Pharmacother (2023 Sep-Dec; 24 (15): 1715–1723), яка зокрема присвячена аналізу цих питань.
Біологічні складові депресії та механізми дії антидепресантів
вгоруРозлади психічного здоров’я асоційовані зі значним тягарем, зокрема епізоди депресії із тривожними розладами найчастіше спричиняють непрацездатність (GBD, 2020). Упродовж останніх 30 років глобальна поширеність розладів психічного здоров’я не зменшилася, попри підтвердження ефективності втручань, які зменшують їхній вплив (GBD, 2019; Patel etal., 2016).
Пандемія COVID-19, своєю чергою, стала суттєвою перешкодою для безперервності терапії хронічних захворювань, зокрема серйозних психічних розладів, а також їх виявлення та лікування; зросла потреба у вдосконаленні діагностики та менеджменту як тривожності, так і великого депресивного розладу (ВДР) (WHO, 2020, 2022; Bhattacharjee and Acharya, 2020; Chen etal., 2021; Herrman etal., 2022; Lindert etal., 2021; Vindegaard and Benros, 2020).
Власне, довгий час метою лікування ВДР вважалося досягнення повної ремісії депресії (Gaynes etal., 2008; Lam etal., 2016). Повна ремісія концептуалізувалася як повернення пацієнта до нормального функціонування з мінімальними симптомами, у клінічних дослідженнях вона визначається на підставі порогових показників за стандартизованими шкалами: 17-пунктовою шкалою Гамільтона для оцінювання епізодів депресії (HAM-D17) (≤ 7 балів); шкалою Монтгомері–Асберг для оцінювання депресії (MADRS) (≤ 10 балів); шкалою оцінювання загального клінічного враження (CGI) (1 бал). Тобто пацієнти не мають повністю позбутися симптомів захворювання (Israel, 2010; Nierenberg and DeCecco, 2001).
Крім того, важливо, що у багатьох пацієнтів із ВДР залишалися резидуальні симптоми захворювання, зокрема втрата інтересу до звичної діяльності, виразне відчуття втоми та виснаження, а також тривожність, що перешкоджає повному функціональному відновленню (Conradi etal., 2011; Nil etal., 2016). Рецидив частіше фіксували у пацієнтів із подібними симптомами після лікування епізоду ВДР (Israel, 2010; Dombrovski etal., 2007).
До 1980-х років антидепресанти (АД) першого покоління — трициклічні АД (ТЦА) та інгібітори моноаміноксидази (ІМАО) — становили основу терапії. АД другого покоління почали застосовувати в медичній практиці з 1985 р., зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН), як-от венлафаксин, та інші, наприклад тетрациклічні (міансерин і мапротилін) (O’Connor etal., 2009).
Як зазначають дослідники, недоліком застосування АД першого покоління є численні побічні ефекти, які часто вважаються пацієнтами нестерпними. ТЦА можуть спричиняти антихолінергічні ефекти, зокрема сухість у роті та очах, утруднене сечовипускання, іноді затримку випорожнення й закреп, а ІМАО можуть призвести до гіпертонічного кризу, якщо їх приймати з певною їжею, що містить надмірну кількість тираміну.
АД другого покоління асоційовані з підвищеною ймовірністю клінічної відповіді та зменшенням небажаної токсичності (Leysen and Kelder, 1998). Вони широко визнані як засоби фармакотерапії першої лінії при ВДР (GBD, 2019).
Пацієнти по-різному реагують на ці препарати, причому більш ніж у половини не вдається досягти повної ремісії, часто наявні залишкові симптоми (Carvalho etal., 2007; Gartlehner etal., 2011; Nierenberg, 2013; Rush etal., 2006).
Крім того, це може бути зумовлено низкою чинників, зокрема схильністю до рецидивів у пацієнтів із ВДР, а також супутніми захворюваннями (Moffitt etal., 2010; Kim etal., 2020).
ВДР часто співіснує з багатьма соматичними та іншими психічними захворюваннями, як-от генералізований тривожний розлад (Thaipisuttikul etal., 2014).
За даними дослідження NESDA (здійсненого в Нідерландах), 67 % пацієнтів з епізодом депресії також мають супутній діагноз тривожного розладу (Lamers etal., 2011). Вчені дійшли висновку, що подібна коморбідність може спричиняти проблеми як із діагностикою, так і з лікуванням (Wuand Fang, 2014).
Етіологія ВДР досі лишається не зовсім зрозумілою, моноамінова гіпотеза, згідно з якою основна причина розвитку депресії — це дефіцит таких нейромедіаторів, як серотонін, дофамін і норадреналін, є широко визнаною, хоча й неповною моделлю (Coutens etal., 2022; Tran etal., 2003).
A. Fagiolini etal. уточнюють: моноамінова гіпотеза забезпечує цінну основу, проте дослідники визнають, що чинники депресії набагато складніші та багатогранніші, ніж просто зниження рівня моноамінів (Jiang etal., 2022). Попри свої обмеження, ця гіпотеза залишається важливою відправною точкою для вивчення біологічної складової депресії та підтверджується механізмами дії АД, що підвищують рівень моноамінових нейромедіаторів у мозку, сприяючи редукції симптомів депресії (Delgado, 2000). Причому кожен із цих нейромедіаторів залучений до розвитку симптомів ВДР, визначених у Діагностичному й статистичному посібнику з психічних розладів 5-го перегляду (DSM-5) (рис. 1).
Венлафаксин — це СІЗЗСН, схвалений для лікування ВДР, генералізованого тривожного розладу (ГТР), розладу соціальної тривоги та панічного розладу в дорослих. Як варіант лікування ВДР венлафаксин пролонгованої дії (венлафаксин XR) доступний у США з 1997 року. Доведено, що він ефективний у дозах 75–375 мг/добу з можливими дозозалежними ефектами (Wyeth Pharmaceuticals LLC, 2022; Schweizer etal., 1991).
Для лікування ВДР рекомендовано призначати як засіб початкової терапії венлафаксин XR (37,5–75 мг раз на добу). Якщо пацієнт не відповідає на початкову дозу, може бути корисним підвищення дози препарату до максимальної — 375 мг/добу. Ефективність застосування венлафаксину XR за ВДР була встановлена в трьох короткотривалих контрольованих плацебо дослідженнях із дозами в діапазоні 75–225 мг/добу (Cunningham, 1997; Thase, 1997). Зокрема, довгострокову ефективність венлафаксину XR за ВДР було встановлено в дослідженні PREVENT, за даними якого, за терапії венлафаксином XR ймовірність рецидиву на 12-му місяці лікування становила 8 % порівняно із 44,8 % для приймання плацебо (p < 0,001), а відповідь на втручання або рівень ремісії — 93 і 63 % відповідно (p = 0,002).
Результати аналізу, який об’єднав дві 12-місячні фази підтримувальної терапії в дослідженні PREVENT для порівняння ризику рецидиву протягом 24 міс., підтвердили значно більшу кумулятивну ймовірність рецидиву в разі приймання плацебо (47,3 %; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 36,4–58,2), ніж за терапії венлафаксином XR (28,5 %; 95 % ДІ 18,3–38,7); p = 0,005 (Keller etal., 2007).
Як зазначають дослідники, венлафаксин XR є визнаним засобом для лікування ВДР із доведеною ефективністю, який можна вважати «золотим стандартом» терапії. Його часто використовують як еталонний препарат у клінічній практиці (Gaynes etal., 2008; Williams etal., 2011). Вказаний препарат увійшов до більшості клінічних практичних рекомендацій як засіб першої лінії для лікування пацієнтів із ВДР (Kennedy etal., 2016; Malhi etal., 2021; Qaseem etal., 2023).
Метою A. Fagiolini etal. було дослідити фармакодинаміку венлафаксину XR щодо його зв’язку з властивостями як СІЗЗС, так і СІЗЗСН, а також оцінити механізми такої дії для використання в рутинній клінічній практиці. Було також здійснено стислий виклад рекомендацій авторів, які сформували експертну групу щодо оцінювання клінічної користі венлафаксину XR у Відні, (Австрія, 2022).
Фармакодинаміка венлафаксину
вгоруЗа даними дослідження in vitro, венлафаксин і його активний метаболіт, О-десметил венлафаксин (ОДВ), є потужними селективними інгібіторами зворотного захоплення нейронами серотоніну та норадреналіну та слабкими інгібіторами зворотного захоплення дофаміну (Wyeth Pharmaceuticals LLC, 2022). Як зазначають дослідники, у мозку щурів венлафаксин має в 30 разів вищу спорідненість до рецепторів серотоніну, ніж до рецепторів норадреналіну (Coutens etal., 2022; Bymaster etal., 2001).
Венлафаксин дозозалежно діє на моноамінові нейротрансмітери (Debonnel etal., 2007). Пресорну реакцію на внутрішньовенне введення тираміну та оцінку пов’язаного із цим підвищення систолічного артеріального тиску використали для вивчення фізіологічної активності транспортера норадреналіну (NET), забезпечивши послідовні результати щодо здатності різних терапевтичних інгібіторів зворотного захоплення блокувати NET (Aldosary etal., 2022).
Дослідження, у якому використовували цей підхід, виконали для підтвердження ефекту блокування серотоніну венлафаксином у мінімальній ефективній дозі, застосовуваній за депресії (75 мг/добу протягом 28 днів), а також для встановлення дії препарату як інгібітора зворотного захоплення норадреналіну за вищих доз (титрування до 225 мг/добу на 5-й день, потім підтримання на рівні 375 мг/добу з 8-го до 28-го дня) (Debonnel etal., 2007).
За отриманими даними, венлафаксин суттєво знижував рівень серотоніну в цільній крові (понад 75 %) як у низьких, так і у високих дозах; пресорна реакція на тирамін була значно послаблена лише за отримання високих доз. Дослідники дійшли висновку, що в дозі 75 мг/добу венлафаксин не викликає відповідного зв’язування з NET, тобто діє як СІЗЗС, а клінічно значуща блокада зворотного захоплення норадреналіну відбувається за приймання вищих доз препарату.
Додаткові докази дозозалежної дії отримано в дослідженні, яке засвідчило інгібування NET у пацієнтів із ВДР при застосуванні венлафаксину в дозах 225 і 300 мг/добу, але не за менших доз (75 або 150 мг/добу) (Aldosary etal., 2022).
Результати дослідження за участю здорових добровольців продемонстрували, що венлафаксин у дозі 375 мг/добу, але не 75 мг/добу, значно послаблює пресорну реакцію на тирамін (Harvey etal., 2000).
Наявні докази свідчать, що для деяких пацієнтів достатньо приймати венлафаксин XR у дозі 75 мг/добу, а вищі дози асоційовані з додатковими перевагами — схема поступового підвищення дози до максимальної може бути корисною у разі початкової недостатньої відповіді на венлафаксин XR (Linden etal., 2003).
Терапія венлафаксином XR також може допомогти усунути залишкові симптоми (втомлюваність, виснаження і втрата інтересу до звичної діяльності), які зменшуються за використання СІЗЗСН (Montoya etal., 2016).
У разі отримання слабкої відповіді на СІЗЗС застосування СІЗЗСН допомагає поліпшує результати в пацієнтів із депресією. Наприклад, переведення пацієнтів із ВДР на лікування дулоксетином після недостатньої відповіді на флуоксетин сприяє зменшенню симптомів депресії (Perahia etal., 2008).
Схожі результати було отримано для пацієнтів, які не відповідали на терапію СІЗЗС або не переносили їх, а потім почали приймати венлафаксин XR (Thase etal., 2006; Dodd and Berk, 2007).
Призначаючи лікування за гострої фази, як зазначають автори, важливо брати до уваги ефективність препарату, його прийнятність, переносимість та безпеку інтервенцій. Оскільки лікування, призначене за гострого епізоду депресії, зазвичай продовжується як підтримувальна терапія, важливо також оцінити його ефективність і придатність із цієї точки зору (Kishi etal., 2003).
Пацієнтам, які не отримуватимуть підтримувальну терапію або мають неналежний комплаєнс за лікування гострих епізодів, важливо забезпечити адекватну психологічну освіту щодо ризику синдрому відміни АД (Horowitz and Taylor, 2022). Важливо пояснити пацієнту необхідність дуже поступового зниження дозування таких препаратів, як венлафаксин, якщо слід припинити їх приймання.
Кластери симптомів за великого депресивного розладу
вгоруПро ефективність підходу лікування ВДР на основі кластерів симптомів депресії свідчать дані низки клінічних досліджень (Nutt and 2007; Chekroud etal., 2017; Murawiec and Krzystanek, 2021).
Як відомо, терапія серотонінергічними АД не усуває в належний спосіб певні симптоми ВДР, як-от втрата відчуття задоволення й інтересу до звичної діяльності, виразне відчуття втоми та виснаження, тож за таких випадків можуть бути кориснішими АД інших класів (Nutt etal., 2007).
В одному з досліджень вивчали модель, яка охоплювала ВДР з одним із чотирьох кластерів загальних симптомів (тривожність, втомлюваність, безсоння або біль) із наданням рекомендованих класів препаратів і яких слід уникати для кожного з кластерів. Метою було забезпечити для лікарів первинної медичної ланки структуровану стратегію втручання для оптимальної допомоги пацієнту в боротьбі з депресією (Lin and Stevens, 2014).
Зокрема, дослідники рекомендували лікування СІЗЗС для пацієнтів із ВДР та ознаками тривожності, СІЗЗСН або інгібітор зворотного захоплення дофаміну й норадреналіну — у разі ВДР із втомлюваністю, норадренергічний специфічний серотонінергічний АД або антагоніст та інгібітор зворотного захоплення серотоніну — у разі ВДР із безсонням і ТЦА або СІЗЗСН — у разі ВДР із симптомами болю.
Клінічні практичні рекомендації щодо афективних розладів Королівської колегії психіатрів Австралії та Нової Зеландії (RANZCP, 2020) та клінічні рекомендації щодо ВДР Канадської мережі з проблем лікування афективних і тривожних розладів (CANMAT, 2016) наводять приклади підходу на основі кластерів симптомів захворювання як стратегію фармакологічного лікування (табл. 1) (Malhi etal., 2020; Kennedy etal., 2016).
Так, за даними пілотного дослідження серії випадків із використанням чотирьох кластерів симптомів (тривожності / дратівливості, втомлюваності / ангедонії, безсоння та хронічного болю), лікування АД, які відповідають певному кластеру симптомів, було ефективнішим (Murawiec and Krzystanek, 2021).
Як зазначають дослідники, використовуючи шкали оцінювання депресії для виявлення кластерів симптомів захворювання, на підставі аналізу даних 4 тис. 706 пацієнтів було виокремлено три кластери симптомів, пов’язаних із настроєм / емоціями, безсонням, нетиповими ознаками (як-от психомоторні симптоми або суїцидальні думки). Зокрема, продемонстровано, що АД мали різну ефективність щодо цих кластерів (Chekroud etal., 2017).
Ефективність венлафаксину в пацієнтів із ВДР та виразним відчуттям втоми і виснаження
вгоруРоль венлафаксину в лікуванні осіб із виразним відчуттям втоми та виснаження, що є поширеними залишковими симптомом за ВДР, вивчали члени експертної групи, які використали об’єднані дані клінічних досліджень застосування венлафаксину XR для лікування ВДР.
Отримані дані короткострокових подвійних сліпих контрольованих плацебо дослідженнях венлафаксину XR (75–225 мг/добу) використовували для об’єднаного аналізу для вивчення ефективності венлафаксину в пацієнтів із ВДР (Thase etal., 2017).
Зокрема, вивчали рівні втомлюваності / енергійності на підставі оцінок ефективності, зокрема за шкалами HAM-D (сумарний показник роботи, активності та відставання) і MADRS (втомлюваність).
Результати аналізу даних чотирьох контрольованих плацебо досліджень ефективності венлафаксину XR із застосуванням моделі зі змішаними ефектами для повторних вимірювань (MMRM) засвідчили, що терапія вказаним препаратом сприяла значно більшому поліпшенню показника оцінки втомлюваності порівняно з вихідним рівнем, ніж приймання плацебо, уже на третьому тижні терапії (p = 0,0307).
Подібний результат було отримано для рівня оцінювання енергійності (у балах сумарний показник оцінки роботи, активності та відставання за HAM-D) із другого тижня терапії (p = 0,0049). До того ж цей ефект збільшувався із часом до кінця дослідження на восьмому тижні (p < 0,001 для обох показників).
За даними коваріаційного аналізу (ANCOVA) за методом середніх квадратів на восьмому тижні лікування, різниця між групами терапії венлафаксином XR і приймання плацебо становила -0,52 (95 % ДІ від -0,72 до -0,32; p < 0,0001) — щодо рівня втомлюваності та -0,52 (95 % ДІ від -0,71 до -0,33; p < 0,0001) — щодо рівня енергійності (рис. 2) (Thase etal., 2017).
Випадки з клінічної практики
вгоруA. Fagiolini etal. ставлять питання: чи можна розробити підхід на основі кластерів симптомів при лікуванні ВДР із коморбідним тривожним розладом із використанням венлафаксину XR?
На думку авторів статті, дати відповідь на поставлене запитання допоможе розгляд наведених далі клінічних випадків.
Клінічний випадок 1 (застосування венлафаксину XR у низьких дозах)
У 28-річної жінки приблизно три місяці тому розвинувся епізод депресії. Не було виявлено жодних тригерних чинників. Вона почувалася пригніченою, надзвичайно сумною, тривожною, напруженою та дратівливою, часто плакала, надміру реагувала на звичні речі та недостатньо обдумувала власну реакцію. Зі слів жінки, вона погано спала і, як наслідок, не відчувала відновлення сил; не використувала засоби для макіяжу; було важко приймати навіть дрібні побутові рішення (наприклад, що треба зробити, що поїсти чи кому слід зателефонувати).
Пацієнтка відчувала зниження гостроти мислення, труднощі з концентрацією уваги; не могла стежити за розмовою або запам’ятовувати щойно прочитане, рідко дивилася телевізор. Здебільшого почувалася напруженою та тривожною, відчувала напади паніки вночі, що призводило до безсоння.
Їй було призначено венлафаксин XR (37,5 мг/добу зі збільшенням дози до 75 мг/добу за тиждень) разом з алпразоламом (0,25 мг на ніч зі збільшенням дози до 0,25 мг двічі на день за два дні). А після 10 днів застосування венлафаксину XR (75 мг/добу) і алпразоламу (0,5 мг/добу) вона повідомила, що почувається краще, але все ще напружена, сумна та стурбована. Пацієнтка більше не страждала на безсоння, менше стала втомлюватися, хоча самопочуття все ще не було таким, як зазвичай.
За тиждень приймання венлафаксину XR (75 мг/добу) і алпразоламу (0,5 мг/добу) відчула незначне поліпшення стану, хоча все ще потерпала через пригніченість і тривожність. Дозування венлафаксину XR було збільшено до 150 мг/добу, а алпразоламу — до 0,75 мг/добу (0,25 мг тричі на добу).
Так, за два тижні терапії пацієнтка повідомила, що почувається добре, здатна чітко мислити, відчуває зменшення інтенсивності тривожності, стурбованості чи смутку, здатна концентрувати увагу та приймати рішення; що робить її щасливою.
Дозування алпразоламу поступово знижували, стан пацієнтки залишався повністю стабільним за терапії венлафаксином XR (150 мг/добу).
Коментар експерта
У представленому клінічному випадку венлафаксин XR (СІЗЗСН) у дозуванні 150 мг на добу виявився ефективнішим для зменшення симптомів депресії, тривожного розладу, дратівливості та імпульсивності.
Додаткове короткочасне застосування алпразоламу (бензодіазепіну) ефективно купірувало симптоми тяжкого тривожного розладу, що призводили до втрати працездатності та нападів паніки.
Клінічний випадок 2 (застосування венлафаксину XR у високих дозах)
До лікаря звернулася 42-річна жінка за направленням гінеколога, який запідозрив у неї ознаки депресії на підставі скарг щодо зниження лібідо, відчуття нестачі енергійності та швидкої втомлюваності, нечітких скарг на біль у хребті й суглобах, а також почуття зневіри за різних ситуацій без видимих причин. Пацієнтка описувала власний стан як такий, що «все надокучило».
Результати виконаних лабораторних досліджень були у межах норми, без значних змін. В анамнезі жінки не було даних щодо епізоду манії, вона не вживала алкоголю чи інших психоактивних речовин. Фізикальний огляд підтвердив хороший загальний стан здоров’я.
У сімейному анамнезі пацієнтки були випадки депресії (мати і тітка по материнській лінії мали історію епізодів депресії), але не біполярного афективного розладу; дядько по матері страждав на алкоголізм.
За даними виконаного патопсихологічного обстеження підтверджено пригнічений настрій і ангедонію, когнітивний дефіцит, підвищену дратівливість разом із такими соматичними симптомами, як біль невизначеної етіології, помірне безсоння та дуже низький рівень енергійності. Жодних психотичних симптомів у пацієнтки не виявлено.
Як засіб початкової терапії пацієнтці було призначено циталопрамом (40 мг/добу; потім його дозу зменшили до 20 мг/добу, приймання припинили через 5 днів), згодом було призначено венлафаксин XR (75 мг/добу зі збільшенням до 150 мг/добу за тиждень).
Через два тижні пацієнтка повідомила про незначне покращення власного стану, але цього було недостатньо. Дозу венлафаксину XR було збільшено до 225 мг/добу, і за тиждень жінка повідомила, що її стан значно поліпшився, але вона все ще потерпала через відчуття постійної втоми та загальмованості.
Своєю чергою, дозу венлафаксину XR додатково збільшили до 300 мг/добу, і ще за два тижні пацієнтка прийшла до лікаря охайно одягненою, з усмішкою на обличчі. Вона відчула, що до неї «повернулися сили», жінка знову могла ясно мислити, не відчуваючи, ніби «бреде проти течії чи керує авто з увімкненими гальмами».
Зі слів жінки, вона могла знову ходити, бігати, думати та впорядковувати власні речі. Її настрій знову став таким, яким був раніше. Навіть захотіла повернутися до роботи, як за найкращих часів свого життя.
Коментар експерта
Венлафаксин XR як засіб терапії було обрано завдяки його подвійній дії через клінічну картину великого депресивного розладу, що супроводжувалася як пригніченим настроєм, так і ангедонією, пов’язаною зі зниженим рівнем енергійності, безсонням, соматичними симптомами та когнітивними порушеннями.
СІЗЗСН можуть бути кращими для таких пацієнтів, ніж СІЗЗС, оскільки їм притаманний швидкий початок дії, а також низька ймовірність несприятливого впливу на вагу та сексуальну функцію, що підвищує прихильність до лікування.
У цьому клінічному випадку венлафаксин XR було призначено з поступовим підвищенням його дозування до 300 мг/добу. Таке лікування виявилося ефективнішим для зменшення симптомів втоми, уповільненого мислення, психомоторної загальмованості та труднощів із повсякденною діяльністю.
Клінічний випадок 3 (стратегія послідовного лікування)
По допомогу до свого сімейного лікаря звернулася 42-річна жінка з приводу почуття смутку, нападів плачу, тривожності, м’язової напруги, поганої концентрації уваги та безсоння, які поступово посилювалися протягом шести місяців після несподіваної смерті її батька.
В історії хвороби пацієнтки наявний гіпотиреоз (пацієнтка приймала замісну гормонотерапію) та патологічне ожиріння з індексом маси тіла (ІМТ = 65).
Жінці було призначено буспірон (по 10 мг тричі на добу), але через недостатню відповідь її було переведено на застосування пароксетину (20 мг раз на добу протягом 6 тижнів). Терапія пароксетином сприяла значній редукції симптомів протягом 3 тижнів, але спричинила швидку втомлюваність і збільшення ваги (ІМТ = 67), тож пацієнтку скерували на психіатричний огляд.
Вона скаржилася на відчуття постійного занепокоєння через щоденні події, пригнічений і дратівливий настрій, недостатній сон, м’язову напругу, низький рівень енергійності та прогресуюче відчуття безпорадності й розчарування. Пацієнтка була постійно напруженою та неспокійною, їй було важко зосереджуватися та приймати рішення, також часто відчувала незначний головний біль і біль у животі.
Як наслідок, втрата інтересу до звичної діяльності, зокрема вона перестала відвідувати церкву та виконувати сімейні обов’язки. У пацієнтки було діагностовано великий депресивний розлад і ГТР (табл. 2).
Надалі пацієнтку було переведено з лікування пароксетином на венлафаксин XR (75 мг/добу), а також рекомендовано поступово підвищити рівень фізичної активності. За 2 тижні її симптоми були частково купірувані (візит 2) без побічних ефектів і, що найважливіше, без збільшення ваги чи швидкої втомлюваності, тому дозу венлафаксину XR було збільшено до 150 мг/добу. Чотири тижні потому в пацієнтки спостерігалася значна редукція симптомів депресії та особливо — тривожного розладу, зі зменшенням занепокоєння, м’язової напруги, неспокою та відчуття напруги (візит 3).
Попри тривалу ангедонію та низьку мотивацію, пацієнтка звернулася до особистого тренера, щоб підвищити власний рівень фізичної активності. Вона скаржилася на низький рівень енергійності та швидку втомлюваність. Було вирішено збільшити дозу венлафаксину XR до 225 мг/добу через неповне зникнення симптомів.
За місяць у жінки була майже повна ремісія з помітним поліпшенням функціонування (візит 4). Серед стійких симптомів — поганий настрій (нечасто) та деякі труднощі зі сном і концентрацією уваги. Пацієнтка відновила щотижневе відвідування церкви, брала участь у сімейних заходах і займалася спортом 4–5 разів на тиждень. Через рік після початку лікування вона продовжувала працювати з особистим тренером, ангедонія та слабка мотивація зникли (візит 8).
Коментар експерта
Важливо знайти схему лікування, яка забезпечуватиме найкращий баланс між ефективністю та побічними явищами, а також контролюватиме як психіатричні, так і непсихіатричні клінічні характеристики (як-от ІМТ). Для досягнення повної ремісії може знадобитися збільшення дозування венлафаксину (як у цьому клінічному випадку) до 225 мг/добу. Це демонструє, що венлафаксин XR має довгострокову ефективність. Повернення до фізичних вправ і соціальної діяльності теж було значущою складовою відновлення.
Експертний висновок
вгоруВосени 2022 року відбувся науковий форум експертів, присвячений обговоренню проблем лікування на різних етапах ведення пацієнта з ВДР та клінічної користі застосування венлафаксину. Йшлося про проблеми, які призводили до припинення терапії пацієнтами з ВДР через недостатність розуміння свого захворювання.
Найчастішими з них були:
- Стигма щодо психічного здоров’я.
- Брак часу для консультування пацієнтів.
- Пацієнти і лікарі часто прагнуть «швидкого розв’язання» проблем із психічним здоров’ям.
- Проблеми з фінансуванням, наявністю та доступністю ліків.
- Неоднорідність депресії та брак «ідеальних ліків» для кожного пацієнта.
Група експертів досягла загального консенсусу щодо того, що венлафаксин XR слід розглядати як засіб першої лінії для лікування ВДР із супутнім тривожним розладом або без нього. Є чіткі фармакодинамічні дані на підтвердження парадигми лікування венлафаксином XR на основі кластерів симптомів захворювання. У разі потреби в купіруванні специфічних симптомів, які потребують посилення передачі норадреналіну, необхідні вищі дози венлафаксину XR. Таке диференційоване дозування може бути корисним у клінічній практиці, оскільки приймання венлафаксину XR можна починати з нижчої дози для усунення симптомів, контроль яких необхідний насамперед (як-от пригнічений настрій, психомоторне збудження, відчуття нікчемності та схильність до суїциду). Потім можна досягти редукції залишкових симптомів (як-от втрата енергійності та когнітивні порушення) завдяки збільшенню дози венлафаксину XR.
Терапія венлафаксином XR сприяє поліпшеннюфункціонування та підвищенню рівня енергійності завдяки дії як СІЗЗСН у вищих дозах. Для пацієнтів, стан яких поліпшується під час лікування, але повного одужання не досягнуто і все ще є дефіцит енергійності, дозу венлафаксину XR можна збільшити до максимальної (375 мг/добу), тоді як для пацієнтів із ВДР і тривожністю як основним симптомом, що потребує лікування, терапію венлафаксином XR можна продовжити в дозі 75 мг/добу.
Може виникнути певне занепокоєння щодо потенційних побічних ефектів у разі приймання таких високих доз. Проте є загальний консенсус щодо того, що вони навряд чи суттєво змінять співвідношення ризику й користі для пацієнтів, які не повністю відповідають на нижчі дози препарату. Результати клінічних досліджень засвідчили, що в пацієнтів із депресією різні підтипи розладу можуть змінюватися протягом життя, іноді навіть у межах одного епізоду. Підхід до лікування, оснований на кластерах симптомів депресії та супутніх діагнозів, на відміну від ідентифікації конкретних підтипів депресії (як-от атипова або меланхолійна), може бути успішнішим (APA, 2013).
На думку авторів, завдяки фармакологічним властивостям венлафаксину його можна вважати «золотим стандартом» лікування ВДР, незалежно від наявності у пацієнта супутнього тривожного розладу. Препарат доцільно призначати пацієнтам, які можуть отримати користь завдяки «націлюванню» на різні симптоми за використання відповідних доз, зважаючи на конкретні ознаки депресії у кожному клінічному випадку. Індивідуальний підхід, який допомагає адаптувати вибір ліків і їх дозування до унікального профілю симптомів, є перспективним для підвищення ефективності терапії. Хоча АД другого покоління мають подібну ефективність, цілком імовірно, що є певні клінічно значущі відмінності між окремими препаратами (Seehusen and Sheridan, 2013). Втім, нині бракує даних досліджень із прямим порівнянням впливу цих препаратів на такі симптоми ВДР, як зниження рівня енергійності, швидка втомлюваність і млявість. Тому є потреба в подальших порівняльних досліджень і метааналізів.
Хоча категоріальна система класифікації, як-от ДСМ, є важливою для діагностики захворювання, додавання підходу на основі кластерів симптомів може доповнити діагностичні методи й допомогти у прийнятті відповідних рішень щодо лікування.
На думку A. Fagiolini etal., необхідні подальші дослідження, щоб запровадити цей підхід до вибору ліків та оптимізації дозування. Якщо ці результати підтвердять доцільність такого підходу, персоналізоване лікування на основі індивідуальних симптомів може стати рутинною практикою.
Висновки
вгоруПідсумовуючи, автори статті наголошують, що венлафаксин XR можна розглядати як препарат, здатний діяти як СІЗЗС і ІЗЗСН, залежно від застосовуваної дози.
У низьких дозах венлафаксин XR у першу чергу діє як СІЗЗС, отже, може бути ефективним засобом щодо симптомів ВДР, редукція яких сприятиме посиленню передачі серотоніну; коли вони будуть контрольовані, дозу препарату можна збільшити за потреби, щоб додатково посилити передачу серотоніну та підвищити рівень норадреналіну для досягнення повної ремісії симптомів і функціонального відновлення.
Якщо в пацієнта є поєднання епізодів депресії та тривожного розладу, як зазначають A. Fagiolini etal., ефективніше призначити першочергове лікування симптомів тривожності (наприклад, через посилення передачі серотоніну).
Після того, як симптоми тривожного розладу будуть контрольовані, можна зосередитися на посиленні передачі норадреналіну для усунення ознак депресії, зокрема зниження рівня енергійності, що може сприяти підвищенню рівня норадреналіну.
Нерідко тривожність може посилюватися, якщо передача норадреналіну збільшується занадто рано і занадто швидко. З іншого боку, більш поступове і дещо відстрочене збільшення передачі норадреналіну, коли тривожність уже зменшилася, часто є корисним для редукції симптомів депресії. Такої редукції не відбувається за посилення передачі серотоніну, але її можна досягти завдяки збільшенню передачі норадреналіну.
Отже, на думку A. Fagiolini etal., підхід до лікування пацієнтів із ВДР на основі кластерів симптомів захворювання є перспективним для підвищення рівня відповіді на терапію першої лінії венлафаксином XR.
Підготувала Наталія Купко