Нові можливості застосування міансерину в клінічній практиці

Поява міансерину похитнула наявну в 70-ті роки минулого століття концепцію, відповідно до якої антидепресивна дія розвивається винятково ­завдяки блокуванню захоплення моноамінів або інгібування моноаміноксидази, оскільки було встановлено, що міансерин не чинить таких ефектів [13].

Згодом було доведено, що міансерин набагато активніше блокує пресинаптичні α-адрено­рецептори, ніж трициклічні антидепресанти (ТЦА) [31]. Своєю чергою, J. Maj etal. (2015) сформулювали доказову базу для ­розуміння того, що міан­серин є антагоністом серотонінових 5-НТ2-рецепторів та, блокуючи їх, посилює виділення норадреналіну в синаптичну щілину [19].

У першій половині 90-х років минулого століття ­знання про антагонізм міансерину до різних типів ­серотонінових рецепторів поступово розширилися. Було отримано ­дока­зові дані, що міансерин блокує не тільки 5-HT2-, а ще 5-HT1- та 5-НТ3-серотонінові рецептори [20].

Власне, через блокаду 5-НТ2С-серотонінових рецепторів лікування міансерином не викликає порушень сексуальної функції, що використовують нині для корекції сексуальної дисфункції, спричиненої прийманням селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) [1].

Ефект «поліпшення засинання та підтримки безперервності нічного сну» зумовлений блокадою міансерином 5-НТ2А-серотонінових рецепторів [37].

Характеристики міансерину

Міансерин — лікарський засіб, що є похідним піперазино-азепінових сполук, належить до групи чотири­циклічних антидепресантів. R. Baldessarini etal. (2001) та S. Montgomery etal. (2005) занесли міансерин до ­групи блокаторів α2-адренорецепторів, 5НТ2- та 5НТ3-серо­тонінових рецепторів [3, 23].

За сучасною номенклатурою психотропних засобів (neurobiological nomenclature, NbN), міансерин належить до найперспективнішої групи мультимодальних препаратів [13]. Нині він класифікується як норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант (NASSA), що чинить антидепресивну, анксіолітичну, седа­тивну, снодійну, вегетостабілізувальну, ­протинудотну й протиблювотну, орексигенну та аналгетичну дії.

Механізм дії міансерину відрізняється від інших анти­депресантів, він полягає у мультифункціональному ­впливі на центральну нервову систему (ЦНС), для якого характерна висока спорідненість (Ki 0,30-27 нМ) до H1- гістамінових, 5-НТ2С-, 5-НТ2В-, 5-НТ2А —серотонінових рецепторів, α2C- та α2A -адренорецепторів (табл. 1).

Таблиця 1. Фармакодинаміка та рівень спорідненості міансерину до рецепторів у ЦНС

Міансерин не чинить впливу на дофамінову нейротранс­місію та не викликає гіперактивації ЦНС, збу­дження, ­ажитації та акатизії; практично не взаємодіє з М-холіно­рецепторами і не має холінолітичної активності. Анксіолітичний ефект міансерину вирізняється мультимодальністю механізму дії через вплив на нор­адренергічну та серотонінергічну ­нейротрансмісію.

У таблиці 2 представлено механізм дії та фармакологічні особливості застосування міансерину.

Таблиця 2. Особливості механізму дії та клінічних ефектів при застосуванні міансерину

Протитривожна дія міансерину виникає швидко, ­упродовж першої доби після приймання міансерину. ­Максимальний анксіолітичний ефект спостерігається вже ­протягом першого тижня лікування.

За даними літератури, міан­серин разом із діазепамом, альпрозаламом та тіа­нептином мають найшвидший та найпотужніший анксіо­літичний ефект серед антидепресантів, застосовуваних для подолання тривожності [6, 25, 35].

Серед усіх антидепресантів приймання міансерину ­зумовлює потужний і швидкий седативний ефект ­завдяки найвищій спорідненості до H1-­гістамінових рецепторів. Після приймання першої дози седативний ефект ­виникає впродовж 2-4 годин.

Цей ефект дозозалежний. Протягом перших днів лікування може бути надлишкова седація, яка зазвичай зникає ­через 2-3 дні застосування препарату [5].

Для снодійного ефекту міансерину також характерна мультимодальність механізму дії через вплив на гістамінову, норадренергічну та серотонінову трансмісію. Снодійний ефект виникає швидко, уже через 2-4 години ­після приймання препарату. Упродовж перших днів ліку­вання може бути резидуальна або денна сонливість. Тому на початку терапії рекомендовано вживати міансерин ­увечері, за 12 годин до пробу­дження. За ­даними літератури, снодійний вплив міансерину ­порівнянний із таким, що чинять «снодійні» антидепресанти[4, 21, 26, 27].

Результати дослі­джень ефективності міансерину

У рандомізованому подвійному сліпому ­контрольованому плацебо порівняльному дослі­дженні впливу міан­серину (30 мг/добу) та нітразепаму (20 мг/добу) на три­валість сну в пацієнтів із депресію встановлено, що міансерин у поєднанні з нітразепамом уже протягом першого тижня ліку­вання в 1,5 раза прискорював заси­нання (із 50 до 33 хв) та подовжував середню тривалість нічного сну із 6,7 до 7,3 години, тоді як комбінація плацебо + нітразепам (20 мг/добу), навпаки, погіршувала середню тривалість засинання та нічного сну (рис. 1) [35].

Рисунок 1. Вплив міансерину в комбінації з нітразепамом на якість сну пацієнтів із депресією

Щодо ефективності лікування первинного безсоння було виконано масштабне проспективне дослі­дження дії міансерину в дозуванні до 30 мг на добу.

Отримані дані продемонстрували, що завдяки застосу­ванню ­препарату міансерину 69 % учасників ­дослідження мали значне покра­щення сну [36].

Результати довготривалого рандомізованого ­подвійного сліпого порівняльного клінічного дослі­дження ефективності лікування депресії та посттравматичного ­стресового розладу (ПТСР) у біженців антидепресантами з гнучким дозуванням (сертралін 25-200 мг/добу в комбінації з ­міансерином 10-30 мг/добу при порушенні сну) у поєднанні з когнітивно-поведінковою психотерапію підтвердили достовірну редукцію симптомів тривоги, депресії та значне покращення сну в групі пацієнтів, які ­отримували сертралін разом із міансерином [7].

Вегетостабілізувальний ефект міансерину вирізняється мультимодальною потужною дією, зумовленою зменшенням кількості гіперактивованих α2-адренорецепторів блакитної плями та блокадою периферичних α1-адренергічних і постсинаптичних 5-НТ2-серотонінових ­рецепторів.

Так, вегетостабілізувальна дія ­відчутно ­реалізується вже в разі приймання міансерину в дозі 10 мг (добова доза 10-30 мг) із першої доби, тоді як анти­депресивний ­ефекту потребує дози 30-90 мг/добу і спостерігається ­через тиждень.

Міансерин зменшує збу­дження симпатичної ­нервової системи та ознаки вегетативної дисфункції (розлади функціонування серцево-судинної системи та шлунково-­кишкового тракту, відчуття «комка у ­горлі», головний біль, запаморочення тощо) [25].

Приймання бензодіазепінових транквілізаторів (гіда­зепам, діазепам, феназепам) для лікування соматичних симптомів тривожних розладів та вегетативної ­стабілізації має обмеження: їх не слід використовувати понад 2-4 ­тижні через можливість розвитку звикання та синд­рому залежності. ­Небензодіазепіновим («денним») транкві­лізаторам (як-от мебікар, фенібут, афобазол) ­притаманна затримка ­початку проти­тривожної дії.

Слід додати, що в деяких дослі­дженнях, виконаних у США, фенібут був ідентифікований як засіб, що викликає зловживання із численними побічними ефектами в разі передозування та синдром відміни — за тривалого застосування (тривожні розлади, безсоння, дратівливість, збу­дження, зорові та слухові галюцинації) [10].

Через часті випадки коми та смерті, пов’язані зі споживанням фенібуту та абстиненцією, Управління з ­контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA, 2019) оприлюднило з цього приводу попере­дження та заборонило використання фенібуту в США [28].

Міансерин є ефективним засобом для нормалізації перманентних і пароксизмальних вегетативних порушень (насамперед ознак симпатикотонії у пацієнтів із дистимічними і тривожними розладами) на тлі вегетативної дисфункції [12, 34]. Антидепресивний ефект при застосуванні міансерину вирізняється мультимодальним ­механізмом дії (пригнічення зворотного захоплення нор­адреналіну, блокада 5-НТ2- та 5-НТ7-серотонінових та α2-адренорецепторів) через вплив на норадренергічну та серотонінову нейротрансмісію.

Порівняно з анти­депресантами інших груп міансерин має швидкий антидепресивний ефект, який настає ­приблизно ­за 2-3 тижні лікування. За даними метааналізів ­результатів лікування депресії, ефективність міансерину є подібною до амітриптиліну, циталопраму, кломіпра­міну, доксепіну, флуоксетину, флувоксаміну, іміпраміну, мокло­беміду, нортриптиліну, пароксетину, тразо­дону тощо [4, 9, 17, 24, 30, 32].

Останнім часом з’явилися дані про наявність аналгетичного ефекту застосування міансерину внаслідок акти­вації k-(kарра) опіоїдних рецепторів головного мозку. Є дані доказової медицини про застосування ­міансерину як аналгетика при лікуванні головного болю напруги, фібро­міалгії, нейропатичного болю [29].

При застосуванні міансерину спостерігається ­помірний протинудотний і протиблювотний ефекти через блоку­вання 5-НТ3-серотонінових рецепторів. Є дані дока­зової медицини про застосування міансерину для запобігання блюванню внаслідок хіміотерапії та профілактики пост­операційного блювання [11].

Водночас міансерин має орексогенний ефект (збільшення апетиту та ваги) через блокаду Н1-гістамінових і 5-НТ2С-серотонінових рецепторів харчового центру [2]. Слід зауважити, що цей ефект є ­бажаним у разі ­лікування тяжких депресевних розладів зі значною втратою маси тіла та коморбідних розладів харчової пове­дінки (­нервова анорексія).

Зниження апетиту та надмірної ваги у пацієнтів, які отримують міансерин, досягається завдяки залученню дієтичних програм, фізичних навантажень, додавання топірамату (25-200 мг/добу), орлістату (80-120 мг/добу) або метформіну (500-1000 мг/добу).

Додавання міансерину в пацієнтів, які приймають анти­депресанти групи СІЗЗС (як-от флуоксетин, паро­ксетин, есциталопрам, сертралін, флувоксамін), ­сприяє зменшенню ознак сексуальної дисфункції (завдяки блокаді α2-адренергічних і 5-НТ2А-серотонінових рецепторів і нормалізації норадренергічної та серотоніно­вої нейро­трансмісії). У клінічних дослі­дженнях було підтвер­джено, що додавання міансерину до терапії ­СІЗЗС відновлює сексуальне функціонування, покращує сексуальну актив­ність, ерекцію, оргазм тощо [16].

За даними дослі­дження D. Aizanberg etal. (1997), дода­вання міансерину (15 мг/добу) до СІЗЗС сприяло поліпшенню сексуального функціонування у 88 % чоло­ві­ків і жінок (рис. 2) [1]. Доведено ефективність ­міансерину в лікуванні резистентної депресії; як допоміжного ­засобу для редукції негативних і когнітивних симптомів при шизо­френії; у монотерапії — для зменшення симптомів психо­зів за хвороби Паркінсона [30, 35, 37, 15, 26].

Рисунок 2. Зменшення ознак сексуальної дисфункції, спричиненої СІЗЗС, завдяки прийманню міансерину в низьких дозах

Сьогодні міансерин широко призначають для комплекс­ної терапії соматичних захворювань (як-от серцево-­судинні, шлунково-кишкові, дерматологічні хвороби) [6, 8, 9, 14, 18, 26, 34, 38]. У рандомізованому контрольо­ваному плацебо подвійному сліпому порівняльному дослі­дженні вивчали вплив застосування міансерину (30-80 мг/добу) і тразодону (150-400 мг/добу) на серцево-судинну безпеку в пацієнтів із депресією та захворю­ваннями ­серця. За отриманими даними, міансерин був порів­нянним за антидепресивним ефектом із тразодоном, але ­частота запаморочень і зниження артеріального ­тиску була ­вищою у пацієнтів, які отримували тразодон [6].

V. E. Medvedev etal. (2019) виконали ­ретельний мета­аналіз кардіологічної безпеки при ­застосуванні анти­депресантів різних груп у психіатричній та загальній медич­ній практиці [22]. Серед усіх ­наявних антидепресантів найбезпечнішими щодо ­впливу на серцево-­судинну ­систему були міансерин і сер­тралін, які ­практично не ­зумовлювали у пацієнтів небажаних кардіологічних ефектів, ­як-от артеріальна гіпо- і гіпертензія, ­синусова тахі­кардія, шлуночкова аритмія, ­атріовентрикулярна блокада, подовження скоригованого інтервалу QT (QTc), тромбоцито­пенія (табл. 3).

Таблиця 3. Тяжкість небажаних кардіологічних явищ при застосуванні антидепресантів

У подвійному сліпому клінічному дослі­дженні ефективності міансерину (30-60 мг/добу) при лікуванні функціо­нальних захворювань шлунково-кишкового ­тракту пацієнти, які отримували ­міансерин, мали ­достовірне зменшення функціональних порушень з боку шлунка (відрижка, печія, пору­шення апе­титу) та кишківника (закреп, пронос) порів­­няно з ­групою плацебо (р ≤ 0,05) [35].

В іншому пілотному дослі­дженні впливу міансерину (30-90 мг/добу) на соматоформну вегетативну дисфункцію з боку шлунково-кишкового тракту було підтвер­джено достовірне зменшення симптомів ідіопатичного абдомінального синдрому в 79,1 % пацієнтів, які при­ймали міансерин [38].

Також продемонстровано достовірну перевагу ефективності міансерину (30 мг/добу) при лікуванні депресивних і тривожних розладів, болю та шкірного свер­бежу в пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які пере­бували на гемодіалізі, порівняно з прийманням ­тіанептину (37,5 мг/добу) та циталопраму (20 мг/добу) [18].

Схожі дані щодо ефективності міансерину отримали S. V. Goncharov etal. (2001) при лікуванні тривожно-­депресивних розладів у паці­єнтів з атиповим дерматитом впродовж 2-3 місяців [14].

Ці результати у 93,3 % випадках свідчили про ­достовірне поліпшення ­психічного ­стану та зменшення симптомів ­атипового дерматиту.

Висновки

Завдяки унікальному мультимодальному механізму дії, фармакодинамічним і фармакологічним особливостям молекули, доведеній ефективності та безпечності застосу­вання міансерин посідає чільне місце в сучасній як психі­атричній, так і загальній медичній практиці.

На українському фармацевтичному ­ринку ­доступний препарат Міасер (компанії Фармліга) — єдиний ­міансерин ­швейцарського вироб­ництва у дозах 10 і 30 мг, № 20.

Міасер має:

• Швидкий та потужний протитривожний ефект, який, на відміну від дії транквілізаторів, ­зберігається після припинення терапії.
• Швидку вегетостабілізувальну дію при лікуванні веге­тативних порушень та соматизованих ­тривожних розладів порівняно з повільними ефектами бензодіа­зепінових / небензодіазепінових транквілізаторів та інших антидепресантів.
• Значущий і швидкий седативний ефект (за 3-6 годин) завдяки найвищій спорідненості до H1-­гістамінових рецепторів серед усіх антидепресантів при лікуванні збу­дження та тривожних розладів.
• Мультимодальний швидкий (за 2-4 години) і потужний снодійний ефект, який перевершує подібний вплив інших антидепресантів зі снотворною дією (як-от міртазапін, тразадон) та бензодіазепінів (нітразепам) при лікуванні первинного та вторинного безсоння.
• Антидепресивний ефект, який ­порівнянний із таким у більшості антидепресантів, а в комбінації з іншими антидепресивними препаратами посилює тимо­ана­лептичний ефект із перших днів застосування.
• Характерний аналгетичний ефект через активацію κ-опіоїдних рецепторів головного мозку, ­можливо його застосовувати як аналгетик при лікуванні головного болю ­напруги, фіброміалгії, нейропатичного болю.
• Помірний протинудотний і проти­блю­вотний ­ефекти через блокування 5-НТ3- серотонінових рецепторів, тож доцільно його використовувати для ­запобігання блюванню за хіміотерапії та для ­профілактики пост­операційного блювання.
• Вплив на зменшення сексуальної дисфункції (побічного ефекту терапії ­СІЗЗС), відновлює і покращує сексуальне функціонування, ерекцію, оргазм тощо.
• Низький ризик ­запаморочення та ­зниження артері­аль­ного тиску, на ­відміну від тразодону.
• Найбезпечніший кардіологічний профіль серед усіх антидепресантів; його ефективність доведено у комплексній терапії серцево-судинних, шлунково-­кишко­вих і дерматологічних захворювань.

Завдяки унікальному та мультимодальному ­меха­нізму дії, кращим фармакологічним властивостям і терапевтичним ефектам Міасер може розглядатися як пре­парат ­першої лінії не лише для лікування тривожно-­депресивних розладів, ажитації і збу­дження, первинних і вторинних розладів сну, а й для терапії ­порушень з боку вегетативної нервової системи та соматичних симптомів у загальній лікарській практиці.

Література

1. Aizenberg D. et al.  Mianserin, a 5-HT2a/2c and alpha 2 anta­gonist, in the treatment of sexual dysfunction induced by serotonin reuptake inhibitors. Clin. Neuropharmacol. Jun. 1997. Vol. 20, № 3. P. 210-214. DOI: 10.1097/00002826-199706000-00004.

2. Bacaltchuk J., Phillipa P. J. Antidepressants versus placebo for people with bulimia nervosa. Version published: 20 October 2003. URL: https://doi.org/10.1002/14651858.CD003391.

3. Baldessarini R. Medikamentoznoe lechenie depressii i trevozhnykh rasstroistv. Moskva, Praktika, 2006. P. 350-382.

4. Bennie E. H., Khan M. C., Tyrer S. P. Comparison of trazodone and mianserin in depressive illness. Curr. Med. Res. Opin. 1984. Vol. 9, № 4. P. 253-258. DOI: 10.1185/03007998409109588.

5. Brogden R. N., Heel R. C., Speight T. M. Mianserin: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Depressive Illness. Evaluations on New Drugs Published. 22 November 2012. Vol. 16. P. 273-301.

6. Bucknall C. et al. Mianserin and trazodone for cardiac patients with depression. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1988, Vol. 33, № 6. ­P. 565-569. DOI: 10.1007/BF00542488.

7. Buhmann C. B. et al. The effect of flexible cognitive-behavioural therapy and medical treatment, including antidepressants on post-traumatic stress disorder and depression in traumatised refugees: pragmatic randomised controlled clinical trial. The British Journal of Psychiatry. 2018. Vol. 208, № 3. P. 252-259.

8. Burckhardt D. et al. Cardiovascular effects of tricyclic and tetra­cyclic antidepressants. Journal of the American Medical Association. 1978. Vol. 239. P. 213.

9. Burgess C. D. et al. Cardiovascular responses to mianserin hydrochloride: a comparison with tricyclic antidepressant drugs. British journal of clinical pharmacology. 1978. Vol. 5, № 1. P. 21S–28S.

10. Cohen P. A. et al. Quantity of phenibut in dietary supplements before and after FDA warnings. Clinical Toxicology. 2022. Vol. 60, № 4. P. 486-488.

11. Ceylan M. E., E Yavas E. Treatment of Vomiting Attacks in Patients with Williams Syndrome Using Mianserin and Telazine. West Indian Med. J. Mar. 2014. Vol. 63, № 2. P. 209.

12. Daléry J., V Aubin V. Comparative study of paroxetine and mianserin in depression in elderly patients: efficacy, tolerance, serotonin dependence. Encephale. 2001 Jan —Feb. Vol. 27, № 1. P. 71-81.

13. Danilov D. S. et al. The history of mianserin and mirtazapine: study of their neurochemical activity and determination of their position in the classification of antidepressants. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020. Vol. 12, № 2. P. 104-108. DOI: 10.14412/2074-2711-2020-2-104-108.

14. Goncharov S. V., Melnik E. V. Use of antidepressive drugs in dermatology. Вісник морської медицини. 2001. Вип. 4, № 16. C.15-19.

15. Hamadjida A., Nuara S. The effect of mianserin on the severity of psychosis and dyskinesia in the parkinsonian marmoset. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. February 2018. Vol. 81, № 2. P. 367-371.

16. Higgins A., Nash M. Antidepressant-associated sexual dysfunction: impact, effects, and treatment. Drug Health. Patient Saf. 2010. Vol. 2. P. 141-150.

17. Jaskari M. O. et al. Three ­double-blind comparative trials of mianserin (ORG GB94) and amitriptyline in treatment of depressive illness. Neuro Psychopharmako­logie. 1977. Vol. 10. P. 101.

18. Kumar D. Management of Psychiatric Disorders in Patients with Chronic Kidney Diseases. Indian J. Psychiatry. 2022. Vol. 64, № 2. P. 394-401.

19. Maj J. Serotoninergic mechanisms of antidepressant drugs. Gesun­dheitswesen. Nov. 2015. Vol. 77, № 11. P. 880. DOI: 10.1055/s-0035-1563376. Epub 2015 Nov 25.

20. Marshall R. J. The pharmacology of mianserin — an update. Br. J. Clin. Pharmacol. 1983. Vol. 15, № 2. P. 263S–268S.

21. McHarg A., Naylor G. J., Smith A. H.W. Double blind trial of the effect of mianserin hydrochloride on sleep pattern given as a day and night-time dose. Rcs. Med. Sci. 1981. Vol. 9, № 10. P. 979-980.

22. Medvedev V. E. et al. Antidepressant therapy in patients with cardiovascular diseases. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics, 2019. Vol. 11, № 1. P. 131-140. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-1-131-140.

23. Montgomery S. Why do we need new and improved antidepressants? Medicographia. 2005. Vol. 27, № 3. P. 213-216.

24. Muijen M. et al. A comparative clinical trial of fluoxetine, mianserin and placebo in depressed outpatients. Acta Psychiatr. Scand. 1988. Vol. 78, № 3. P. 384-390. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1988. tb 06353.x

25. Murphy J.E, Donald J. F., Molla A. L. Mianserin in the treatment of depression in general practice. Practitioner. 1976. Vol. 217, № 1297. P. 135-138.

26. Nakamura J. et al. The effect of mianserin hydrochloride on deli­rium. Human psychopharmacology: clinical and experimental. 1995. Vol. 10, № 4. P. 289-297.

27. Nicholson A. N., Stone B. M. Sleep and antidepressants: studies with mianserin hydrochloride and nomifensine. British journal of clinical pharmacology, 1982, 13 (4), 603P.

28. O’Connell C., Schneir A, Hwang J., Cantrell F. Phenibut, the Appearance of Another Potentially Dangerous Product in the United States. The American Journal of Medicineб Volume 127, Issue 8, August 2014, P. e3-e4.

29. Onghena P., De Cuyper H., Van Houdenhove B., Verstraeten D. Mianserin and chronic pain: a double-blind placebo-controlled process and outcome study. Acta Psychiatr. Scand., 1993, Sep, 88 (3), P. 198-204. doi: 10.1111/j.1600-0447.1993. tb 03439.x

30. Perry G. F., Fitzsimmons B., Shapiro L., Irwin P. Clinical study of mianserin, imipramine and placebo in depression: blood level and MHPG correlations. Br. J. Clin. Pharmacol., 1978; 5 Suppl 1 (Suppl 1), P. 35S-41S.

31. Petrie W. M., Wilson W. H., Ban T. A., Guy W. Mianserin: determination of therapeutic dose range. International pharmacopsychiatry, 1980, 15 (2), P. 111‐117.

32. Pichot P., Dreyfus J. F. A double-blind multicentre trial comparing mianserin with imipramine. Br. J. Clin.Pharmacol., 1978; 5 Suppl 1 (Suppl 1), P. 87S-90S.

33. Raiteri M., Maura G., Versace P. Functional evidence for two stereochemically different alpha-2 adrenoceptors regulating central norepinephrine and serotonin release. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, Mar, 224 (3), P. 679-84.

34. Russell G. F.M., Niaz U. Wakeling A. Comparative double-blind trial of mianserin hydrochloride (Org. GB94) and diazepam in patients with depressive illness. Proceedings of a symposium on mianserin. British Journal of Clinical Pharmacology, 1978, 5 (Suppl.), P. 57S.

35. Smith A. H., Naylor G. S., Moody J. P. Placebo-controlled double-blind trial of mianserin hydrochloride. British journal of clinical pharmacology, 1978, Suppl 1 (Suppl 1), P. 67S‐70S.

36. Sobańska A. Mianserin for primary insomnia treatment. Via Medica, 2006, 6 (2), P. 58-63.

37. Surendra P., Vidhi S., Singh K., Chan K. Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia: meta-analysis. The British Journal of Psychiatry, 2010, 197, P. 174-179. doi: 10.1192/bjp.bp.109.067710

38. Tanum L. A New Pharmacologic Treatment of Functional Gastrointestinal Disorder: A Double-Blind Placebo-Controlled Study with Mianserin. Scandinavian Journal of Gastroenterology Volume 31, 1996, Issue 4, P. 318-325.