Досвід застосування модуляторів активності серотоніну-дофаміну при лікуванні пацієнтів із шизофренією, коморбідною з метаболічним синдромом

Шизофренія — одне з найпоширеніших і ­тяжких хронічних психічних захворювань, що сут­тєво знижує якість життя та ­соціальне функціонування пацієнтів і їхніх родичів. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у світі близько 20 млн осіб страждають на шизофренію. Ранній початок захворювання, наявність продуктивних, негативних, нейрокогнітивних, афективних симптомів, проґредієнтний ­перебіг та стійкі психічні порушення за шизофренії призводять до ранньої ­ін­валідизації хворих, втрати працездатності та соціальної адапта­ції [2, 25]. Стан фізичного здоров’я пацієнтів із шизо­френією є важливою темою дослі­джень у сфері мене­джменту охо­рони здоров’я. Ця популяція може мати нездоровий спосіб життя, що нерідко спричинює порушення обміну речовин, цукрового діабету (ЦД) II типу, серцево-судинних захворювань (ССЗ) тощо [12, 46].

Наявність коморбідних соматичних розладів за шизо­френії негативно позначається на терапевтичному прогнозі, збільшує кількість рецидивів, тривалість термінів госпіталізації, вартість ліку­вання, підвищує ризик суїциду та значно погіршує якість життя і соціальне функціонування пацієнта [18].

Однією з основних проблем у психіатрії є висока смертність пацієнтів із хронічними психічними розладами. Із наявністю шизофренії пов’язують значно меншу тривалість життя (на 10-15 років) порівняно із загальною популяцією, причому основною причиною ранньої смертності є соматичні захворювання. Найчастіше до смерті призводили такі супутні хронічні захворювання, як ішемічна хвороба серця, інсульт, ЦД II типу, респіраторні захворювання та деякі види раку [15, 21, 40].

Метаболічний синдром (MС) є визнаним чинником ризику ССЗ та смертності у пацієнтів із хронічними психічними захворюваннями. Смерть від ССЗ у хворих на шизофренію посідає перше місце та настає вдвічі-­втричі частіше, ніж у загальній популяції [16, 20].

Для МС характерне збільшення маси тіла понад 7 %, підвищення окружності талії (абдомінальне ­ожиріння), розвиток артеріальної гіпертонії (АГ), гіперглікемії та дисліпідемії (підвищення рівня загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ)) [22]. Так, МС збільшує ризик роз­витку ССЗ у 3 рази, а ЦД II типу — у 5 разів [23]. Загальна поши­реність MС у пацієнтів на шизофренію ­коливається від 20 до 68 % [4, 5, 13, 30].

Поширеність МС у ­пацієнтів із шизофренією, які не приймали антипсихотики, ­сягає від 13,5 до 26,0 %, тоді як у тих, які ­приймали антипсихо­тичні препарати, — від 32,0 до 68,0 % [38].

В Україні поширеність МС серед хворих на шизофренію становить 47 % у жінок і 36 % у чоловіків. При ­цьому у 66,6 % випадках виявлено збільшення ваги на понад 7 %, у 60 % — підвищення рівня холестерину > 5,2 ммоль/л, у 55 % — зниження рівня ЛПВЩ < 1,04 ммоль/л у чоловіків та < 1,29 ммоль/л у жінок, у 44 % — гіперглікемію (≥ 5,6 ммоль/л) та АГ (­збільшення артеріального тиску > 130/85 ммоль/л), у 40 % — підвищення рівня тригліце­ридів > 1,7 ммоль/л [2-3].

Поширеність метаболічних порушень була вищою у паці­єнтів, які отримували атипові анти­психотики (АА) другого покоління, особливо клоза­пін, оланзапін та рисперидон, порівняно з прийманням традиційних антипсихотиків першого покоління (галоперидол, зуклопентиксол, флуфеназин, флюпентиксол та ін.) [39, 43].

Однак застосування в психіатрії традиційних антипсихотиків пов’язане з виникненням значущих екстрапірамідних симптомів (паркінсонізм, дис­тонія, дискінезія, акатизія) та збільшенням тяжкості негативних, депресивних і ­когнітивних розладів за шизо­френії. Застосування АА другої генерації часто призводить до ­збільшення ваги тіла, ожиріння, гіперпролактинемії, зниження статевого потягу, порушень менструального ­циклу в ­жінок, розвитку остео­порозу, що значно погіршує якість життя та соці­альне функціонування пацієнтів, ­зумовлюючи стигматизацію, та як наслідок зменшує дотримання лікарських рекомендацій аж до відмови від ліку­вання [7, 9].

Відмова від ­лікування через збільшення маси тіла та гіпер­пролактинемію є основ­ними причинами рецидиву захворювання та регоспіталізацій [8]. Наявність у хворих на шизофренію продуктивних симптомів, як-от маячні ідеї, галюцинації, тривога, страх, депресія, спричинює розвиток МС через активацію гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, підвищення рівня кортизолу та прозапальних цито­кінів, що викликає резистентність до інсуліну, порушує вуглеводний і ліпідний обмін, збільшує масу тіла та підвищує артеріальний тиск [11].

Водночас наявність негативних і нейрокогнітивних симптомів за шизофренії сприяють формуванню у хворих нездорового способу життя (гіподинамія й абулія, шкідливе харчування, куріння, зловживання алко­голем) та є одним із чинників розвитку МС [17].

Сьогодні для лікування пацієнтів із шизофренією в психіатрії застосовують новітні антипсихотичні препарати третього покоління — модулятори активності ­серотоніну-дофаміну, які регулюють когнітивні, емо­ційно-­вольові та поведінкові функції [17, 37].

Типовим представником модуляторів активності серотоніну-дофаміну є арипіпразол — препарат III генерації із частковим агонізмом щодо дофамінових D2-рецепторів, який має антагоністичний ефект щодо дофамінергічної гіпер­активності та агоністичну дію щодо дофамін­ергічної гіпоактивності [14, 44]. Зокрема, терапевтична дія арипіпразолу при ­лікуванні пацієнтів із шизофренією зумов­лена поєднанням часткового агонізму щодо рецепторів дофа­міну D2 і серотоніну 5-HT1А, а також антагонізмом щодо рецепторів ­серотоніну 5-HT2А. Крім того, арипіпразол має помірну афінність щодо адренергічних рецепторів альфа-1 і рецепторів гістаміну H1 та не взаємодіє з мускариновими М-рецепторами. Це зумовлює вплив лікар­ського засобу як на продуктивні симптоми, так на нега­тивні й когнітивні порушення [35, 41].

У дослі­дженнях щодо безпечності арипіпразол продемонстрував високий профіль безпеки, незалежно від дозу­вання препарату, порівняно з плацебо та іншими анти­психотиками [19, 24, 36].

За даними метааналізу 100 рандомізованих порівняльних клінічних дослі­джень ліку­вання 26 тис. пацієнтів із шизофренією 32 антипсихотичними препаратами, арипіпразол мав найбезпечніший мета­болічний профіль серед усіх антипсихотиків та не мав впливу на вагу, ­індекс маси тіла (ІМТ), не викликав гіпер­глікемію та дисліпідемію [29, 32].

У багатоцентровому рандомізованому сліпому подвійному дослі­дженні додавання арипіпразолу (від 5 до 15 мг) до основної терапії клозапіном виявлено значну втрату маси тіла, зниження ІМТ та окружності талії на користь арипіпразолу, без суттєвих відмінностей у редукції симптомів шизофренії [26, 27, 31, 45].

Згідно з рекомендаціями NICE (2014), вибір антипсихо­тичних препаратів має здійснюватися з урахуванням ­таких побічних ефектів, як:

• набір ваги і ризик виникнення ЦД;
• екстрапірамідні розлади;
• кардіоваскулярні ефекти (зокрема, збільшення інтер­валу QT);
• гормональні ефекти (зважаючи на рівень ­підвищення пролактину в плазмі крові) та інші ефекти, серед яких і неприємні суб’єктивні відчуття.

Одним із кращих варіантів такого вибору нині є ­арипіпразол, оскільки він має сприятливий профіль безпеки [33, 42, 47].

Сучасні дослі­дження метаболічного ­профілю пацієнтів із шизофренією, які отримують нейролептики, та дода­вання до них арипіпразолу зможе відкрити нові під­ходи в терапії МС та гіперпролактінемії для пацієнтів із супут­ньою соматичною патологією.

Мета нашої роботи — оцінити ефективність застосу­вання арипіпразолу як ад’юнктивної терапії до АА другого покоління при лікуванні пацієнтів із параноїдною шизо­френією (ПШ), коморбідною із метаболічним синдромом.

Матеріали та методи дослі­дження

На базі КНП «Обласна клінічна психіатрична лікарня Кіровоградської обласної ради» було проведено від­крите 12-тижневе порівняльне дослі­дження ефективності додавання арипіпразолу до антипсихотиків при лікуванні хворих на ПШ із МС після отримання ними інформованої згоди. У дослі­дженні брали участь амбулаторні пацієнти віком 18-45 років і з діагнозом ПШ із різним типом перебігу (F20.00–F20.09). Пацієнти приймали стабільні дози оральних АА другого покоління упродовж щонайменше місяця. У разі включення до дослі­дження учас­ники ­повинні були мати ІМТ ≥ 25 кг/м2 або збільшення ваги на ≥ 7 % порівняно з попереднім лікуванням антипсихотиками.

Із дослі­дження виключали пацієнтів, які зловживали психоактивними речовинами, мали серйозні та неста­більні соматичні або неврологічні захворювання, ­зокрема ЦД та тяжку АГ, серйозні суїцидальні думки або ризик заподіяння шкоди собі та іншим.

Залежно від мети роботи, учасників дослі­дження було поділено на дві групи. До основної групи (ОГ) увійшли 22 учасники з ПШ із МС, яким до терапії антипсихотиками додавали модулятори активності серотоніну-дофаміну – Арілентал (арипіпразол) фармацевтичної компанії «Фармліга» у дозу­ванні 10 мг (8,42 ± 1,6 мг) ­вранці.

Контрольна група (КГ) налічувала 18 осіб із ПШ із МС, які отримували тільки антипсихотики без додавання арипіпразолу. Дослі­дження метаболічних параметрів у пацієнтів цієї популяції передбачало: вимірювання ваги, ІМТ, окружності талії та лабораторних показників фракції ліпідів і глюкози натще на початку дослі­дження та під час кожного наступного візиту (тиждень 0 – базовий ­візит, тиждень 4, 8 і 12-й).

Зразки венозної крові було зібрано в кожного учас­ника дослі­дження від базового до останнього візиту. В акредитованій лабораторії «Сінево» вивчали показники ­загального холестерину, ЛПВЩ, ЛПНЩ, тригліцеридів і рівня глюкози. Для діагностування МС в учасників дослі­дження вико­ристовували критерії міжнародної діа­бетичної федерації (IDF, 2005) [6].

Оцінювання наявності та тяжкості продуктивних, ­негативних і загальних психопатологічних симптомів у пацієнтів із шизофренією виконували за допомогою шкали оцінки позитивних і негативних симптомів (PANSS) [34].

Вивчення рівня соціального функціонування виконували за допомогою шкали глобального оцінювання функціонування (GAF), яка демонструвала здатність до повсякденного функціонування пацієнтів із психічними розладами [28]. Отримані дані статистично опрацювали за допомогою програмного забезпечення Microsoft Excel 2019, загально­прийнятих методів математичної статистики. Кількісні математичні змінні наведено як середнє значення (M) та стандартне відхилення (SD).

Для параметричних змінних достовірність різниці між середніми величинами у вибірках визначали за допомогою парного t-критерію та р-значення.

Результати дослі­дження

Дослі­джувані групи учасників були зіставні за статтю, віком, тривалістю захворювання, сімейним станом, освітою, професійною діяльністю та прийманням оральних АА другої генерації (табл. 1).

Таблиця 1. Клініко-соціальна характеристика хворих на параноїдну шизофренію з метаболічним синдромом

До основної групи (приймання АА другого покоління + Арілентал) увійшли 12 чоловіків (54,5 %) і 10 жінок (45,4 %) середнім віком 33,8 ± 1,3 року. Середня тривалість психічного захворювання становила 6,81 ± 1,9 року. Більшість учасників (77,3 %) були неодруженими, 50% із них мали середню спеціальну освіту. Пере­важно не були зовсім зайняті професійною діяльністю (63,6 %) та мали групу інвалідності (85 %).

Серед анти­психотиків у 59,1 % випадках учасники отри­мували рисперидон у середній дозі 4,8 ± 0,9 мг/добу. Зокрема, 18,3 % осіб приймали амісульприд по 400 ± 23,4 мг/добу, 13,6 % отримували оланзапін по 13,3 ± 2,5 мг/добу і тільки 9,1 % застосовували клозапін у добо­вій дозі 175 ± 11,8 мг.

Контрольна група (застосування тільки АА другого покоління) налічувала 11 чоловіків (61,1 %) та 7 жінок (38,9 %), середній вік яких був 33,5 ± 1,7 року. Середня тривалість шизофренії – 6,97 ± 1,4 року. Більшість хворих (83,3 %) були неодружені та у половині випадків (50 %) мали середню спеціальну освіту. Більшість представників цієї групи зовсім не були ­зайняті професіональною ­діяльністю та не працювали (66,7 %). У половини випадків (50 %) учасники цієї ­групи отримували рисперидон у дозі 4,6 ± 0,7 мг/добу, 27,8 % — амісульприд по 320 ± 20,4 мг/добу. В однаковій кількості випадків (11,1 %) паці­єнти приймали ­оланзапін по 12,5 ± 2,1 мг/добу та клозапін по 200 ± 12,0 мг/добу.

Додавання препарату Арілентал 10 мг/добу до ­терапії шизофренії антипсихотиками другого покоління впродовж усього дослі­дження статистично достовірно зменшу­­вало вагу тіла у пацієнтів на 3,8 кг, ІМТ – на 1,0 кг/м2, окружність талії – на 2,3 см порівняно з конт­рольною групою, у якій, навпаки, було ­збільшення ваги (+2,2 кг; р ≤ 0,001), ІМТ (+0,6 кг/м2; р ≤ 0,001) та окруж­ності талії (+2,0 см; р ≤ 0,001) (табл. 2).

Таблиця 2. Порівнювальна характеристика метаболічного профілю у пацієнтів із параноїдною шизофренією

Наприкінці проведеного дослі­дження було виявлено статистично значуще зниження рівня дисліпідемії у паці­єнтів із ПШ, які додатково приймали Арілентал у дозу­ванні 10 мг/добу, а саме: зменшення рівня загального ­холестерину (-0,21 ммоль/л; р ≤ 0,001), рівня тригліцеридів (-0,24 ммоль/л; р ≤ 0,001) та збільшення рівня ЛПВЩ (+0,30 ммоль/л; р ≤ 0,001).

Втім, у хворих на шизофренію, які приймали ­тільки антипсихотики, навпаки, зафіксовано підвищення рівня загального холестерину (+0,12 ммоль/л; р ≥ 0,05), рівня тригліцеридів (+0,10 ммоль/л; р ≥ 0,05) і незначущу ­зміну рівня ЛПВЩ (+0,14 ммоль/л; р ≥ 0,05).

Додавання арипіпразолу до атипових нейролептиків, на жаль, не приводило до статистично значущих змін у метаболізмі глюкози (-0,06 ммоль; р ≥ 0,05) та ЛПНЩ (-0,06 ммоль/л; р ≥ 0,05). Зокрема, динаміка зміни загальної оцінки тяжкості шизо­френії за шкалою PANSS після початку лікування (68,5 бала) до кінця 12-го тижня засвідчила статистичне достовірне зниження загального бала до 63,1 (-5,4 бала; р ≤ 0,001) у пацієнтів, яким додавали до лікування препарат Арілентал (10 мг/добу) ­порівняно з тими, хто приймав тільки антипсихотики (-0,8 бала; р ≥ 0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Порівняльна динаміка загального показника за шкалою PANSS у хворих на параноїдну шизофренію з метаболічним синдромом

Разом із достатньою швидкістю зниження загального показника тяжкості шизофренії у спектрі терапевтичної активності препарату Арілентал виявлено його здатність статистично значуще зменшувати виразність негативних симптомів (притуплення афекту, емоційна відстороненість, апатія і занурення в себе, пасивна і соціальна ізоляція, моторна загальмованість, зменшена соціальна активність) у разі додавання його до атипових нейролептиків (-2,8 бала проти +2,4 бала; р ≤ 0,001) (рис. 2).

Рисунок 2. Порівняння динаміки негативних симптомів у хворих на параноїдну шизофренію з метаболічним синдромом за допомогою негативної субшкали PANSS

Клінічна картина у цих пацієнтів проявлялася у ­вигляді дезінгібувального та антидепресивного ефектів, що приводило до збільшення рухової та соціальної активності, а ­також емоційної експресивності у хворих на шизо­френію. Імовірно, така ефективність пов’язана з частковим агонізмом арипіпразолу до дофамінових D2/D3 рецепторів префронтальної кори головного мозку.

Варто зазначити, що ад’юнктивна терапія арипіпразолом у пацієнтів із шизофренією та МС не призводила до статистичної різниці у змінах показників «позитивні симптоми» (-0,4 бала; р ≥ 0,05 та «загальна психопатологія» шкали PANSS (-0,6 бала; р ≥ 0,05).

На 12-му тижні лікування хворих на шизофренію та МС додавання до базових антипсихотиків препарату Арілентал ­асоціювалося зі статистично значущим поліпшенням рівня соціального функціонування за шкалою GAF (+3,5 бала ­проти -1,78; р ≤ 0,001) (рис. 3). Оцінювання соціального функціонування за шкалою GAF продемонстру­вало значно вищу ефективність арипіпразолу, особливо щодо професійної діяльності, сімей­них, соціальних і між­особистісних стосунків та само­обслуговування (57,3 бала проти 52,1 бала; р ≤ 0,001).

Рисунок 3. Порівняльна динаміка глобальної оцінки соціального функціонування у хворих на параноїдну шизофренію з метаболічним синдромом за допомогою GAF

Висновки

1. Уперше в Україні продемонстровано доказову ефективність додавання модуляторів активності серотоніну-­дофаміну – препарату Арілентал (10 мг/добу) до атипо­вих антипсихотиків другої генерації при лікуванні паці­єнтів із параноїдною шизофренією, коморбідною з метаболічним синдромом.

2. Арілентал був вибраний для дослі­дження, тому що  це перший європейський арипіпразол в Україні, який має найбільший досвід успішного застосування:

• діє як частковий агоніст D2/D3 рецепторів у харчовому центрі, знижуючи споживання їжі;
• працює як частковий агоніст серотонінових 5-НТ1А рецепторів, що знижує вагу тіла;
• належить до антагоністів серотонінових 5-НТ2А ­рецепторів, що зменшує абдомінальне ожиріння та дисліпідемію;
• не підвищує рівень пролактину, що зменшує інсу­ліно­резистенцію та ризик виникнення ­цукрувого діа­бету II типу;
• взаємодіє з мускариновими та гістаміновими рецепторами, що не чинять вплив на апетит та масу тіла;
• найбезпечніший кардіологічний, метаболічний і невро­логічний профіль безпеки та ефективний конт­роль прихильності до лікування.

3. Додавання препарату Арілентал у низьких дозах до антипсихо­тичних засобів достовірно зменшує рівень метаболічного синдрому, а саме знижує вагу та індекс маси тіла, окружність талії та рівень дисліпідемії ­завдяки його ­впливу на метаболізм загального холестерину, тригліцери­дів і ліпопротеїдів високої щільності.

4. Ад’ювантна терапія Аріленталом до атипових антипсихотиків сприяє швидкому зниженню загальної тяжкості шизофренії.

5. Додавання Аріленталу в низьких дозах до ­лікування іншими антипсихотиками, достовірно зменшує тяжкість негативних симптомів за шизофренії завдяки його дез­інгі­бувальному та антидепресивному ефектам.

6. Підтвер­джено, що аугментація препартом ­Арілентал у ­низьких дозуваннях при лікуванні пацієнтів із шизо­френією зумовлює покращення глобальної оцінки соціального функціо­нування завдяки поліпшенню професіо­нальної діяльності, міжособистісних, соціальних, сі­мей­них відносин та рівня самообслуговування. Отже, Арілентал – безпечний антипсихотик третього покоління для кращої ­якості життя.

7. Додавання препарату Арілентал у низьких дозуваннях до ­лікування психічних розладів атиповими антипсихо­тиками дру­гого покоління значно поліпшує мета­болічні ­показники, зменшує негативні симптоми за шизофренії, покращує соціальне функціонування, що робить його препаратом першого вибору для пацієнтів із супутніми ­соматичними захворюваннями.

Література

1. Волков В. П. Соматическая патология и причины смерти при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2009. № 5. С. 14-19.

2. Денисов Е. М. Метаболические расстройства у больных параноидной шизофренией. Журнал психиатрии и медицинской психологии. 2011. № 1. С. 23-30.

3. Денисов Е. М. Метаболический синдром у больных шизофре­нией: роль антипсихотиков. Сообщение 1. Журнал психиатрии и меди­цинской психологии. 2010. Вип. 1-2, № 24-25. С. 150-160.

4. Денисов Е. М. Факторы риска развития метаболического синд­рома у больных шизофренией. Сообщение 2. Журнал психиат­рии и медицинской психологии. 2011. Вип. 2, № 27. С. 82-91.

5. Незнанов Н. Г., Мартынихин И.А., Соколян Н. А. Частота и характер метаболических нарушений у больных шизофренией. Обозрение психиатрии и медпсихологии им. В. М. Бехтерева. 2009.  № 2. С. 17-20.

6. Alberti K. G., ZimmetP., Shaw J. et al. The metabolic syndrome — a new worldwide definition. Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1059-1062.

7. Allison D. B., Casey D. E. Antipsychotic induced weight gain: a review of the literature. Journal of Clinical Psychiatry. 2001. Vol. 62, № 7. P. 22-31.

8. Bai Y. M., Lin C. C., Chen J. Y. et al. Weight gain among patients on clozapine. Psychiatr. Serv. 1999. Vol. 50. P. 704-705.

9. Baptista T. Body weight induced by antipsychotic drugs: mechanisms and management. Acta Psychiatr. Scand. 1999. Vol. 100. P. 3-16.

10. Basile V. S., Masellis M., McIntyre R.S. et al. Genetic dissection of atypical antipsychotic-induced weight gain: novel preliminary data on the pharmacogenetic puzzle. J. Clin. Psychiatry. 2001. Vol. 62, № 23. P. 45-66.

11. Beasley C. V. Jr., Sanger T., Satterlee W. et al. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacology. 1996. Vol. 124. P. 159-167.

12. Bobes J., Arango C., Aranda P. et al. Cardiovascular and metabolic risk in outpatients with schizophrenia treated with antipsycho­tics: results of the CLAMORS Study. Schizophrenia Research. 2007. Vol. 90. P. 162-173.

13. Boke O., Aker S., Sarisoy G. et al. Prevalence of metabolic synd­rome among inpatients with schizophrenia. International Journal Psychi­atry in Medicine. 2008. Vol. 38., № 1. P. 103-112.

14. Bowles T.M., Levin G.M. Aripiprazole: A New Atypical Antipsychotic Drug. The Ann of Pharmacoth. 2003. Vol. 37, № 5. Р. 687-694.

15. Brown S., Barraclough B., Inskip H. Causes of the excess mortality of schizophrenia. British Journal of Psychiatry. 2000. Vol. 177. P. ­212-217.

16. Bushe C., Holt R. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients with schizophrenia. British Journal of Psychiatry. 2004. Vol. 184, № 47. P. 67-71.

17. Caro J., Ward A., Levinton C. et al. The risk of developing diabetes in users of atypical antipsychotics. Presented at the 39th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology. San Juan, Puerto Rico, 2000, December 10-14.

18. Casey D. E. Metabolic issues and cardiovascular disease in patients with psychiatric disorders. Am. J. Med. 2005. Vol. 118, № 2. Р. 15-22.

19. Casey D. E., Carson W. H., Saha A. R. et al. Switching patients to  aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter rando­mized study. Psychopharmacology. 2003. Vol. 166. P. 391-399.

20. Chang C.K., Hayes R.D., Perera G. et al. Life expectancy at birth for people with serious mental illness and other major disorders from a secondary mental health care case register in London. PLoS One. 2011. Vol. 6, № 5: e19590. DOI: 10.1371/journal.pone.0019590. Epub 2011 May 18.

21. Cohn Т., Prud’hommeD., Streiner D. et al. Characterizing Coronary Heart Disease Risk in Chronic Schizophrenia: High Prevalence of the Metabolic Syndrome. Canadian Journal of Psychiatry. 2004. Vol. 49. P. 753-760.

22. De Hert M., van Winkel R., Van Eyck D. et al. Prevalence of diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional study. Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health. 2006. Vol. 2. P. 14-26.

23. De Hert M., van Winkel R., van Eyck D. et al. Prevalence of diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in ­schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional study. Clin. Prac. Epidemiol. Ment. Health. 2006. Vol. 2. P. 14-18.

24. Deng C., Chen J., Hu C. et al. What is the mechanism for aripip­razole’s effect on reducing olanzapine-associated obesity? J Clin Psycho­pharmacol. 2010. Vol. 30. Р. 480-481.

25. Dixon L., Weiden P., Delahanty J. et al. Prevalence and corre­lates of diabetes in national schizophrenia samples. Schizophr. Bull. 2000. Vol. 26. P. 903-912.

26. Fan X., Borba C.P., Copeland P. et al. Metabolic effects of adjunctive aripiprazole in clozapine–treated patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2013. Vol. 127. Р. 217-226.

27. Galling B., Roldan A., Hagi K. et al. Antipsychotic augmentation vs. monotherapy in schizophrenia: systematic review, meta-analysis and meta-regression analysis. World Psychiatry. 2017. Vol. 16. Р. 77-89.

28. Grootenboer E. M. Reliability and validity of the Global Assess­ment of Functioning Scale in clinical outpatients with depressive disorders. J Eval Clin Pract. 2012 Apr. Vol. 18, № 2. Р. 502-7. DOI: 10.1111/j.1365-2753.2010.01614.

29. Gründer G., Kungel M. Aripiprazole: Pharmacodynamics of a Dopa­mine Partial Agonist for the Treatment of Schizophrenia. ­Intern Pharmacopsychiatry. 2006. Vol. 39, № 1. Р. 21-25.

30. Heiskanen T., Niskanen L. et al. Metabolic syndrome in patients with schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry. 2003. Vol. 64. P. 575-579.

Повний список літератури, який уміщує 47 джерел, знаходиться в редакції.