Рекомендації з лікування пацієнтів із хворобою Паркінсона: консенсус щодо рухових розладів

Лікування хвороби Паркінсона являє собою складне завдання, оскільки потребує індивідуалізованого підходу. Бразильська академія неврології (BAN) визнала необхідність поширення інформації про лікування цього захворювання, адаптувавши найякісніші доказові дані до місцевих реалій. До вашої уваги представлено огляд оновленого консенсусу щодо лікування пацієнтів із моторними симптомами, створеного фахівцями наукового відділу рухових розладів Бразильської академії неврології (BAN, 2022) та опублікованого у статті R. A. Saba et al. «Guidelines for Parkinson’s disease treatment: consensus from the Movement Disorders Scientific Department of the Brazilian Academy of Neurology — motor symptoms» видання Arq Neuropsiquiatr (2022 Mar; 80 (3): 316–329).

Хвороба Паркінсона (ХП), яку вперше описав ­Джеймс Паркінсон 1817 року, є нейродегенеративним захворюванням, для якого характерні рухові (ригідність, брадикінезія, тремор у спокої та постуральна нестабільність) і немоторні ознаки (нейропсихіат­ричні симптоми, порушення сну, вегетативні та сенсорні розлади) (Parkinson, 1817).

Контроль симптомів ХП здійснюється за допомогою фармакологічного, немедикаментозного та хірургічного лікування. Постійний розвиток терапії та потреба в швидкому забезпеченні якомога більшої кількості фахівців оновленою інформацією спонукали групу фахівців ­наукового відділу рухових розладів Бразильської академії неврології до розроблення двох статей у форматі реко­мендацій щодо лікування ХП (одна з них стосується ­лікування пацієнтів із  моторними симптомами, друга — немоторними).

Представлені рекомендації створено на підставі публікацій (1989–2020) бази даних MEDLINE і Кокранівської бібліотеки, присвячених:

• лікуванню ознак моторних симптомів (на ранніх і пізніх стадіях);
• показанням до хірургічного лікування;
• реабілітаційним методам лікування.

Зокрема, класифікація проведених дослі­джень (­чотири класи) (табл. 1) та рівні доказовості (чотири рівні) (табл. 2) ­базувалися на Настановах із клінічної практики ­Американської академії неврології (AAN, 2017) (Gronseth etal., 2017).

Таблиця 1. Класифікація доказів, отриманих у дослідженнях

Таблиця 2. Рівні рекомендацій

Автори консенсусу зауважують на тому, що ­реко­мендації можуть бути як позитивними, так і негативними. Інтерпретація результатів дослі­дження ґрунтується на аналізі згідно з протоколом, який враховує дані учасників, що вибули або перейшли до іншої групи.

Класи протипаркінсонічних засобів

Сьогодні для лікування пацієнтів із ХП застосовують низку препаратів, які класифікують на дофамінергічні та недофамінергічні.

До дофамінергічних належать:

• леводопа;
• дофамінергічні агоністи (DA);
• інгібітори ферменту моноаміноксидази-B (MAO-B);
• інгібітори катехол-орто-метилтрансферази (COMT).

Недофамінергічними засобами є амантадин і анти­холінергічні препарати.

Дофамінергічні препарати

Леводопа

Леводопа є основним попередником дофаміну, яка ­активно транспортується з кишківника (дванадцятипалої та порожньої кишки), період її напіввиведення з ­плазми коли­вається в межах 50–120 хв.

Найважливішими ферментами, залученими до периферичного метаболізму леводопи, є дофа-декарбоксилаза і COMT.

Завдяки ­активному транспортуванню леводопа долає гематоенцефалічний бар’єр, перетворюється на дофамін за допомогою декарбоксилази у дофамінергічних нейро­нах, зберігається в синаптичних везикулах через везикулярний транспортер моноамінів-2 і ­вивільняється до синап­тичної щілини (Contin etal., 1996).

Дофамінергічні агоністи

Як відомо, DA діють безпосередньо на дофамінові ­рецептори смугастого тіла з переважною ­спорідненістю до підродини D2-рецепторів і не залежать від роботи ферментів, що перетворюють дофамін.

Зокрема, у Бразилії є доступними бромокриптин, ­пра­міпексол і ротиготин. Праміпексол доступний у формах із ­негай­ним і пролонгованим вивільненням, ротиготин — у формі трансдермальних пластирів на основі ­силікону (Hutton etal., 2001).

Основними побічними ефектами DA є надмірна сонливість і розлад контролю імпульсів. Бромокриптин, який нині має дуже обмежене застосування, створює ­ризик розвитку перитонеального, плеврального та перикардіального фіброзу та пошко­дження серцевого ­клапана (Serratrice etal., 2002; Andersohn etal., Garbe, 2009).

Інгібітори моноаміноксидази

Інгібітори MAO-B підвищують позаклітинний рівень дофаміну в смугастому тілі. Доступними є: селегілін, раза­гілін і сафінамід.

Селегілін метаболізується до похідних амфетаміну, а одним із метаболітів разагіліну є 1-аміноіндан, який чинить протипаркінсонічну дію. Укладачі консенсусу ­наголошують, що разагілін не слід застосовувати разом із флуоксетином і флувоксаміном.

Сафінамід є новим оборотним інгібітором MAO-B і ­чинить як дофамінергічні, так і недофамінергічні ­ефекти (зокрема, гальмує вивільнення глутамату через блокування ­залежних від напруги натрієвих і кальцієвих ­каналів N-типу).

Інгібітори катехол-орто-метилтрансферази

Інгібітори СОМТ зменшують інтенсивність мета­болізму леводопи, збільшуючи в такий спосіб її над­ходження до центральної нервової системи (ЦНС), а ­надалі забезпечують стабільніші рівні леводопи в ­плазмі (Jan­kovic and Stacy, 2007; Cabreira etal., 2019).

Автори консенсусу наголошують, що їх слід викорис­товувати не як засоби монотерапії, а як додаткові препа­рати, і приймати з кожною одноразовою дозою лево­допи (Rodrigues and Ferreira, 2017).

У Бразилії єдиним доступним інгібітором COMT є ента­капон.

Недофамінергічні препарати

Амантадин

Імовірним ефектом амантадину є збільшення вивільнення дофаміну та інгібування рецепторів N-метил-D-­аспартату (NMDA) (Crosby etal., 2003).

Основними побічними ефектами, про які повідомлялося, є галюцинації, сплутаність свідомості та ретикулярна асфіксія (сітчасте ліведо) (Connolly and Lang, 2014).

Антихолінергічні засоби

Антихолінергічні препарати діють завдяки блокуванню рецепторів ацетилхоліну, їх вплив ­спрямований на відновлення балансу між дофамінергічним дефіци­том і холін­ергічним надлишком у смугастому тілі за ХП (Jabbari etal., 1989; Anticholinergic therapies in the treat­ment ofParkinson’s disease, 2002).

Нині основною причиною зниження рівня застосу­вання антихолінергічних засобів є їхні відомі побічні ефекти, особливо підвищений ризик деменції (Perry etal., 2003).

Фармакотерапія пацієнтів із хворобою Паркінсона

Ранні стадії

Медикаментозне лікування пацієнтів із ХП має бути індивідуалізованим. Є декілька терапевтичних варіантів. У таблиці 3 наведено лікарські засоби, які застосовують на ранніх стадіях ХП, а також зазначено рівні доказо­вості відповідно до якості ­наукових даних.

Таблиця 3. Препарати для лікування пацієнтів на ранніх стадіях хвороби Паркінсона

Антихолінергічні препарати (як засоби моно-, так і ад’ювантної терапії) не мають бути першим ­вибором ліку­вання через високу частоту розвитку побічних ефектів. ­Імовірно, вони є ефективними для молодших пацієнтів і на ранніх стадіях ХП. Амантадин, можливо, ефективний на ранніх стадіях ХП. Щодо інгібіторів МАО-В, то селегілін, імовірно, ефективний як засіб монотерапії та ад’ювантної тера­пії на ранніх стадіях ХП; ­разагілін ефективний як засіб монотерапії і в поєднанні з DA на ранніх стадіях ХП; сафі­намід може бути ефективним як засіб ад’ювантної терапії на ранніх стадіях ХП.

Щодо застосування DA у пацієнтів на ранніх стадіях ХП укла­дачі консенсусу зазначають, що бромокриптин, можливо, є неефективним як засіб монотерапії (­порівняно з леводопою або іншими DA); праміпексол ефективний як ­засіб монотерапії, його застосування допомагає знизити частоту рухових ускладнень; ротиготин ефективний як ­засіб монотерапії.

Як засіб монотерапії леводопа є ефективнішою, ніж праміпексол і ропінірол окремо, щодо редукції моторних симптомів; форма леводопи з контрольованим вивільненням, імовірно, не є дієвою для запобігання ­виникненню моторних ускладнень.

Застосування вищих доз леводопи пов’язане з вищим ризиком моторних ускладнень, тому рекомендовано ­починати з найменших можливих дозувань препарату.

Леводопа ефективна як засіб монотерапії або в ком­бінації з іншими протипаркінсонічними препаратами на ранніх стадіях ХП.

Пізні стадії

Попри те, що моторні симптоми у пацієнтів із ХП дуже чутливі до дофамінергічних препаратів, зокрема лево­допи, ­користь препарату під час пізніх стадій захворювання зменшується, водночас з’являються флуктуації та дискінезії.

Моторні флуктуації

Найважливішими моторними флуктуаціями, які виникають на пізній стадії ХП, є феномен виснаження ­ефекту дози, затримка моторного ефекту (delayed-on) і повна відсутність моторного ефекту (no-on) (Freitas etal., 2017; Contin and Martinelli, 2010) (табл. 4).

Таблиця 4. Лікування пацієнтів із моторними флуктуаціями на пізніх стадіях хвороби Паркінсона

Дофамінергічні агоністи

Автори оглядів сучасних методів лікування пацієнтів із флуктуаціями і дискінезіями дійшли висновку, що флуктуації можна мінімізувати за допомогою дофамін­ергічних агоністів. Проте подібних доказів щодо дискінезій бракує (Stocchi etal., 2008; Pahwa etal., 2006).

Праміпексол

Результати багатоцентрового рандомізованого 32-тижневого дослі­дження класу I за участю 360 пацієнтів ­засвідчили, що час «вимкнення» зменшився на 31 % у групі терапії праміпексолом порівняно із 7 % у групі застосування плацебо (p = 0,0006).

Дозування леводопи було знижено в 27 % пацієнтів ­групи актив­ного лікування порівняно з 5 % суб’єктів групи плацебо (p = 0,0001) (Lieberman etal., 1997).

Ефективність застосування препарату також було підтвер­джено ще в декількох дослі­дженнях (Guttman, 1997; Mizuno etal., 2003; Wong etal., 2003).

Ротиготин

Клінічну ефективність праміпексолу та трансдермального ротиготину (як засобів доповнення до леводопи) на пізніх стадіях ХП вивчали в подвійному сліпому ­рандомізованому 6-місячному контрольованому ­плацебо дослі­дженні CLEOPATRA-PD за участю 395 пацієнтів із руховими флуктуаціями. Дослідники виявили скорочення періоду «вимкнення» в групі лікування (Poewe etal., 2007).

Ефективність, безпеку та хорошу переносимість ротиготину було також підтвер­джено в інших дослі­дженнях (LeWitt etal., 2007, 2013).

Інгібітори СОМТ

За даними подвійних сліпих контрольованих плацебо дослі­джень, інгібітори СОМТ сприяють скороченню ­періоду «вимкнення» та збільшенню на одну-дві години періоду «увімкнення», а в більшості дослі­джень із застосуванням ентакапону вказаний препарат сприяв поліпшенню показника щодо моторної функції за Уніфіко­ваною рейтинговою шкалою оцінювання ХП (UPDRS) (Widnell etal., 2005).

J. Li. etal. (2017) здійснили метааналіз даних 14 до­сліджень, у межах яких оцінювали використання ента­ка­пону за моторних флуктуацій у пацієнтів із ХП. Так, застосування ентакапону на додаток до ­леводопи ­сприяло ефективному контролю моторних флуктуацій.

Інгібітори МАО-В

Так, за результатами двох масштабних дослі­дженнях класу I (LARGO і PRESTO), разагілін сприяв скороченню часу «вимкнення» приблизно на годину в пацієнтів із руховими ускладненнями, пов’язаними з прийманням ліків (Parkinson Study Group, 2005; Rascol etal., 2005).

Метою цих дослі­джень було визначити ефективність і безпеку разагіліну як засобу допоміжної терапії для паці­єнтів із ХП із руховими флуктуаціями, які отримували лікування леводопою.

У дослі­дженні LARGO також порівнювали разагілін з ентакапоном; обидва препарати були ­ефективними і безпечними як засоби допоміжної терапії для зменшення ознак рухових флуктуацій на пізніх стадіях ХП.

Зокрема, у двох подвійних сліпих контрольованих плацебо дослі­дженнях підтвер­джено ­ефективність застосування сафінаміду щодо збільшення часу «­увімк­нення» без ­розвитку дискінезії на пізніх стадіях ХП (Cattaneo etal., 2016; Borgohain etal., 2014).

Дискінезія, спричинена леводопою

Для дискінезії характерні мимовільні рухи, ­пов’язані із застосуванням леводопи, які можуть виникати в ­пацієнтів під час лікування леводопою для ­зменшення ­порушень моторних функцій (дискінезія «прямокутної ­хвилі») або на піку ефекту леводопи (дискінезія «на піку дози»).

У деяких пацієнтів дискінезія може виникати лише на початку та/або в кінці розвитку ефекту лево­допи щодо рухових функцій (двофазна дискінезія) або протягом ­періоду «вимкнення» (дискінезія «­вимкнення») (Freitas etal., 2017; Espay etal., 2018).

Лікування леводопою

Нині бракує високоякісних дослі­джень щодо ефективності призначення леводопи для контролю дискінетичних рухів. У клінічних умовах пацієнтам із дискінезією «на піку дози» або з дискінезією «прямокутної хвилі» ­рекомендовано частіше приймати менші разові дози ­леводопи.

За двофазової дискінезії пацієнтам слід призначати ­режим посиленої дофамінергічної стимуляції через збільшення разової дози леводопи або додавання дофамін­ергічних препаратів (DA, інгібіторів COMT або ­інгібіторів MAO-B) (Espay etal., 2018).

Висновки

Підсумовуючи вищезгадані дані щодо ефективності фармакотерапії у пацієнтів із ХП, R. A. Saba etal. зазначають, що ­наразі бракує доказів на користь того, що препарати леводопи з контрольованим вивільненням, доступні в Бразилії, є корисними для зменшення ознак флуктуацій в осіб із пізніми стадіями захворювання.

У клінічній практиці препарати леводопи з контрольованим вивільненням можуть бути рекомендовані для ліку­вання або профілактики нічної та ранкової акінезії (­рівень доказовості U).

Дофамінергічні агоністи, інгібітори СОМТ та ­інгібітори MAO-B є ефективними засобами для контролю рухових флуктуацій у пацієнтів на пізніх стадіях ХП (рівні доказовості А для всіх класів препаратів).

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.arquivosdeneuropsiquiatria.org