Консенсус щодо лікування пацієнтів із біполярним афективним розладом

Біполярний афективний розлад характеризується порушенням регуляції настрою з періодичними епізодами манії, гіпоманії, депресії та змішаного стану. На підставі нових доказових даних нещодавніх досліджень і змін діагностичних критеріїв цього захворювання Тайванське товариство біологічної психіатрії та нейропсихофармакології (TSBPN, 2022) оновилоперший тайванський консенсус 2012 р. щодо лікування пацієнтів із БАР. До вашої уваги представлено огляд статті C.M. Cheng et al. «Taiwan consensus on biological treatment of bipolar disorder during the acute, maintenance, and ­mixed phases: The 2022 update», опублікованої у Asian J Psychiatr (2023 Apr; 82: 103480), у якій проаналізовано зміни, що лягли в основу цього консенсусу.

Для біполярного афективного розладу (БАР) харак­терна хронічна і комплексна дисрегуляція настрою з періодичними симптомами та ­епізодами манії, гіпо­манії, депресії та змішаного настрою. БАР спричиняє зміну настрою, когнітивні й функціональні ­порушення, підвищує ризики інвалідизації та передчасної смерті (McIntyre et al., 2020a).

Субсиндромальні симптоми розладу ­настрою, навіть без рецидиву, можуть призводити до значного ­порушення праце­здатності пацієнтів і погіршувати їх психо­соціальне та соціально-­економічне функціонування (Moot etal., 2022). Глобальна поширеність БАР I та II типів становить 0,6–1,0 і 0,4–1,1 % відповідно; серед населення Тайваню частота БАР дорівнює приблизно 0,42 % (Chen etal., 2019; Merikangas etal., 2011). ­

Розуміючи складність фармакологічних втручань при БАР, фахівці TSBPN – ­члени Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії (WFSBP) і Міжнародного ­товариства з вивчення біполярного роз­ладу (ISBD) – розробили 2012 року першу версію тайванського консенсусу щодо фармакотерапії БАР для сприяння міжнародній спів­праці, ­дослідженням та освіті (Bai et al., 2013). ­­Оскільки з’являються нові дані досліджень і ­розробляються нові ліки для лікування пацієнтів із БАР, а також відбуваються зміни щодо діагностичних критеріїв цього розладу (­як-от в 5-му ­виданні Діагностичного й статистичного посібника з психічних розладів [DSM-5] ­порівняно з 4-м [DSM-IV]), ­консенсус потребує оновлення відповідно до сучасних теорій і реко­мендацій.

DSM-5 акцентує ­увагу на «вимірній концепції» ­розладів настрою при БАР, що  охоплює широке визначення ­змішаного ­настрою. У документі зазначено, що для манії зі змішаними ­ознаками характерний маніакальний епізод із принаймні ­трьома ­симптомами депресії, а для біполярної депресії (БД) зі змішаними ознаками – депре­сивний епізод із щонай­менше ­трьома симптомами гіпо­манії або манії. На противагу ­цьому у DSM-IV розглядалося ­вузьке категоріальне ­визначення ­змішаного епі­зоду, що вказувало лише на манію зі змішаною ­депресією і повністю ­базувалося на синдромах ­манії та депресії.

Дотепер немає спеціальних ліків, схвалених від­по­відними органами США чи ЄС і створених з урахуванням ­широких і набагато повніших вимірних змішаних характеристик DSM-5 щодо невідкладного або підтримувального ­лікування (порівняно з ­визначеннями DSM-IV щодо зміша­них епізодів). Залежно від різних визначень змішаних станів їх поши­реність за гострої манії та БД становить 20–70 % (Grunze etal., 2018). ­

Пацієнтам зі зміша­ними станами порівняно з тими, хто має «чисті» симптоми, притаманні: вища збудливість, ­більша кількість супутніх психіатричних захворювань, триваліші ­періоди нестабільності ­настрою, вищі показ­ники реци­дивів, ­гірша відповідь на лікування, вища суї­цидальність (Grunze etal., 2018; McIntyre et al., 2019, 2020b).

Зважаючи на високу поширеність, ­тяжку ­клінічну картину, гірший прогноз щодо біполярних змішаних станів і відсутність схвалених препаратів для їх лікування, в оновленому тайванському консенсусі зроб­лено акцент саме на цих ключових питаннях і надано ­відповідні рекомендації з фармакотерапії пацієнтів із БАР зі змішаними ­ознаками, визначеними DSM-5. ­

Як і ­попередній ­консенсус, оновлена версія базується на настановах WFSBP (Grunze etal., 2009, 2010, 2013, 2018) та ­інших міжнародних рекомендаціях, ­зокрема Британської асоціа­ції психофармакології (BAP) (Goodwin etal., 2016) і Канад­ської мережі з проб­лем лікування афективних та тривожних розладів (CANMAT) (Yatham et al., 2018, 2021).

Оновлений консенсус містить рекомендації щодо:

• варіантів фармакологічного лікування за епізодів манії, депресії та змішаних епізодів;
• підтримувальної терапії;
• чотирьох важливих клінічних проблем, пов’язаних із лікуванням пацієнтів із БАР.

Кожен варіант фармакотерапії класифікують за ­п’ятьма чинниками:

1) рівень доказовості (РД);

2) клас рекоменда­цій, прийнятого для Тайваню (КР-Т);

3) ліцензія MOHW на схвалення лікарських засобів;

4) рекомендоване дозування;

5) результати голосування експертів щодо визначення КР-Т (поданих у відсотках).

Матеріали та методи дослідження

Огляд літератури, структура рекомендацій таголосування

Робоча група із шести експертів-психіатрів пере­глянула опубліковані дані клінічних досліджень і настанов і надала вичерпний огляд оновлених доказів щодо попереднього варі­анта тайванського консенсусу. Потім цільова група TSBPN із 34 авторитетних експертів-психіатрів обговорила КР-Т для кожного варіанта лікування та проголо­сувала за них (незалежно й анонімно). У червні 2022 року для ­підтвердження варіантів КР-Т ­після повторного голосування ­консенсус представили і ухвалили на науковому симпозіумі TSBPN11.

Для рекомендацій із лікування БАР РД ­визначено як A (сильний), B (обмежений), C (низький) або D (недостатньо доказів), відповідно до кількості рандомізованих контро­льованих досліджень (РКД), відкритих досліджень і звітів про клінічні випадки, доступних для ­розрахунку ефективності варіантів лікування (табл. 1) (Hasan et al., 2019). ­Зокрема, РДС підрозділяли на: C1 (принаймні одне проспективне відкрите дослідження, що продемонструвало ефективність; щонайменше 10 пацієнтів у групі); C2 (ефективність відзначена лише у звітах про випадки або їх серії; < 10 пацієнтів); C3 ґрунтується на думці експертів або аналізі Націо­нальної бази даних досліджень у сфері медстрахування).

Таблиця 1. Класи рекомендацій

Результати дослідження

Гостра фаза симптомів манії

У пацієнтів, які раніше отримували лише літій або вальпроат, комбінована терапія атиповими ­антипсихотичними засобами (ААПЗ) підвищувала відповідь приблизно на 20 % (Ogawa et al., 2014; Ketter, 2008).

Комбінована тера­пія ААПЗ та стабілізатором настрою є ефективнішою порів­няно з монотерапією антипсихотиками (Ketter, 2008).

Вибір між моно- та комбінованою терапією може ґрунту­ватися на виникненні епізодів загострення на тлі лікування, попередній терапевтичній відповіді на монотерапію, тяжкості захворювання, клінічних потребах, безпеці та переносимості ліків або особистих перевагах паці­єнта (Goodwin et al., 2016; Yatham et al., 2018) (табл. 2).

Таблиця 2. Терапія за фази манії

Зокрема, до поточного консенсусу було внесено деякі зміни щодо лікування пацієнтів за фази манії.

Монотерапія за фази манії

Класичні стабілізатори настрою, а саме літій, ­вальпроат і карбамазепін, широко використовують як засоби монотерапії за гострої манії (РД А). Окскарбазепін має по­дібну до карбамазепіну хімічну структуру, але краще пере­носиться і менше взаємодіє з ліками (Goodwin et al., 2016). Після створення попереднього тайванського консенсусу (2012) не повідомлялося про нові РКД щодо окскарба­зепіну; за даними мережевого ­метааналізу, ­пацієнти з ­гострою манією однаково відповідають на тера­пію окскарбазепіном і плацебо (Kishi et al., 2022).

За даними спланованих клінічних досліджень та мережевих метааналізів, більшість ААПЗ успішно застосо­вують за фази манії та вони мають прийнятну переносимість (Kishi etal., 2022; Yildiz et al., 2015). Для кветіапіну, арипіпразолу і рисперидону визначено РД A і КР-Т1. Порів­няно з тайванським консенсусом 2012 р., у поточній версії КР-Т для оланзапіну та зипразидону змінено з 1 до 2, попри те, що вони мають РД A. На думку експертів, це пов’язано з тим, що застосування оланзапіну підвищує ризики збільшення маси тіла та метаболічних побічних ефектів (Niufan et al., 2008, Perlis et al., 2006). Проте ­різниця в кількості голосів за зниження оцінки рекомендацій для оланзапіну була незначною (44 і 56 % проголосували за КР-Т 1 і 2 відповідно).

Щодо зипразидону, то КР було знижено через серцево-судинні побічні ­ефекти препарату, ­зокрема подовження комбінованого інтервалу інтервалу QT (QTc).

У рекомендації CANMAT і ISBD (2018) оланзапін і зипразидон також належать до засобів другої лінії терапії ­через подібні проб­леми (Yatham et al., 2018).

Карипразин із КР-Т 1 додано до поточного консенсусу, оскільки дані кількох подвійних сліпих РКД підтвердили його ефективність для невідкладного лікування епізодів манії або змішаних епізодів (Calabrese etal., 2015; Durgam et al., 2015; Sachs et al., 2015). Ще одним ААПЗ із високою ефективністю для ­лікування за гострої фази симптомів ­манії є азенапін (Landbloom etal., 2016; McIntyre et al., 2009; McIntyre et al., 2010). ­Однак азенапін не додано до рекоменда­цій, оскільки він може бути недоступним на Тайвані. За даними РКД щодо моно­терапії палі­перидоном за маніакальних епізодів, лише висока доза (12 мг/добу), а не низька (3 або 6 мг/добу), була ефективнішою за плацебо, для полегшення симптомів манії (Berwaerts et al., 2012).

В іншому РКД застосовували ­гнучку схему дози паліперидону (3-12 мг/добу; середня доза 9 мг/добу) і виявили, що паліперидон був дієвішим за плацебо і не поступався за ефективністю кветіапіну в ліку­ванні паці­єнтів із ­гострою фазою симптомів манії (Vieta etal., 2010).

Згідно з поточним консенсусом паліперидон (12 мг/добу) мав РД B і КР-Т 2, що дещо відрізняється від настанов CANMAT та ISBD (2018), де йому присвоєно перший ­рівень доказовості (для дозувань > 6 мг/добу) і його розглядають як засіб лікування першої лінії (Yatham et al., 2018).

Щодо типових антипсихотичних засобів, то ­галоперидол є єдиним препаратом із РД A, але через відпо­відні проб­леми з безпекою та переносимістю має КР-Т 2. РД не змінився для інших типових антипсихотичних ­засобів; ­проте ­через брак дока­зів високого рівня флуфеназин, локсапін, тіоридазин і трифлуоперазин ­вилучено з ­поточного консенсусу, тож нині їх не використовують на ­Тайвані. ­Зокрема, КР-Т для хлорпромазину, сульпіриду, ­клотіапіну і флупентиксолу зберег­лися на рівні 3.

Комбінована, додаткова терапія або аугментація за фази манії

Комбінована терапія літієм і вальпроатом є дуже поши­реною в клінічних умовах, але відповідні докази ефективності отримано лише за результатами неконтрольованих досліджень, які мають РД C1 (Reischies et al., 2002a, 2002b). ­Зокрема, 50 % експертів на основі відповідного клінічного досвіду та через труднощі з ініціюванням нових клінічних досліджень вважають, що цим препаратам притаманний КР-Т 1. У клінічних дослідженнях щодо ефективності комбінованої терапії для лікування пацієнтів із гострою фазою манії здебільшого використовували ААПЗ і літій або вальпроат. Для кветіапіну, ­рисперидону або оланза­піну в комбінації з літієм або вальпроатом отри­мано РД A і КР-Т 1 (Durgam et al., 2015).

Примітно, що лише 50 % експертів проголосували за КР-Т 1 для ­комбінованої тера­пії оланзапіном та стабілізатором настрою; ­порушення мета­болізму, побічні ефекти та переносимість цього ­поєднання лиша­ються серйозними проблемами. Такий показник подібний до ­результату монотерапії оланзапіном за маніакальної фази. ­Зменшення класу рекомендації щодо моно­терапії оланзапіном є незначним: 44 і 56 % експертів проголо­сували за КР-Т 1 і 2 відповідно. Комбінація арипіп­ра­золу зі стабілізаторами настрою мала показник РД B, ­підтверджений даними одного РКД (Vieta et al., 2008c). ­Порівняно з іншими ААПЗ, що використовують у комбінованій тера­пії, арипіпразол може мати сприятливіший профіль щодо побічних ефектів (КР-Т 1). Електросудомну терапію (ЕСТ) розглядають як компонент комбінованої терапії після невдачі медикаментозного лікування. Ранній всебічний огляд даних відкритих досліджень і звітів про ­клінічні випадки засвідчив, що ЕСТ сприяє ремісії або значущому поліпшенню стану у 80 % пацієнтів із фазою ­манії (Mukherjee et al., 1994). За ­результатами єдиного подвій­ного ­сліпого РКД, у ­якому порівнювали комбінацію ЕСТ та фармако­терапію з лише фармако­терапією, ЕСТ у поєд­нанні з хлорпромазином є більш ефективним методом лікування (Sikdar etal., 1994).

Нещодавній метааналіз даних 12 РКД ­продемонстрував, що, незалежно від режиму засліплення, ЕСТ у ­поєднанні з фармакотерапією є дієвішою для редукції симптомів манії, ніж фармакотерапія окремо, а відмінності щодо ефективності були ­помітними протягом трьох–­п’яти ­сеансів терапії або через тиждень лікування (Zhang etal., 2021). Попри брак доказів, ЕСТ рекомендовано ­пацієнтам із симптомами манії з ­маяченням або вагітним із тяж­кими ознаками манії та як засіб лікування осіб із резистентною до лікування манією (Goodwin et al., 2016; ­Grun­ze etal., 2009; Yatham et al., 2018).

Дослідники визнали унікальну роль ЕСТ у лікуванні особ­ливо тяжких ознак манії через швидкий результат і ­високу ефективність (за КР-Т 3 і 2 проголосували 47 і 41 % експертів ­відповідно).

Гостра фаза симптомів депресії

Порівняно з консенсусом 2012 року більшість методів ліку­вання БД не змінилися, однак КР-Т для вальпроату та ламотриджину знижено до 2 (табл. 3).

Таблиця 3. Фармакотерапія пацієнтів із біполярною депресією

Монотерапія за фази біполярної депресії

Докази досліджень щодо ефективності монотерапії ­літієм за фази депресії є суперечливими (РД D). Зва­жаючи на те, що літій широко призначають у клінічній практиці та він схвалений MOHW, його КР-Т ­залишився на рівні 2. РД ефективності монотерапії вальпроатом за фази депресії становить B, але КР-Т було підвищено до 1 у попередній версії, оскільки вальпроат широко призначають і він схвалений MOHW (Bond et al., 2010; Selle et al., 2014). Експерти висловили занепокоєння щодо впливу на метаболізм і несприятливих ефектів у вагітних жінок і проголосували за КР-Т 2 у поточному консенсусі (Yatham etal., 2018).

Хоча метааналіз підтвердив ефективність моно­терапії ламотриджином при БД (Geddes et al., 2009), лише одне подвійне сліпе контрольо­ване плацебо дослідження моно­терапії ламотриджином мало позитивний результат (Calabrese etal., 1999). Залежні від дози та швидкості тит­ру­вання алергійні ­реак­ції можуть мати вплив на переносимість ламотриджину в клінічній практиці (Huang et al., 2002; Wong et al., 1999). Отже, РД і КР-Т для монотерапії ламотриджином становлять B і 2 відповідно. Зокрема, КР-Т для монотерапії кветіапіном залишився незмінним і становить 1. Цей варіант лікування широко визнаний як засіб монотерапії першої лінії БД із відповідним дозуванням 300–600 мг/добу (Datto et al., 2016; Maneeton etal., 2012; Sanford and Keating, 2012; Selle et al., 2014).

Для монотерапії луразидоном, новим ААПЗ за гострої фази БД визначили РД A і КР-Т 1 (Loebel et al., 2014a).

Луразидон (40–120 мг), який має сприятливу переносимість, широко використовують як засіб монотерапії першої лінії та в комбінованій терапії з літієм / вальпроатом для лікування пацієнтів із БД (Loebel et al., 2014a, 2014b; Suppes et al., 2016; Wang and Osser, 2020).

Карипразин має РД A і КР-Т 2, проте його ще не схвалено для лікування пацієнтів із БД на Тайвані (Durgam etal., 2016). Доведено, що кетамін є новим ­швидкодіючим антидепресантом, ефективним за резистентної до лікування депресії, яка вважається чинником ризику ­розвитку БД (McIntyre, 2021; Dudek et al., 2013). Кілька метааналізів із незапрограмованою сумацією даних також підтвердили ефективність кетаміну при БД із ­показником РД C1 (Joseph et al., 2021; Romeo et al., 2015; Singh et al., 2021). Зважаючи на брак даних про довгострокову без­пеку та протоколів щодо інвазивних методів його застосу­вання, кетаміну присвоєно КР-Т 3.

Комбінована, додаткова терапія або аугментація за фази біполярної депресії

Приймання луразидону на додаток до стабілізаторів настрою підвищує ефективність лікування БД (Loebel etal., 2014b). У пацієнтів із загостренням ознак депресії на тлі лікування або поганою відповіддю на моно­терапію антипсихотичними засобами додаткова терапія луразидоном може бути альтернативним ­варіантом (­КР-Т 1, РДA) (Yatham et al., 2018). Дані клінічних досліджень ефективності комбінації «праміпексол + (літій / валь­проат)» є обмеженими (КР-Т3, РДB) (Fornaro etal., 2020; Tundo et al., 2019).

За результатами голосування для комбінації «(венлафаксин / тироксин) + (літій / вальпроат)» визначено КР-Т3. Дані щодо ефективності застосування антидепресантів у пацієнтів з БД були суперечливими (Bahji etal., 2020; Hu et al., 2022). На думку тайванських фахів­ців, слід уникати монотерапії БД антидепресантами (Pacchiarotti etal., 2013; Vieta, 2014). Є повідомлення про ефективність лікування БД тироксином, проте висловлюються занепокоєння щодо можливих гормональних побічних ефектів (Bauer and Whybrow, 2021). Щодо нейро­стимулювальної терапії пацієнтів із БД, то для повторюваної транскраніальної магнітної стимуляції (пТМС) визначено КР-Т 2, а для ЕСТ – КР-Т 3. Хоча результати досліджень щодо ефективності пТМС для пацієнтів із БД є супереч­ливими (Gold et al., 2019; Mutz et al., 2018).

Як зазначають дослідники, зміни настрою в цій популяції відбуваються рідко (Mutz et al., 2018). Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) пропонує гранти для дослідження ефективності пристрою для пТМС, розробленого на основі революційної технології, для лікування пацієнтів із БД (Camprodon, 2021). Хоча застосування пТМС за цим показанням не було офіційно схвалене FDA. ЕСТ можна використовувати для лікування осіб із гострими афективними або психічними розладами, супроводжуваними суїцидаль­ними думками (Schoeyen et al., 2015).

У пацієнтів із нестерпними побічними реакціями на ліки ЕСТ може бути альтернативним варіантом тера­пії; однак чітких пропозицій щодо одно- чи ­двобічного розміщення електродів немає. Автори консенсусу зазна­чають, що при цьому слід враховувати ймовірність виникнення когнітивних порушень, пов’язаних із застосуванням ЕСТ.

Підтримувальна терапія

Для запобігання повторним епізодам манії та депресії застосовують підтримувальне (або профілактичне) лікування. Період його продовження визначається як перші 6 місяців після гострого епізоду, тоді як підтримувальна фаза триває від 6 до 12 місяців після того, як гострий епізод переходить у ремісію. Міжнародний консенсус щодо показань до підтримувальної терапії ще не розроблено. Для БАР характерний хронічний перебіг і часті ­рецидиви. Крім того, БАР може бути асоційований зі зменшенням об’єму сірої та білої речовини мозку й загостренням когнітивних порушень. Часті рецидиви також можуть призводити до скорочення часових проміжків і погіршення функціонального відновлення між епізодами, до зниження фармакологічних і психотерапевтичних ефектів (McIntyre etal., 2020a). Тому в деяких настановах зазна­чено, що ­майже всім пацієнтам із БАР слід ­отримувати підтримувальне лікування (Malhi et al., 2020; Sakurai etal., 2020; Yatham et al., 2018).

Успішна тривала підтримувальна тера­пія допомагає запобігати повторним епізодам манії / депресії, полегшує залишкові й ­субсиндромальні симп­томи, відновлює функціо­нування та якість життя. Поточний консенсус, оснований на настанові WFSBP і рекомендаціях нідерландських фахівців, передбачає, що підтримувальну терапію слід проводити з урахуванням трьох чинників: кількості епізодів, тяжкості ­симптомів і сімейної ­історії БАР (табл. 4) (Grunze et al., 2013).

Таблиця 4. Підтримувальна терапія у пацієнтів із БАР

Підтримувальна монотерапія

Літій асоційований із більшою кількістю побічних ефектів і вдвічі вищим ризиком припинення лікування, ніж вальпроат або ламотриджин; однак цим трьом стабілізаторам настрою надано КР-Т 1. Більшість досліджень карбамазепіну мали методологічні проблеми, як-от брак групи плацебо, недостатній розмір вибірки, замалу тривалість періоду спостереження, дизайн дослідження без засліплення, результатом чого є РД C1 (Grunze et al., 2021; Grunze et al., 2013).

Однак в оновленому варіанті консенсусу КР-Т карбамазепіну підвищено до 2 завдяки відносно незначній побічній дії препарату щодо збільшення маси тіла. ­Шкірні прояви алергії можуть не викликати занепокоєння під час підтримувальної терапії, хоча ймовірна взаємодія ­ліків (Grunze et al., 2021). Продемонстровано, що цільовий ­діапазон вмісту літію в сироватці за ­підтримувальної тера­пії має становити 0,6–0,8 ммоль/л (або мекв/л) на відміну від цільового діапазону 0,6–1,2 ммоль/л, зазначеного в попередньому варіанті консенсусу. Концентрація літію > 0,8 ммоль/л може збільшити ризик порушення функції нирок (Goodwin etal., 2016; Hsu et al., 2021; Nolen та Weisler, 2013). Водночас рівень літію < 0,6 ммоль/л може бути пов’язаний із підвищеним ризи­ком рецидиву (Nolen and Weisler, 2013).

Трьом пероральним антипсихотикам (арипіпразол, кветіапін і оланзапін) і двом ААПЗ у формі ін’єкцій тривалої дії (LAI) (арипіпразол і рисперидон) присвоєно РД A. ­Однак застосування пероральних форм кветіапіну та арипіпразолу не схвалено MOHW для підтримувальної монотерапії. Зважаючи на широке їх використання та прийнятну без­пеку, кветіапіну та арипіпразолу для перорального застосування надали КР-Т 1. Оланзапіну та рисперидону для пер­орального застосування належать до КР-Т 2 через побічні ефекти (збільшення маси тіла, підвищення рівня пролактину, низька ефективність для профілактики депресивних епізодів). Попри те, що арипіпразол у формі LAI може зага­лом запобігти рецидивам маніакальних епізодів, завдяки перевагам (належний ­комплаєнс, ­прийнятна безпека щодо ­зміни маси тіла, схвалення MOHW) цій ­формі препарату надано КР-Т 1 і РД A. За даними відкритого дослідження з дворічним періодом ­спостереження за участю пацієнтів, які відповіли на монотерапію луразидоном у гострій фазі симптомів депресії, монотерапія цим препаратом ­сприяла зниженню частоти рецидивів ­порівняно зі стандартним підтримувальним лікуванням (Pikalov etal., 2017).

З урахуванням його підтвердженої антидепресивної ефективності за гострих епізодів БД та ­мінімального ­впливу на метаболічні параметри й масу тіла (середня ­зміна ваги + 0,8 кг) луразидону надано поліпшений КР-Т 2 за РД C1 (Higuchi et al., 2021; Pikalov etal., 2017).

Підтримувальна комбінована, додаткова терапія або аугментація

Комбінації «літій + вальпроат», яку зазвичай використовують у клінічній практиці, надано РД B і КР-Т 1. Дані РКД підтвердили, що поєднання «літій + ламотриджин» забезпечує довший час до настання рецидиву, ніж літій + плацебо, якій надано РД B і КР-Т 2 (van der Loos et al., 2011). Комбінація «арипіпразол + (літій / вальпроат)» ­краще сприяла подовженню часу до будь-якого ­рецидиву порушення настрою, ніж поєднання літію / вальпроату з плацебо (Marcus et al., 2011; Woo et al., 2011).

Окрім того, у подвійному сліпому РКД представлено додаткові незначні (відношення ризиків [ВР] 0,55; p = 0,058) профілактичні ефекти комбінації «арипіпразол + ламо­триджин» (КР-Т 1, РДA) щодо рецидивів ­маніакальних / зміша­них епізодів порівняно з моно­терапією ламотриджином (Carlson et al., 2012).

Щодо запобігання депресивним і маніакальним епізодам поєднання «кветіапін + (літій / вальпроат)» має вищу ефективність, ніж літій або вальпроат окремо; однак її застосу­вання, судячи з усього, призводить до збіль­шення ваги та розвитку метаболічного синдрому. Тож цій комбінації надано КР-Т 1 і РД A (Suppes et al., 2009; Vieta etal., 2008b).

Попри те, що рисперидон у формі LAI може ­спричинити збільшення ваги та підвищення рівня пролактину, РКД за участю пацієнтів із БАР зі швидкою циклічністю підтвердило, що застосування комбінації «рисперидон LAI + (літій / вальпроат» сприяє подовженню часу до ­рецидиву будь-якого епізоду порушення настрою порівняно з ін’єкціями ­плацебо в поєднанні з літієм / вальпроатом (Fagio­lini et al., 2010; Macfadden et al., 2009).

З урахуванням схвалення MOHW застосування рисперидону у ­формі LAI для пацієнтів із БАР зі швидкою цик­лічністю, КР-Т для нього було підвищено до 1.

Комбінація «оланзапін + (літій / вальпроат)» перевершувала «плацебо + літій / вальпроат» щодо запобігання рецидивам, проте спричиняла значніше збільшення маси тіла (КР-Т 2, РДB) (Tohen et al., 2004).

Для пацієнтів, які ­відповіли у фазі гострої БД на лікування комбінацією «оланзапін + флуоксетин», її застосування як засобу підтримувальної ­терапії ­сприяло додатковій стабілізації як депресивних, так і маніакальних симптомів порівняно з монотерапією ламотриджином (КР-Т 3, РД B) (Brown et al., 2009).

Поєднання зипразидону або пер­орального ­рисперидону з літієм / вальпроатом продемонструвало ефективність щодо рецидиву зміни настрою чи проявів ­манії, але не щодо депресивних епізодів (КР-Т 2, РД B) (Bowden etal., 2010; Valdes etal., 2019; Yatham et al., 2016).

За даними РКД, комбінація «луразидон + (літій / ­вальпроат)» сприяла певному подовженню часу до рецидиву будь-якого епізоду порушеного настрою (ВР 0,71; p = 0,078) порівняно з поєднанням плацебо з літієм / вальпроатом. Подальший аналіз засвідчив, що додавання луразидону сприяє значущому зниженню ризику ­рецидиву будь-якого епізоду порушеного настрою у паці­єнтів із наявним епізодом депресії (ВР 0,57; p = 0,039), а також в осіб із будь-яким наявним епізодом ­порушеного ­настрою, за винятком пацієнтів зі швидкою циклічністю (ВР 0,69; p = 0,046) (Calabrese et al., 2017).

Інше дворічне відкрите дослідження з подовженим ­періодом спостереження продемонструвало, що за додаткового приймання луразидону ймовірність рецидиву була подібною до тієї, яку спостерігали в інших РКД при ­додатковому застосуванні ААПЗ (КР-Т 2, РД B) (Pikalov etal., 2017).

За результатами звітів про випадки, відкритих рандомізованих досліджень і реєстрових досліджень, дода­вання клозапіну до поточного лікування може полегшити симптоми, запобігти повторній госпіталізації та будь-­якому рецидиву порушень настрою у пацієнтів із резистентним до ­лікування БАР або з неповною відповіддю на терапію (Hummel etal., 2002; Nielsen et al., 2012).

Додавання клозапіну до схеми лікування може сприяти зменшенню загального використання ліків, проте ризик ­метаболічного синдрому, збільшення ваги та несприятливі ефекти з боку системи кровотворення викликають занепокоєння (КР-Т 3, РД C1) (Suppes et al., 1999).

Нині даних РКД для підтвердження профілактичних ефектів додаткового застосування топірамату бракує; проте результати деяких натуралістичних досліджень (що передбачають ретельне спостереження протягом тривалого часу за реальних умов) підтвердили додатковий стабілізувальний ефект топірамату на симптоми обох ­полярностей під час підтримувальної терапії (Marcotte, 1998; Vieta etal., 2002).

Топірамат має прийнятні побічні ефекти та низку потен­ційних переваг, як-от зниження збільшення ваги та редукція коморбідних обсесивних симптомів (КР-Т 3, РД D) (Roy Chengappa et al., 2006; Sahraian et al., 2014).

Допоміжне застосування габапентину або окскарбазепіну дає суперечливі результати, доказів за або проти їх використання недостатньо. За даними невеликого контрольоване плацебо дослідження, додаткове приймання габапентину може зменшувати клінічну тяжкість захворю­вання, але не дає статистично значущих переваг щодо запобігання рецидивам будь-яких епізодів (Vieta et al., 2006).

У невеликому РКД ефекти комбінацій «літій + окскар­базепін» і «літій + плацебо» як підтримувальної терапії не мали впливу на частоту рецидивів порушень настрою, але поєднання літію з окскарбазепіном, як правило, ­сприяло запобіганню депресивним епізодам (Vieta et al., 2008a).

Накопичення доказів натуралістичних досліджень, звітів про клінічні випадки та ретроспективних оглядів підтвердило, що допоміжна ЕСТ може зменшити кількість майбутніх епізодів порушення настрою або днів госпіталізації (РДC1) (Loo et al., 2011; Madero et al., 2022; Pet­rides et al., 2011; Santos Pina et al., 2016).

Однак відрізнити продовжену ЕСТ від підтримувальної за наявними даними літератури складно. ­Дослідники зазначають, що застосування ЕСТ у стабільних та евтимічних пацієнтів може бути недоцільним (Grunze etal., 2013). Зважаючи на доцільність застосування, ­ризики, пов’язані з анестезією, та когнітивні побічні ефекти, експерти знизили КР-Т для ЕСТ до 4. На їхню думку, підтримувальну ЕСТ слід призначати лише пацієнтам із поганою реакцією на інші методи лікування або їх неперено­симістю. Протоколи та частоти ЕСТ, вико­ристову­вані в роз­глянутих дослідженнях, різнилися.

Рекомендована тривалість підтримувального або ­профілактичного лікування

Міжнародного консенсусу щодо відповідної ­тривалості підтримувального або профілактичного ­лікування пацієнтів із БАР не досягнуто. Як правило, рецидиви трапля­ються приблизно через 16–18 місяців, але тривалість більшості досліджень підтримувального / профілактичного лікування становила лише 6–12 місяців (Swann, 2005). ­Автори зауважують, що для визначення моменту припинення лікування необхідні дослідження протягом 2–3 років (Goodwin, 2007).

Період підтримувального лікування переважно визначається на підставі індивідуальних мірку­вань, ­як-от пере­ваги пацієнта, питання безпеки та конкретні обставини (наприклад, вагітність). Для забезпечення комплаєнсу ­пацієнта психонавчання та психо­логічні ­втручання є ключовими задля збереження його функціонування та запобігання наслідкам БАР.

Роль антидепресантів у фазі підтримувальної терапії

Близько у половини пацієнтів із БАР у фазі підтримувальної терапії наявні залишкові симптоми депресії, лікування антидепресантами в цей період може мати сумнівну ефективність щодо продовження періоду ремісії депресії. Трициклічні антидепресанти та інгібітори зворотного захоп­лення серотоніну-норадреналіну можуть збільшити ризик «перемикання на манію», проте повідомлення про такий ­ризик мають суперечливий характер (Ghaemi et al., 2008; Post etal., 2006; Arvilommi et al., 2010; Grunze et al., 2018).

Поєднання антидепресанту зі стабілізатором настрою може запобігти потенційній небезпеці «перемикання на ­манію» краще, ніж використання лише антидепресанту (Ghaemi et al., 2008, Sachs і Thase, 2000). В обсерваційних ­дослідженнях і звітах про клінічні випадки зазначено, що в пацієнтів із гострою БД приймання анти­депресантів індукує de novo змішані стани або призводить до ­загострення наявних змішаних симптомів (Dilsaver and Swann, 1995; ­El-Mallakh et al., 2008; Grunze et al., 2018).

Використання типових антипсихотичних засобів за фази підтримувальної терапії

Терапія атиповими антипсихотиками може бути ефективною при лікуванні гострих ознак манії, але при ­цьому є високий ризик екстрапірамідних побічних реакцій, ­пізньої дискінезії та злоякісного антипсихотичного синдрому (Carbon et al., 2017; Gao et al., 2008; Tural та Onder, 2010). Ці побічні ефекти можуть призводити до недотримання режиму лікування за підтримувальної фази. ­Зокрема, тривале застосування типових антипсихотичних засобів може призводити до нейротоксичності та спричиняти втрату об’єму сірої речовини у пацієнтів із шизо­френією (Chen and Nasrallah, 2019).

Після ремісії маніакального епізоду безперервне допо­міжне застосування перфеназину не запобігає ефективно рецидивам манії, але підвищує ризики припинення / відмови від лікування й рецидиву депресії, а також частоту нестерпних побічних реакцій (Zarate and Tohen, 2004). ­Також супереч­ливою була профілактична дія флупентиксолу деканоату і могла призводити до значного збільшення ­частоти й тривалості депресивних епізодів (Grunze et al., 2013).

Роль антипсихотичних засобів у формі LAI за фази ­підтримувальної терапії

Антипсихотики у формі LAI, як-от рисперидон та арипіпразол, схвалені МОЗ Тайваню для підтримувальної тера­пії. ­Погана прихильність / недотримання схеми ­приймання ліків є поширеними явищами при БАР; це тісно пов’язано з підвищеним ризиком рецидиву, суїцидальності та порушенням ­функціонування (Chakrabarti, 2016; Jawad et al., 2018; Karadag et al., 2019). Використання анти­психотиків у формі LAI ­забезпечує постійну концент­рацію ліків і поліпшує комплаєнс (Pacchiarotti et al., 2019). Так, 94% експертів ­погодилися, що анти­психотики у формі LAI слід додати до списку альтернатив монотерапії за підтримувальної фази.

Змішані епізоди упацієнтів ізБАР: гостра фаза тапідтримувальна терапія

Нині бракує загальноприйнятого визначення в літера­турі змішаних станів при БАР (наприклад, ­дисфорична ­манія), що перешкоджає збору доказів щодо різних відповідей на ­терапію. Лікування за наявності змішаних ­ознак може не збігатися з терапією пацієнтів із «чистою ­манією» та «чис­тою депресією». Тільки незначна кількість досліджень із неспланованим ретроспективним аналізом ­даних РКД або натуралістичних випробувань надали докази ­ефективності фармако­логічного втручання у пацієнтів зі змішаними озна­ками (Grunze et al., 2018).

Автори тайванського консенсусу зазначають, що використовували концепцію DSM-5 для змішаних ознак. Так, у цих дослідженнях керувалися визначенням у DSM-5 (наявність епізодів «чистого» порушення настрою з ≥3 протилежними полюсними симптомами, оціненими за шкалами) (McIntyre et al., 2019, Tohen et al., 2014b) або відповідними критеріями DSM-IV для зміша­ного епізоду (Baker et al., 2003; Houston et al., 2009; Sachs et al., 2006).

У деяких із цих досліджень неможливо було відрізнити ­результат втручань від ефекту плацебо. Подібні обме­ження та невизначеність свідчать про те, що необхідно виконати додаткові комплексні дослідження лікування пацієнтів із БАР зі змішаними симптомами. Зокрема, у поточних рекомендаціях щодо невідкладної та підтримувальної тера­пії таких пацієнтів через брак ­доказів ­немає інформації про КР-Т і РД. На думку ­авторів, від­повідні рекомендації слід розглядати з обережністю та пере­глядати в міру нако­пичення нових доказів.

Епізоди гострих проявів манії зі змішаними ознаками

За таких епізодів експерти пропонують розглядати лише застосування арипіпразолу (Sachs et al., 2006), кари­празину (McIntyre et al., 2019) і вальпроату (Swann etal., 1997) у моно­терапії, а також комбінацій «оланзапін + (літій / вальпроат) (Houston et al., 2009; Tohen etal., 2014b) і «кветіапін + (літій / вальпроат) (Suppes et al., 2013) щодо їх ефектив­ності та переносимості. Наприклад, завдяки своїй ефективності арипіпразол, оланзапін (у поєднанні з літієм / вальпроатом) і кветіапін (у поєднанні з літієм / вальпроатом) можуть ­полегшувати симптоми манії та депресії; однак окремо вальпроат може зменшувати лише ознаки манії, оскільки даних його ефективності за депресивних станів поки ­бракує (Swann et al., 1997).

Карипразин може зменшувати симптоми манії, але лише значно пом’якшити ознаки депресії у пацієнтів із початковим показником за шкалою Монтгомері–­Асберг для оцінювання депресії (MADRS) ≥10 балів (McIntyre etal., 2019).

Оланзапін (у поєднанні з літієм / вальпроатом), як зазначають дослідники, ­також може зменшувати ­симптоми депресії середнього та тяжкого ступенів (тобто ≥20 балів за 21-бальною шкалою ­Гамільтона для оцінювання депресії [HDRS]) (Baker etal., 2003, 2004).

Епізоди гострих проявів депресії зі змішаними ­ознаками

Докази, пов’язані з фармакологічними втручаннями за епізодів депресії зі змішаними ознаками набагато обмеженіші, ніж для манії зі змішаними ознаками. Довгий час БД зі змішаними ознаками приділялося менше ­уваги, ніж манії зі змішаними ознаками. Зокрема, немає визначень гострих епізодів депресії зі змішаними ознаками, що відповідають критеріям DSM-IV.

Триває дискусія щодо того, чи може визначення БД зі змішаними ознаками в DSM-5 повністю охопити відповідну популяцію з урахуванням все ще низької поширеності змішаних ознак, визначених у цій редакції посібника (Shim et al., 2019). Кілька досліджень засвідчили, що наявність трьох або менше симптомів манії («менш жорстких») є достатньою для визначення такої популяції (McIntyre etal., 2015; Miller et al., 2016; McIntyre etal., 2020b).

За таким принципом у двох дослідженнях наявність змішаних ознак було визначено як показник ≥4 балів за оцінювальною шкалою маній Янга (YMRS) на початковому рівні (McIntyre et al., 2015; McIntyre et al., 2020b).

Експерти запропонували розглянути застосування кари­празину (McIntyre et al., 2020b), луразидону (McIntyre etal., 2015), оланзапіну (Tohen et al., 2014a) та ­додатково ­зипразидону (Patkar et al., 2012) для лікування пацієнтів із гострими проявами депресії зі змішаними ознаками. Щодо ­ефективності, то карипразин, луразидон і додат­ково зипразидон можуть полегшити симптоми депресії, але не манії. Оланзапін може зменшити ознаки депресії та ­манії.

Розбіжність між антиманіакальною ефективністю кари­празину та зипразидону за змішаних епізодів і рекомендаціями щодо їх застосування для лікування гострих епізодів манії може бути наслідком низької базової тяжкості симптомів манії за епізодів зі змішаними ознаками у зазначених дослідженнях (так званий ефект нижньої межі [floor effect]) (Yatham etal., 2021).

Підтримувальна терапія після гострих епізодів змішаного характеру

Досліджень підтримувальної терапії після гострих епізодів змішаного характеру, визначених критеріями DSM-5, не проводили. Тож рекомендації експертів базуються на результатах досліджень змішаних епізодів, визначених за DSM-IV. Вони пропонують розглянути комбінації «кветіапін + (літій / вальпроат)» (Suppes et al., 2009; Vieta etal., 2012) та «арипіпразол+ламотриджин» (Carlson et al., 2012), а також монотерапію кветіапіном або літієм (Weisler et al., 2011) для підтримувальної тера­пії після гострого ­епізоду зі змішаними ознаками.

Щодо профілактичної ефективності проти біполярних симптомів після гострого епізоду зі змішаними ознаками, то експерти зазначають, що терапія комбінацією «кветіапін + (літій / вальпроат)» або монотерапія кветіапіном ­запобігає рецидивам будь-яких епізодів у пацієнтів із БАР; монотерапія літієм може запобігти рецидивам будь-яких епізодів / епізодів манії, а застосування комбінації «арипіпразол + ламотриджин» – запобігти епізодам депресії.

Оновлені рекомендації TSBPN і практика фармакотерапії БАР в Азії

Оновлені настанови створено на підставі не лише результатів досліджень, а й на висновках 34 досвідчених експертів-психіатрів. Реальні схеми призначень фармако­терапії пацієнтам із БАР в країнах Азії частково ­збігаються з ­рекомендованими в оновлених рекомендаціях TSBPN. Наприклад, літій, ­вальпроат, оланзапін, кветіапін та арипіпразол найчастіше призначають амбулаторним хворим або пацієнтам після виписки (Grover et al., 2021; Lin et al., 2022; Reddy et al., 2019; Shinozaki et al., 2022).

Схеми призначень підтверджують широкий спектр ­їхньої ефективності за епізодів ­манії, депресії і навіть змішаних симптомів, а також їх роль у ­невідкладному та підтримувальному лікуванні. В оновленому консенсусі не надано переваг монотерапії над комбінованою тера­пією при лікуванні гострих епізодів манії, оскільки ­останню ­частіше використовують у клінічній практиці (Reddy etal., 2019).

Типові антипсихотики нині застосовують рідко, тому їх вилучено із цієї настанови, хоча мультицентрове дослідження нещодавно підтвердило, що приблизно 3 % пацієнтів із БАР отримували типові антипсихотики через ­кілька ­місяців після досягнення клінічної ремісії (Grover etal., 2021; Lin et al., 2022).

Майже 30–40 % пацієнтам із БАР призначали анти­депресанти, навіть за епізодів манії, епізодів зі ­змішаними ознаками або під час клінічно симптоматичної ремісії (­тобто з тривалістю ремісії > 6 місяців) (Grover et al., 2021; Reddy et al., 2019; Tokumitsu et al., 2020).

Результати роботи корейських фахівців продемонстрували поступове зростання частоти призначень анти­депресантів для лікування БАР протягом останніх років (Yoon etal., 2018).

Хоча комбінована стратегія призначення ­антидепресантів зі стабілізаторами настрою та/або ААПЗ згадувалися в різних настановах, необхідні переконливіші докази ефективності антидепресантів у ­комбінованому лікуванні та щодо ризику, пов’язаного з переходом до маніакальної полярності за гострої фази БД та підтримувальної терапії (Shinozaki etal., 2022; Yoon etal., 2018).

Значно нижчу частоту призначення ламотриджину та луразидону, ефективність яких доведено для ­лікування БД за гострої та підтримувальної фази, можна ­розглядати як відхилення від рекомендацій із ­лікування. Наприклад, ­частота призначення ламотриджину становила 1,7 % в ­Індії та 4 % на ­Тайвані, але була високою (20 %) в ­Японії. Високий рівень призначень ААПЗ у реальній клінічній практиці становить 60–70 %, що відображає важливу роль цих препаратів у лікуванні БАР (Grover et al., 2021; Lin et al., 2022; Shinozaki etal., 2022).

Висновки

Поточний консенсус із лікування пацієнтів із БАР ­оновлено на підставі нових доказових даних нещодавніх досліджень і змін діагностичних критеріїв цього ­захворювання. Зокрема, додано рекомендації щодо нових методів ­лікування, як-от призначення кетаміну і застосування пТМС, а також визначено критичні проблеми. Згідно з оновленими рекомендаціями за гострої фази манії літій, вальпроат, арипіпразол, кветіапін, рисперидон і карипразин рекомендовано як засоби монотерапії першої лінії. Тайванські експерти рекомендують варіанти терапії у вигляді комбінацій: стабілізатора настрою та кветіапіну, рисперидону або оланзапіну; потім стабілізатора настрою та арипіпразолу; потім літію та вальпроату. За гострої фази депресії експерти рекомендують монотерапію луразидоном, а потім додаткову моно­терапію луразидоном і кветіапіном. Так, можливо розглянути інші види монотерапії, як-от стабілізаторами настрою (літій, вальпроат або ламотриджин) і ААПЗ (кари­празин і оланзапін). ­Кетамін або пТМС у ­поєднанні з постійним лікуванням можна розглянути для ­пацієнтів, які не переносять поточний режим втручань, і тих, для кого цей режим має обмежену дію.

Для підтримувального лікування рекомендовано моно­терапію стабілізаторами настрою (літій, вальпроат або ламотриджин) і монотерапію ААПЗ (кветіапін, арипіпразол [пероральний і LAI]). Стабілізатори настрою в поєднанні з арипіпразолом, кветіапіном або рисперидоном LAI, а також комбінація літію з вальпроатом є ефективними ­схемами комбінованої терапії. Зважаючи на високу частоту рецидивів і значну поширеність підпорогової симптоматики або нестабільність настрою у пацієнтів із БАР, підтримувальне ліку­вання має ­тривати якомога довше.

Пацієнтам зі змішаними епізодами в анамнезі слід з обережністю застосовувати деякі антидепресанти або типові анти­психотики для профілактичної терапії. Через ризик провокування змішаного стану або епізодів протилежної полярності слід ­уникати їх використання за підтримувальної фази (Wuand Okusaga, 2015; Grunze etal., 2018).

Зокрема, 80 % експертів не рекомендують використовувати ­типові антипсихотики для підтримувальної терапії, а 94 % погодилися вважати ААПЗ у формі LAI альтернативою моно­терапії за підтримувальної фази.

Для невідкладного та підтримувального лікування за епізодів зі змішаними ознаками експерти пропонують такі схеми:

1. За гострих епізодів манії зі змішаними ознаками: арипіпразол, карипразин, оланзапін (+ літій / вальпроат); комбінацію «кветіапін + (літій / вальпроат)»; ­монотерапію вальпроатом.
2. За гострих епізодів депресії зі змішаними ознаками: кари­празин, луразидон, оланзапін і додатково зипразидон.
3. Для підтримувального лікування після гострого ­епізоду зі змішаними ознаками: комбінацію «кветіапін + (літій / вальпроат)»; монотерапію кветіапіном; моно­терапію літієм»; комбі­націю «арипіпразол + ламотриджин».

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.biopsychi.org.tw