Клінічні аспекти та стратегії досягнення позитивних результатів лікування великого депресивного розладу

Метою лікування пацієнтів із великим депресивним розладом, у патофізіології якого важливу роль відіграють моноамінові нейромедіатори, є повне функціональне відновлення. Сьогодні перспективним методом лікування є застосування препаратів із множинною дозозалежною дією на зворотне захоплення серотоніну, норадреналіну і дофаміну та відповідний підхід до терапії на основі кластерів симптомів депресії. До вашої уваги представлено огляд статті A. Fagiolini et al. «Moving from serotonin to serotonin-norepinephrine enhancement with increasing venlafaxine dose: clinical implications and strategies for a successful outcome in major depressive disorder», опублікованої у виданні Expert Opin Pharmacother (2023 Sep-Dec; 24 (15): 1715–1723), яка зокрема присвячена аналізу цих питань.

Біологічні складові депресії та механізми дії антидепресантів

Розлади психічного здоров’я асоційовані зі значним ­тягарем, зокрема епізоди депресії із тривожними роз­ладами найчастіше спричиняють непрацездатність (GBD, 2020). Упродовж останніх 30 років глобальна поширеність розладів психічного здоров’я не зменшилася, попри підтвер­дження ефективності втручань, які зменшують їхній вплив (GBD, 2019; Patel etal., 2016).

Пандемія COVID-19, своєю чергою, стала суттєвою ­перешкодою для безперервності терапії хронічних захворювань, зокрема серйозних психічних розладів, а також їх виявлення та лікування; зросла потреба у вдосконаленні діагностики та мене­джменту як тривожності, так і великого депресивного розладу (ВДР) (WHO, 2020, 2022; Bhattacharjee and Acharya, 2020; Chen etal., 2021; Herrman etal., 2022; Lindert etal., 2021; Vindegaard and Benros, 2020).

Власне, довгий час метою лікування ВДР вважалося ­досягнення повної ремісії депресії (Gaynes etal., 2008; Lam etal., 2016). Повна ремісія концептуалізувалася як повернення пацієнта до нормального функціонування з мінімальними симптомами, у клінічних дослі­дженнях вона визначається на підставі порогових показників за стандартизованими шкалами: 17-пунктовою шкалою Гамільтона для оцінювання епізодів депресії (HAM-D17) (≤ 7 балів); шкалою Монтгомері–Асберг для ­оцінювання ­депресії (MADRS) (≤ 10 балів); шкалою оцінювання загального клінічного враження (CGI) (1 бал). Тобто пацієнти не мають повністю позбутися симптомів захворювання (Israel, 2010; Nierenberg and DeCecco, 2001).

Крім того, важливо, що у багатьох пацієнтів із ВДР ­залишалися резидуальні симптоми захворювання, ­зокрема втрата інтересу до звичної діяльності, ­виразне відчуття втоми та виснаження, а також тривожність, що перешко­джає повному функціональному відновленню (Conradi etal., 2011; Nil etal., 2016). Рецидив частіше фіксували у пацієнтів із подібними симптомами після лікування епізоду ВДР (Israel, 2010; Dombrovski etal., 2007).

До 1980-х років антидепресанти (АД) першого покоління — трициклічні АД (ТЦА) та інгібітори моно­аміноксидази (ІМАО) — становили основу терапії. АД другого покоління почали застосовувати в медичній ­практиці з 1985 р., зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН), як-от венлафаксин, та інші, наприклад тетрациклічні (міансерин і мапротилін) (O’Connor etal., 2009).

Як зазначають дослідники, недоліком застосування АД першого покоління є численні побічні ефекти, які часто вважаються пацієнтами нестерпними. ТЦА можуть спричиняти антихолінергічні ефекти, зокрема сухість у роті та очах, утруднене сечовипускання, іноді затримку випорож­нення й закреп, а ІМАО можуть призвести до гіпер­тонічного кризу, якщо їх приймати з певною їжею, що містить надмірну кількість тираміну.

АД другого покоління асоційовані з підвищеною ймовірністю клінічної відповіді та зменшенням небажаної токсичності (Leysen and Kelder, 1998). Вони широко ­визнані як засоби фармакотерапії першої лінії при ВДР (GBD, 2019).

Пацієнти по-різному реагують на ці препарати, при­чому більш ніж у половини не вдається досягти повної ремісії, часто наявні залишкові симптоми (Carvalho etal., 2007; Gartlehner etal., 2011; Nierenberg, 2013; Rush etal., 2006).

Крім того, це може бути зумовлено низкою чинників, ­зокрема схильністю до рецидивів у пацієнтів із ВДР, а ­також супутніми захворюваннями (Moffitt etal., 2010; Kim etal., 2020).

ВДР часто співіснує з багатьма соматичними та ін­шими психічними захворюваннями, як-от генералізований тривожний розлад (Thaipisuttikul etal., 2014).

За даними дослі­дження NESDA (здійсненого в Нідерландах), 67 % пацієнтів з епізодом депресії також мають супутній діагноз тривожного розладу (Lamers etal., 2011). Вчені дійшли висновку, що подібна коморбідність може спричиняти проблеми як із діагностикою, так і з лікуванням (Wuand Fang, 2014).

Етіологія ВДР досі лишається не зовсім зрозумілою, моноамінова гіпотеза, згідно з якою основна причина ­розвитку депресії — це дефіцит таких нейромедіаторів, як серотонін, дофамін і норадреналін, є широко визнаною, хоча й неповною моделлю (Coutens etal., 2022; Tran etal., 2003).

A. Fagiolini etal. уточнюють: моноамінова гіпотеза ­забезпечує цінну основу, проте дослідники визнають, що чинники депресії набагато складніші та багатогранніші, ніж просто зниження рівня моноамінів (Jiang etal., 2022). Попри свої обмеження, ця гіпотеза залишається важливою відправною точкою для вивчення біологічної складової депресії та підтвер­джується механізмами дії АД, що підвищують рівень моноамінових ­нейромедіаторів у ­мозку, сприяючи редукції симптомів депресії (Delgado, 2000). Причому кожен із цих нейромедіаторів ­залучений до розвитку симптомів ВДР, визначених у Діагностич­ному й статистичному посібнику з ­психічних розладів 5-го перегляду (DSM-5) (рис. 1).

Рисунок 1. Симптоми ВДР, пов’язані з домінуючими функціями нейромедіаторів, за моноаміновою гіпотезою

Венлафаксин — це СІЗЗСН, схвалений для лікування ВДР, генералізованого тривожного розладу (ГТР), розладу соціальної тривоги та панічного розладу в дорослих. Як варіант лікування ВДР венлафаксин пролонгованої дії (венлафаксин XR) доступний у США з 1997 року. ­Доведено, що він ефективний у дозах 75–375 мг/добу з можливими дозозалежними ефектами (Wyeth Pharma­ceu­ticals LLC, 2022; Schweizer etal., 1991).

Для лікування ВДР рекомендовано призначати як ­засіб початкової терапії ­венлафаксин XR (37,5–75 мг раз на добу). Якщо пацієнт не відповідає на початкову дозу, може бути корис­ним підвищення дози препарату до максимальної — 375 мг/добу. Ефективність застосування венлафак­сину XR за ВДР була встановлена в трьох ­короткотривалих контрольованих плацебо дослі­дженнях із дозами в діапа­зоні 75–225 мг/добу (Cunningham, 1997; Thase, 1997). Зокрема, довгострокову ефективність вен­лафаксину XR за ВДР було встановлено в дослі­дженні PREVENT, за даними якого, за терапії венлафаксином XR ймовірність рецидиву на 12-му місяці ­лікування становила 8 % порівняно із 44,8 % для приймання ­плацебо (p <  0,001), а відповідь на втручання або рівень ремісії — 93 і 63 % відповідно (p = 0,002).

Результати аналізу, який об’єднав дві 12-місячні фази підтримувальної терапії в дослі­дженні PREVENT для порів­няння ризику рецидиву протягом 24 міс., підтвердили значно більшу кумулятивну ймовірність рецидиву в разі приймання плацебо (47,3 %; 95 % довірчий ­інтервал [ДІ] 36,4–58,2), ніж за терапії венлафаксином XR (28,5 %; 95 % ДІ 18,3–38,7); p = 0,005 (Keller etal., 2007).

Як зазначають дослідники, венлафаксин XR є визнаним засобом для лікування ВДР із доведеною ефективністю, який можна вважати «золотим стандартом» терапії. Його часто викорис­товують як еталонний препарат у клінічній практиці (Gay­nes etal., 2008; Williams etal., 2011). Вказаний препарат увійшов до більшості клінічних практичних рекомендацій як засіб першої лінії для ліку­вання пацієнтів із ВДР (Kennedy etal., 2016; Malhi etal., 2021; Qaseem etal., 2023).

Метою A. Fagiolini etal. було дослідити фармако­динаміку венлафаксину XR щодо його зв’язку з властивостями як СІЗЗС, так і СІЗЗСН, а також оцінити механізми такої дії для використання в рутинній клінічній практиці. Було також здійснено стислий виклад реко­мендацій авторів, які сформували експертну групу щодо ­оцінювання клінічної користі венлафаксину XR у Відні, ­(Австрія, 2022).

Фармакодинаміка венлафаксину

За даними дослі­дження in vitro, венлафаксин і його ­активний метаболіт, О-десметил венлафаксин (ОДВ), є потуж­ними селективними інгібіторами зворотного захоп­лення нейронами серотоніну та норадреналіну та слабкими ­інгібіторами зворотного захоплення дофаміну (Wyeth Pharmaceuticals LLC, 2022). Як зазначають дослідники, у мозку щурів венлафаксин має в 30 разів вищу спорідненість до рецепторів серотоніну, ніж до рецепторів норадреналіну (Coutens etal., 2022; Bymaster etal., 2001).

Венлафаксин дозозалежно діє на моноамінові нейро­трансмітери (Debonnel etal., 2007). Пресорну реакцію на внутрішньовенне введення тираміну та оцінку пов’язаного із цим підвищення систолічного артеріального тиску використали для вивчення фізіологічної актив­ності транспортера норадреналіну (NET), забезпечивши послідовні результати щодо здатності різних терапевтичних інгібіторів зворотного захоплення блокувати NET (Aldosary etal., 2022).

Дослі­дження, у якому використовували цей підхід, виконали для підтвер­дження ефекту блокування серотоніну вен­лафаксином у мінімальній ефективній дозі, ­застосовуваній за депресії (75 мг/добу протягом 28 днів), а також для встановлення дії препарату як інгі­бітора зворотного захоплення норадреналіну за вищих доз (­титрування до 225 мг/добу на 5-й день, потім підтримання на рівні 375 мг/добу з 8-го до 28-го дня) (Debon­nel etal., 2007).

За отриманими даними, венлафаксин суттєво зни­жував рівень серотоніну в цільній крові (понад 75 %) як у низьких, так і у високих дозах; пресорна реакція на тирамін була значно послаблена лише за отримання високих доз. Дослідники дійшли висновку, що в дозі 75 мг/добу вен­лафаксин не викликає відповідного зв’язування з NET, тобто діє як СІЗЗС, а клінічно значуща блокада зворотного захоплення норадреналіну відбувається за при­ймання вищих доз препарату.

Додаткові докази дозозалежної дії отримано в дослі­дженні, яке засвідчило інгібування NET у пацієнтів із ВДР при застосуванні венлафаксину в дозах 225 і 300 мг/добу, але не за менших доз (75 або 150 мг/добу) (Aldosary etal., 2022).

Результати дослі­дження за участю здорових добровольців продемонстрували, що венлафаксин у дозі 375 мг/добу, але не 75 мг/добу, значно послаблює пресорну реакцію на тирамін (Harvey etal., 2000).

Наявні докази свідчать, що для деяких пацієнтів достатньо приймати венлафаксин XR у дозі 75 мг/добу, а вищі дози асоційовані з додатковими перевагами — ­схема поступового підвищення дози до максимальної може бути корисною у разі початкової недостатньої відповіді на венлафаксин XR (Linden etal., 2003).

Терапія венлафаксином XR також може допомогти усунути залишкові симптоми (втомлюваність, виснаження і втрата інтересу до звичної діяльності), які ­зменшуються за використання СІЗЗСН (Montoya etal., 2016).

У разі отримання слабкої відповіді на СІЗЗС застосування ­СІЗЗСН допомагає поліпшує результати в пацієнтів із депресією. Наприклад, переведення пацієнтів із ВДР на лікування дулоксетином після недостатньої відповіді на флуоксетин сприяє зменшенню симптомів депресії (Perahia etal., 2008).

Схожі результати було отримано для пацієнтів, які не відповідали на терапію СІЗЗС або не переносили їх, а потім почали приймати венлафаксин XR (Thase etal., 2006; Dodd and Berk, 2007).

Призначаючи лікування за ­гострої фази, як зазначають автори, важливо брати до уваги ефективність препарату, його прийнятність, переносимість та безпеку ­інтервенцій. Оскільки лікування, призначене за гострого епізоду депресії, зазвичай продовжується як підтримувальна тера­пія, важливо також оцінити його ефективність і ­придатність із цієї точки зору (Kishi etal., 2003).

Пацієнтам, які не отримуватимуть підтримувальну тера­пію або мають неналежний комплаєнс за ­лікування гострих епізодів, важливо забезпечити адекватну психо­логічну освіту щодо ризику синдрому відміни АД (Horo­witz and Taylor, 2022). Важливо пояснити ­пацієнту ­необхідність дуже поступового зниження дозування ­таких препаратів, як венлафаксин, якщо слід ­припинити їх приймання.

Кластери симптомів за великого депресивного розладу

Про ефективність підходу лікування ВДР на основі кластерів симптомів депресії свідчать дані низки клінічних дослі­джень (Nutt and 2007; Chekroud etal., 2017; Murawiec and Krzystanek, 2021).

Як відомо, терапія серотонінергічними АД не усуває в належний спосіб певні симптоми ВДР, як-от втрата ­відчуття задоволення й інтересу до звичної діяльності, виразне відчуття втоми та виснаження, тож за таких випадків ­можуть бути кориснішими АД інших класів (Nutt etal., 2007).

В одному з дослі­джень вивчали модель, яка ­охоплювала ВДР з одним із чотирьох кластерів загальних симптомів (тривожність, втомлюваність, безсоння або біль) із наданням рекомендованих класів препаратів і яких слід уникати для кожного з кластерів. Метою було забезпечити для лікарів первинної медичної ланки структуровану стратегію втручання для оптимальної допомоги паці­єнту в боротьбі з депресією (Lin and Stevens, 2014).

Зокрема, дослідники рекомендували лікування СІЗЗС для паці­єнтів із ВДР та ознаками тривожності, СІЗЗСН або ­інгібітор зворотного захоплення дофаміну й норадреналіну — у разі ВДР із втомлюваністю, норадренергічний специфічний серотонінергічний АД або антагоніст та ­інгібітор зворотного захоплення серотоніну — у разі ВДР із безсонням і ТЦА або СІЗЗСН — у разі ВДР із симп­томами болю.

Клінічні практичні рекомендації щодо афективних розладів Королівської колегії психіатрів Австралії та Нової Зеландії (RANZCP, 2020) та клінічні рекомендації щодо ВДР Канадської мережі з проблем лікування афективних і тривожних розладів (CANMAT, 2016) наводять приклади підходу на основі кластерів симптомів захворювання як стратегію фармакологічного лікування (табл. 1) (Malhi etal., 2020; Kennedy etal., 2016).

Таблиця 1. Підхід до фармакотерапії ВДР на основі кластерів симптомів за рекомендаціями CANMAT (2016) і RANZCP (2020)

Так, за даними пілотного дослі­дження серії випадків із використанням чотирьох кластерів симптомів (тривож­ності / дратівливості, втомлюваності / ангедонії, без­соння та хронічного болю), лікування АД, які відповідають певному кластеру симптомів, було ефективнішим (Murawiec and Krzystanek, 2021).

Як зазначають дослідники, використовуючи шкали оціню­вання депресії для виявлення кластерів симптомів захворювання, на підставі ­аналізу даних 4 тис. 706 пацієнтів було виокремлено три кластери симптомів, пов’яза­них із настроєм / емоціями, безсонням, нетиповими озна­ками (як-от психомоторні симптоми або ­суїцидальні думки). Зокрема, продемонстровано, що АД мали різну ефектив­ність щодо цих кластерів (Chekroud etal., 2017).

Ефективність венлафаксину в пацієнтів із ВДР та виразним відчуттям втоми і виснаження

Роль венлафаксину в лікуванні осіб із виразним відчуттям втоми та виснаження, що є поширеними ­залишковими симптомом за ВДР, вивчали члени експертної ­групи, які використали об’єднані дані клінічних дослі­джень застосування венлафаксину XR для лікування ВДР.

Отримані дані короткострокових подвійних сліпих контрольованих плацебо дослі­дженнях венлафаксину XR (75–225 мг/добу) використовували для об’єднаного аналізу для вивчення ефективності венлафаксину в пацієнтів із ВДР (Thase etal., 2017).

Зокрема, вивчали рівні втомлюваності / енергійності на підставі оцінок ефективності, зокрема за шкалами HAM-D (сумарний показник роботи, активності та відставання) і MADRS (втомлюваність).

Результати аналізу даних чотирьох контрольованих плацебо дослі­джень ефективності венлафаксину XR із застосуванням моделі зі змішаними ефектами для пов­торних вимірювань (MMRM) засвідчили, що терапія вказаним препаратом сприяла значно більшому поліпшенню показника оцінки втомлюваності порівняно з вихідним рівнем, ­ніж приймання плацебо, уже на третьому тижні терапії (p = 0,0307).

Подібний результат було отримано для рівня оцінювання енергійності (у балах сумарний показник оцінки ­роботи, активності та відставання за HAM-D) із другого тижня терапії (p = 0,0049). До того ж цей ефект збільшувався із часом до кінця дослі­дження на вось­мому тижні (p < 0,001 для обох показ­ників).

За даними коваріаційного аналізу (ANCOVA) за методом середніх квадратів на восьмому тижні лікування, ­різниця між групами терапії венлафаксином XR і приймання плацебо становила -0,52 (95 % ДІ від -0,72 до -0,32; p < 0,0001) — щодо рівня втомлюваності та -0,52 (95 % ДІ від -0,71 до -0,33; p < 0,0001) — щодо рівня енергійності (рис. 2) (Thase etal., 2017).

Рисунок 2. Зміна показників рівнів енергійності (А) і втомлюваності (Б) проти вихідного рівня для групи терапії венлафаксином порівняно з групою приймання плацебо (*p < 0,05; **p < 0,001)

Випадки з клінічної практики

A. Fagiolini etal. ставлять питання: чи можна розро­бити підхід на основі кластерів симптомів при лікуванні ВДР із коморбідним тривожним розладом із використанням венлафаксину XR?

На думку авторів статті, дати відповідь на поставлене за­питання допоможе розгляд наведених далі клінічних ­випадків.

Клінічний випадок 1 (застосування венлафаксину XR у низьких дозах)

У 28-річної жінки приблизно три місяці тому розви­нувся епізод депресії. Не було виявлено жодних тригерних чинників. Вона почувалася пригніченою, надзви­чайно сумною, тривожною, напруженою та дратівливою, часто плакала, надміру реагувала на звичні речі та недостатньо ­обдумувала власну реакцію. Зі слів жінки, вона погано ­спала і, як наслідок, не відчувала відновлення сил; не вико­ристувала засоби для макіяжу; було важко приймати ­навіть дрібні побутові ­рішення (наприклад, що ­треба ­зробити, що поїсти чи кому слід зателефонувати).

Пацієнтка відчувала зниження гостроти мислення, труднощі з концентрацією уваги; не могла стежити за розмовою або запам’ятовувати щойно прочитане, рідко ­дивилася телевізор. Здебільшого почувалася напру­женою та тривожною, відчувала напади паніки вночі, що призводило до безсоння.

Їй було призначено венлафаксин XR (37,5 мг/добу зі збіль­шенням дози до 75 мг/добу за тиждень) разом з алпразоламом (0,25 мг на ніч зі збільшенням дози до 0,25 мг двічі на день за два дні). А після 10 днів застосу­вання венлафаксину XR (75 мг/добу) і алпразоламу (0,5 мг/добу) вона повідомила, що почувається краще, але все ще напружена, сумна та стурбована. Пацієнтка більше не страждала на безсоння, менше стала ­втомлюватися, хоча самопочуття все ще не було таким, як зазвичай.

За тиждень приймання венлафаксину XR (75 мг/добу) і алпразоламу (0,5 мг/добу) відчула незначне поліп­шення стану, хоча все ще потерпала через пригніченість і тривожність. Дозування венлафаксину XR було збільшено до 150 мг/добу, а алпразоламу — до 0,75 мг/добу (0,25 мг тричі на добу).

Так, за два тижні терапії пацієнтка повідомила, що почува­ється ­добре, здатна чітко мислити, відчуває зменшення інтенсивності три­вожності, стурбованості чи смутку, ­здатна концентрувати увагу та приймати ­рішення; що робить її щас­ли­вою.

Дозування алпразоламу поступово знижували, стан ­пацієнтки залишався повністю стабільним за терапії ­венлафаксином XR (150 мг/добу).

Коментар експерта

У представленому клінічному випадку ­венлафаксин XR (­СІЗЗСН) у дозуванні 150 мг на добу виявився ефективнішим для зменшення симптомів депресії, тривожного розладу, дратівливості та імпульсивності.

Додаткове коротко­часне застосування алпразоламу (бензодіазепіну) ефективно купірувало симптоми ­тяжкого тривожного розладу, що призводили до втрати праце­здатності та нападів паніки.

Клінічний випадок 2 (застосування венлафаксину XR у високих дозах)

До лікаря звернулася 42-річна жінка за направленням гінеколога, який запідозрив у неї ознаки депресії на підставі скарг щодо зниження лібідо, відчуття ­нестачі енергійності та швидкої втомлюваності, нечітких скарг на біль у хребті й суглобах, а також почуття зневіри за ­різних ситу­ацій без видимих причин. Пацієнтка описувала власний стан як такий, що «все надокучило».

Результати виконаних лабораторних дослі­джень були у межах норми, без значних змін. В анамнезі жінки не було даних щодо епізоду манії, вона не вживала алкоголю чи інших психоактивних речовин. Фізикальний ­огляд підтвердив хороший загальний стан здоров’я.

У сімейному анамнезі пацієнтки були випадки депресії (мати і ­тітка по материнській лінії мали історію епізодів депресії), але не біполярного афективного розладу; дядько по матері страждав на алкоголізм.

За даними виконаного патопсихологічного обсте­ження підтверджено пригнічений настрій і анге­донію, когні­тивний дефіцит, підвищену дратівливість ­разом із такими соматичними симптомами, як біль невизначе­ної етіології, помірне безсоння та дуже низький рівень енергійності. Жодних психотичних симптомів у пацієнтки не вияв­лено.

Як засіб початкової терапії пацієнтці було призначено циталопрамом (40 мг/добу; потім його дозу ­зменшили до 20 мг/добу, при­ймання припинили через 5 днів), ­згодом було призначено венлафаксин XR (75 мг/добу зі збіль­шен­ням до 150 мг/добу за тиждень).

Через два тижні пацієнтка повідомила про незначне покращення власного стану, але цього було недостатньо. Дозу венлафаксину XR було збільшено до 225 мг/добу, і за тиждень жінка повідомила, що її стан значно поліпшився, але вона все ще потерпала через відчуття постійної втоми та загальмованості.

Своєю чергою, дозу венлафаксину XR додатково збільшили до 300 мг/добу, і ще за два тижні пацієнтка прийшла до лікаря охайно одягненою, з усмішкою на ­обличчі. Вона відчула, що до неї «повернулися сили», жінка ­знову ­могла ясно мислити, не відчуваючи, ніби «бреде ­проти ­течії чи ­керує авто з увімкненими гальмами».

Зі слів жінки, вона могла знову ходити, бігати, ­думати та впорядковувати власні речі. Її настрій знову став ­таким, яким був раніше. Навіть захотіла повернутися до роботи, як за найкращих часів свого життя.

Коментар експерта

Венлафаксин XR як засіб терапії було обрано завдяки його подвійній дії через клінічну картину великого депресивного роз­ладу, що супрово­джувалася як пригні­ченим настроєм, так і ангедонією, пов’язаною зі зни­женим рівнем енергійності, безсонням, соматичними ­симп­томами та ­когнітивними порушеннями.

СІЗЗСН можуть бути кращими для таких пацієнтів, ніж СІЗЗС, оскільки їм притаманний швидкий початок дії, а також низька ймовірність несприятливого впливу на вагу та сексуальну функцію, що підвищує ­прихильність до лікування.

У цьому клінічному випадку венлафаксин XR було призначено з поступовим підвищенням його дозування до 300 мг/добу. Таке лікування виявилося ефективнішим для зменшення симптомів втоми, уповільненого мис­лення, психомоторної загальмованості та труднощів із повсяк­денною діяльністю.

Клінічний випадок 3 (стратегія послідовного лікування)

По допомогу до свого сімейного лікаря звернулася 42-річна жінка з приводу почуття смутку, нападів плачу, тривожності, м’язової напруги, поганої концентрації ­уваги та безсоння, які поступово посилювалися ­протягом шести місяців після несподіваної смерті її батька.

В історії хвороби пацієнтки наявний гіпотиреоз (пацієнтка приймала замісну гормонотерапію) та патологічне ­ожиріння з індексом маси тіла (ІМТ  = 65).

Жінці було призначено буспірон (по 10 мг тричі на добу), але через недостатню відповідь її було пере­ведено на застосування пароксетину (20 мг раз на добу протягом 6 тижнів). Терапія пароксетином сприяла значній ­редукції симптомів протягом 3 тижнів, але спричинила швидку втомлюваність і збільшення ваги (ІМТ = 67), тож паці­єнтку скерували на психіатричний огляд.

Вона скаржилася на відчуття постійного ­занепокоєння через щоденні події, пригнічений і дратівливий настрій, недостатній сон, м’язову напругу, низький рівень ­енергійності та прогресуюче відчуття безпорадності й розчарування. Пацієнтка була постійно напруженою та неспокійною, ­їй було важко зосере­джуватися та приймати рішення, ­також часто відчувала незначний головний біль і біль у животі.

Як наслідок, втрата інтересу до звичної діяльності, ­зокрема вона перестала відвідувати церкву та викону­вати ­сімейні обов’язки. У пацієнтки було діагностовано великий ­депресивний розлад і ГТР (табл. 2).

Таблиця 2. Підсумкові бали за клінічними шкалами на моменти візитів пацієнтки

Надалі пацієнтку було переведено з лікування паро­ксетином на вен­лафаксин XR (75 мг/добу), а також рекомендо­вано поступово підвищити рівень фізичної актив­ності. За 2 тижні її симптоми були частково купіру­вані (візит 2) без побічних ефектів і, що найважливіше, без збільшення ваги чи швидкої втомлюваності, тому дозу венлафак­сину XR було збільшено до 150 мг/добу. ­Чотири тижні потому в пацієнтки спостерігалася значна редукція симптомів депресії та особливо — тривожного ­розладу, зі зменшенням ­занепокоєння, м’язової напруги, неспокою та ­відчуття ­напруги (візит 3).

Попри тривалу ангедонію та низьку мотивацію, пацієнтка звернулася до особистого тренера, щоб ­підвищити власний рівень фізичної активності. Вона ­скаржи­лася на низький рівень енергійності та швидку ­втомлюваність. Було вирішено збільшити дозу венлафаксину XR до 225 мг/добу через неповне зникнення симптомів.

За місяць у жінки була майже повна ремісія з помітним поліпшенням функціонування (візит 4). Серед стійких симптомів — поганий настрій (нечасто) та ­деякі труд­нощі зі сном і концентрацією уваги. Пацієнтка відновила щотижневе відвідування церкви, брала участь у ­сімейних ­заходах і займалася спортом 4–5 разів на тиждень. ­Через рік після початку ­лікування вона продовжу­вала ­працювати з особистим тренером, ­ангедонія та ­слабка ­мотивація зникли (візит 8).

Коментар експерта

Важливо знайти схему лікування, яка забезпечува­тиме найкращий баланс між ефективністю та побічними яви­щами, а також контролюватиме як психіатричні, так і непсихіат­ричні клінічні характеристики (як-от ІМТ). Для досягнення повної ремісії може знадобитися збільшення дозування венлафаксину (як у цьому клінічному випадку) до 225 мг/добу. Це демонструє, що вен­ла­факсин XR має довгострокову ефективність. ­Повернення до фізичних вправ і соціальної діяльності теж було значу­щою складовою відновлення.

Експертний висновок

Восени 2022 року відбувся науковий форум експертів, присвячений обговоренню проблем лікування на різних етапах ведення пацієнта з ВДР та клінічної ­користі ­застосування вен­лафаксину. Йшлося про ­проблеми, які призводили до припинення тера­пії пацієнтами з ВДР ­через недостатність розуміння ­свого ­захворювання.

Найчастішими з них були:

• Стигма щодо психічного здоров’я.
• Брак часу для консультування пацієнтів.
• Пацієнти і лікарі часто прагнуть «швидкого розв’язання» проблем із психічним здоров’ям.
• Проблеми з фінансуванням, наявністю та доступ­ністю ліків.
• Неоднорідність депресії та брак «ідеальних ліків» для кожного пацієнта.

Група експертів досягла загального консенсусу щодо того, що венлафаксин XR слід розглядати як засіб першої лінії для лікування ВДР із супутнім тривожним розладом або без нього. Є чіткі фармакодинамічні дані на підтвер­дження парадигми лікування венлафаксином XR на ­основі кластерів симптомів захворювання. У разі потреби в купі­руванні специфічних симптомів, які потребують поси­лення передачі норадреналіну, ­необхідні вищі дози венла­факсину XR. Таке диференційоване дозування може бути ­корисним у клінічній практиці, оскільки ­приймання венлафаксину XR можна починати з нижчої дози для усунення симптомів, контроль яких необхідний насамперед (як-от пригнічений настрій, ­психомоторне збу­дження, відчуття ­нікчемності та схильність до суї­циду). Потім ­можна досягти редукції залиш­кових симптомів (­як-от втрата енергійності та когнітивні ­порушення) завдяки збільшенню дози венла­­факсину XR.

Терапія венлафаксином XR сприяє поліпшеннюфункціонування та підвищенню рівня енергійності ­завдяки дії як СІЗЗСН у вищих дозах. Для пацієнтів, стан яких ­поліпшується під час лікування, але повного одужання не досягнуто і все ще є дефіцит енергійності, дозу венлафаксину XR можна збільшити до максимальної (375 мг/добу), тоді як для пацієнтів із ВДР і тривожністю як основ­ним симптомом, що потребує лікування, терапію венлафаксином XR можна продовжити в дозі 75 мг/добу.

Може виникнути певне ­занепокоєння щодо потенційних побічних ефектів у разі приймання таких високих доз. Проте є загальний консенсус щодо того, що вони ­навряд чи суттєво змінять ­співвідношення ризику й користі для пацієнтів, які не повністю відпові­дають на ­нижчі дози препарату. Результати клінічних дослі­джень засвід­чили, що в пацієнтів із депресією різні підтипи роз­ладу ­можуть змінюватися протягом життя, іноді навіть у ­межах ­одного епізоду. Підхід до лікування, оснований на кластерах симптомів депресії та супутніх діагнозів, на від­міну від ідентифікації конкретних підтипів депресії (­як-от атипова або меланхолійна), може бути успішнішим (APA, 2013).

На думку авторів, завдяки фармакологічним властивостям венлафаксину його можна вважати «золотим стандартом» лікування ВДР, незалежно від наявності у пацієнта супутнього тривожного розладу. Препарат доцільно призначати пацієнтам, які можуть отримати користь ­завдяки «націлюванню» на різні симптоми за викорис­тання відповідних доз, зважаючи на конкретні ознаки депресії у кожному клінічному випадку. ­Індивідуальний підхід, який допомагає адаптувати вибір ліків і їх дозу­вання до унікального профілю симптомів, є перспек­тивним для підвищення ефективності терапії. Хоча АД другого поко­ління мають подібну ефективність, цілком імовірно, що є певні клінічно значущі відмінності між окремими препаратами (Seehusen and Sheridan, 2013). Втім, нині бракує даних дослі­джень із прямим порівнянням впливу цих препаратів на такі симптоми ВДР, як ­зниження рівня енергійності, ­швидка ­втомлюваність і млявість. Тому є ­потреба в подальших порівняльних дослі­джень і метааналізів.

Хоча категоріальна система класифікації, як-от ДСМ, є важливою для діагностики захворювання, додавання підходу на основі кластерів симптомів може доповнити діагностичні методи й допомогти у прийнятті відповідних рішень щодо лікування.

На думку A. Fagiolini etal., необхідні подальші дослі­дження, щоб запровадити цей підхід до вибору ліків та оптимізації дозування. Якщо ці результати ­підтвердять доцільність такого підходу, персоналізоване ­лікування на основі індивідуальних симптомів може стати ­рутинною практикою.

Висновки

Підсумовуючи, автори статті наголошують, що венлафаксин XR можна розглядати як препарат, здатний ­діяти як ­СІЗЗС і ІЗЗСН, залежно від застосовуваної дози.

У низьких дозах венлафаксин XR у першу чергу діє як СІЗЗС, отже, може бути ефективним засобом щодо симптомів ВДР, редукція яких сприятиме посиленню пере­дачі серотоніну; коли вони будуть контрольовані, дозу препарату можна збільшити за потреби, щоб додатково посилити передачу серотоніну та підвищити рівень норадреналіну для досягнення повної ремісії симптомів і функціонального відновлення.

Якщо в пацієнта є поєднання епізодів депресії та тривожного розладу, як зазначають A. Fagiolini etal., ефективніше призначити першочергове лікування симптомів тривожності (наприклад, через посилення передачі серотоніну).

Після того, як симптоми тривожного розладу будуть контрольовані, можна зосередитися на посиленні передачі норадреналіну для усунення ознак депресії, ­зокрема зниження рівня енергійності, що може сприяти ­підвищенню рівня норадреналіну.

Нерідко тривожність може посилюватися, якщо пере­дача норадреналіну збільшується занадто рано і ­занадто швидко. З іншого боку, більш поступове і дещо ­відстрочене збільшення передачі норадреналіну, коли тривожність уже зменшилася, часто є корисним для редук­ції симптомів депресії. Такої редукції не ­відбувається за посилення передачі серотоніну, але її можна досягти ­завдяки збільшенню передачі норадреналіну.

Отже, на думку A. Fagiolini etal., підхід до лікування пацієнтів із ВДР на основі кластерів симптомів захворювання є перспективним для підвищення рівня відповіді на терапію першої лінії венлафаксином XR.

Підготувала Наталія Купко