Настанови щодо вибору антипсихотичних препаратів для лікування пацієнтів із психотичними симптомами та шизофренією

Сьогодні антипсихотики посідають чільне місце серед препаратів для лікування пацієнтів із шизофренією та психотичними розладами. Останніми роками помітно активізувалися розробка та впровадження у практику нових антипсихотичних препаратів, які за своєю ефективністю, безпекою та відповідністю сучасним вимогам є засобами нового покоління.До вашої уваги представлено огляд настанов, які розробили фахівці Фонду Національної служби охорони здоров’я Університету Гертфордшира Великої Британії (HPFT, 2023), щодо призначення антипсихотичних препаратів для лікування дорослих осіб із психозом / шизофренією, оцінювання побічних ефектів, лікарської взаємодії, можливостей заміни ліків тощо. Метою цього документа є надання чітких рекомендацій щодо забезпечення ефективного та безпечного лікування пацієнтів із психотичними розладами та шизофренією для зменшення симптомів і покращення їхнього соціального та когнітивного функціонування.

Антипсихотичні препарати є основою фармакологічного лікування шизофренії та низки ­інших психо­тичних розладів (Stroup etal., 2018). Вони застосовуються для лікування гострих епізодів і запобігання рецидивам хвороби (Taylor etal., 2021). За настановами Націо­нального інституту охорони здоров’я та ­вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2014), пацієнтам із першим епізодом психозу, гост­рими погіршеннями та рецидивами психозу або шизо­френії слід запропонувати пероральний антипсихо­тик у поєднанні з ­психотерапією. Як відомо, часто такі паці­єнти потребують тривалого лікування антипсихотичним препаратом. Користь застосування сучасних анти­психотичних засобів у лікуванні шизофренії загалом є подібною, за винятком більшої ефективності ­клозапіну в пацієнтів із резистентною до лікування шизофренією) (Jones etal., 2006; Lieberman etal., 2005). Однак індивідуальні реакції пацієнтів можуть варіювати (Taylor etal., 2021). Так, антипсихотики вирізняються побічними реакцій, до яких вони можуть призводити. Своєю чергою, паці­єнти, у яких такі ефекти виникають, мають різну готовність їх переносити (Stroup etal., 2018; Taylor etal., 2021).

Антипсихотики ефективніші для полегшення позитивних симптомів шизофренії, ніж для лікування ­негативних і когнітивних симптомів.

Принципи призначення антипсихотиків

За винятком клозапіну, ефективність усіх антипсихотиків є подібною, і початковий вибір препарату має ґрунтуватися на кількох чинниках, які розглянено в розділі «Вибір антипсихотика». Лікування антипсихотичними ­препаратами слід розглядати як індивідуальне терапев­тичне дослі­дження.

­Необхідно докладно задокументувати:

• Показання для застосування перорального антипсихо­тичного препарату та очікувані переваги і ризики.
• Очікуваний час для зміни симптомів і виникнення небажаних явищ.
• Обговорення і фіксацію побічних ефектів, які пацієнт готовий найбільше терпіти.

Починати лікування слід із дози нижньої межі діапазону та поступово її підвищувати відповідно до відповіді та переносимості. Насамперед необхідно оцінити відповідь за оптимальної дози впродовж 2–3 тижнів, і якщо є відповідь, продовжувати лікування щонайменше протягом 4–6 тижнів, перш ніж розглядати можливість зміни препарату. Максимальне дозування не має перевищувати, зазначене в інструкції для медичного застосування лікарського ­засобу. ­Особливо менші дози підходять пацієнтам із негативними симпто­мами і першим епізодом психозу. Сучасні ­докази не підтвер­джують рутинного використання високодозової антипсихотичної терапії. Тому слід ­обґрунтувати та зазначити причини призначення дозувань, що виходять за межі дозво­леного діапазону.

Алгоритм фармако­терапії пацієнтів із шизофренією наведено на рисунку.

Рисунок. Алгоритм фармакотерапії шизофренії

Необхідно призначати лише один типовий антипсихотик, окрім виняткових обставин (наприклад, ­аугментації терапії клозапіном або перехресного титрування ліків). Слід уникати поліпрагмазії антипсихо­тиків через підвищений ризик побічних реакцій, як-от екстрапірамідні небажані ефекти, подовження інтервалу QT і раптова серцева смерть (Barnes etal., 2006).

Пероральні та парентеральні дози того самого антипсихотика слід призначати окремо, оскільки їхня біодоступність може вирізнятися. Зокрема, призначення антипсихотиків слід переглядати регулярно, в ідеалі щотижня, або залежно від клінічних показань, частоти приймання, терапевтичних переваг і побічних ефектів. Необхідно перевірити, чи не призвели необхідні призначення до дозування вище за максимальну добову дозу, зазначену в інструкції для медич­ного застосування.

Таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині, і рідкі форми препаратів слід регулярно переглядати та ­замінювати на пероральні тверді дозовані лікарські форми.

Перегляд режиму приймання ліків має бути зафік­сований у медичній карті і містити інформацію щодо таких ­моментів:

• Відповідь на лікування (за допомогою валідованих ­оцінних шкал).
• Побічні ефекти (із результатами за валідованими оцінними шкалами).
• Дотримання режиму приймання лікарських засобів.
• Загальне фізичне здоров’я.
• Обґрунтування продовження, зміни або ­припинення лікування та наслідки таких змін.

У клінічній документації пацієнта має бути чіткий план з усією відповідною інформацією (з діагнозом, ­показаннями до використання антипсихотиків, цільовими симптомами, ризиками недотримання режиму приймання, ­показаннями в разі рецидиву, поточними вимогами щодо призначення та моніторингу стану). Перед скеруванням пацієнта для ліку­вання до ланки первинної медичної допомоги його стан має бути клінічно стабільним (Taylor etal., 2021; NICE Clinical Guideline, 2014).

Вибір антипсихотика

Антипсихотики ефективні як для невідкладної, так і для підтримувальної терапії шизофренії та інших психотичних розладів. Власне, такі препарати вирізняються за фармакологічними та фармакокінетичними властивостями, ефективністю та переносимістю. Що ще важливіше, пацієнти, своєю чергою, мають різну відповідь на терапію антипсихотиками і їх переносимість. Різноманітність індивідуальних реакцій призводить до того, що не існує єдиного анти­психо­тичного препарату, який зазвичай рекомендовано як засіб першого вибору. Рішення щодо того, який антипсихотичний препарат призначити, слід приймати спільно лікарем і пацієнтом, зважа­ючи на: індівідуальну клінічну картину; будь-які загальні медичні / фізичні стани; одно­часне використання будь-яких ліків; профіль ­побічних ефектів антипсихотиків (зокрема мета­болічні, екстрапірамідні, серцево-­судинні, ­гормональні); попередню реакцію ­пацієнта на будь-які антипсихотичні ­засоби; останню переносимість будь-яких антипсихотичних засобів (як-от неприємні суб’єктивні переживання); ­побічні ефекти, які пацієнт найбільше готовий терпіти; будь-які протипоказання та застереження; уподобання ­пацієнта; економічні чинники (Taylor etal., 2021; NICE Clinical Guideline, 2014).

Побічна дія антипсихотиків

Антипсихотики мають різні профілі побічних ефектів (Bazire, 2020, 2021). Серед небажаних явищ, які потребують особливої уваги, слід відзначити екстрапірамідні побічні ефекти, що виникають при застосуванні антипсихотиків першого покоління, зокрема акатизію. Багато антипсихотиків першого та другого покоління зумовлюють збільшення ваги, гіперпролактинемію та метаболічні розлади, як-от діабет і порушення обміну ліпідів (табл. 1).

Таблиця 1. Побічні ефекти антипсихотичних засобів

Не у всіх пацієнтів розвиваються екстрапірамідні побічні ефекти. Препарати з антихолінергічною дією, в ідеалі, слід призначати за потреби, якщо виникають екстрапірамідні небажані реакції, як-от паркінсонізм і дистонії. ­Зокрема, їх не слід використовувати за тардивної дискінезії, ­оскільки таке лікування може призести до її ­загострення. ­Переважно пацієнти не потребують тривалого призначення анти­холінергіків, і слід спробувати відмовитися від них, якщо пацієнт більше не відчуває неприємних побічних ефектів. Крім того, важливо уникати збільшення ­антихолінергічного навантаження, особливо у літніх осіб, ­оскільки ліки з анти­холінергічною дією можуть чинити вплив на когнітивні функції, збільшувати ризик падінь і призводити до інших небажаних явищ (Fox etal., 2011).

Побічні реакції, які виникли внаслідок терапії, слід визна­чати за допомогою валідованих шкал оцінювання побіч­них ефектів антипсихотиків (наприклад, GASS / LUNSERS) і фіксувати в медичній карті пацієнта (табл. 2).

Таблиця 2. Шкала Глазго для оцінювання побічних ефектів антипсихотиків (GASS)

Антипсихотичні препарати другого покоління можуть мати кращий ефект при лікуванні першого епізоду ­психозу через меншу схильність викликати екстрапірамідні небажані реакції в діапазоні терапевтичних доз.

Стійке підвищення рівня пролактину в плазмі крові пов’язане зі статевою дисфункцією, зменшенням щільності ­кісткової маси, порушеннями менструального циклу, збільшенням розміру молочних залоз і галактореєю, а також можливим підвищенням ризику раку молочної залози. ­Необхідно уникати (якщо це можливо) препаратів, що підвищують ­рівень пролактину, у пацієнтів віком до 25 років (до досягнення піку кісткової маси), з остеопорозом або з гормоно­залежним раком молочної залози в анамнезі.

У симптоматичних пацієнтів слід розглянути можливість переходу на альтернативний антипсихотик (табл. 3). Якщо захворювання безсимптомне, слід обговорити наслідки терапії з пацієнтом та прийняти спільне рішення про продовження поточного лікування або перехід на інший анти­психотик.

Таблиця 3. Вибір антипсихотиків, зважаючи на незадовільну переносимість і можливі побічні реакці

Антипсихотики вирізняються за ступенем ризику ­розвитку серцевих порушень, зокрема аритмії, синкопе, подовження інтервалу QT, поліморфну шлуночкову тахі­кардію типу «пірует» (потенційно небезпечну для життя серцеву аритмію) та раптову серцеву смерть.

Щоб зменшити ризик подовження інтервалу QT, слід:

• Використовувати мінімальну ефективну дозу.
• Уникати поліпрагмазії.
• Одночасно не призначати більш ніж один препарат, який подовжує інтервал QT.
• Не застосовувати інгібіторів печінкових ферментів.
• Скоригувати будь-які чинники ризику, які можливо змінити, як-от електролітний дисбаланс.
• Виконати базову електрокардіографію перед початком застосування антипсихотиків:
  • якщо це зазначено в інструкції для застосування;
  • виявлено специфічний серцево-судинний ризик (висо­кий артеріальний тиск [АТ]);
  • в анамнезі є серцево-судинні захворювання / ­розлади або пацієнт перебуває на стаціонарному ­лікуванні.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) є рідкісним, але потенційно смертельним побічним ефектом усіх антипсихотичних препаратів. Для нього характерна ­м’язова ригід­ність, гіпертермія, змінений стан свідомості та веге­тативна дисфункція. Підвищення рівня креатинінкінази є досить поширеним явищем. Клінічні ознаки ЗНС варіюють. ­Серед чинників ризику ЗНС — приймання високо­ефективних анти­психотиків першого покоління, ­нещодавнє або швидке збільшення дози, швидке зниження дози, раптове припи­нення приймання антихолінергічних засобів, антипсихо­тична поліпрагмазія тощо. У разі розвитку ЗНС необхідно скасувати всі антипсихотики та контролювати темпера­туру тіла, пульс, АТ, а також розглянути призначення бензодіазепінів, якщо вони ще не призначені. Варто звернутися до медичного персоналу відділення невідкладної допомоги, оскільки може знадобитися госпіталізація. Здебільшого такі ­пацієнти потребують відновлення антипсихотичної терапії. Після купірування ЗНС слід розглянути призначення антипсихотика, структурно не пов’язаного з тим, який раніше асоціювався з такою реакцією організму, або препарату з низькою спорідненістю до дофамінових рецепторів. Дози слід збільшувати дуже поступово, із ретельним моніторингом фізичних і біохімічних параметрів, ­уникаючи препаратів подовженої дії будь-якого типу та високопотентних конвенційних анти­психотиків (Taylor etal., 2021).

Застосування антипсихотиків пов’язане з ризиком венозної тромбоемболії, що може призводити до підвищеної частоти тромбоемболії легеневої артерії, інсульту та інфаркту міокарда, особливо на ранній стадії лікування. Ризик є найбільшим на ранній стадії лікування та в осіб молодшого віку і, ймовірно, залежить від дози. Слід ретельно моніторити стан усіх пацієнтів (особливо молодшого віку), які починають лікування антипсихотиками, щодо ознак венозної тромбо­емболії, як-от болю або набряку гомілки, ­утрудненого дихання, ознак інфаркту міокарда або інсульту. Щоб мінімізувати такий ризик, слід призначати найнижчу ­терапевтичну дозу (Taylor etal., 2021). Заохочувати пацієнта до підтримання належної гідратації та фізичної активності та дотримуватися національних рекомендацій із профілактики веноз­ної тромбоемболії.

Куріння та міжлікарські заємодії

Ухвалюючи рішення щодо лікування антипсихотиками слід розглянути їх взаємодію з іншими ліками. ­Вуглеводні, які утворюються за куріння сигарет, можуть індукувати певні печінкові ферменти (зокрема, CYP1A2 і меншою ­мірою CYP2C19 і CYP3A4). Отже, куріння може мати суттє­вий вплив на плазмові рівні деяких антипсихотичних засобів, як-от клозапіну, оланзапіну та галоперидолу. ­Куріння істотно зменшує концентрацію препарату в ­плазмі крові, тобто курцям може знадобитися більша кількість лікувального засобу порівняно з тими, хто не палить. У разі припинення куріння рівень антипсихотичних препаратів у плазмі крові може збільшитися, тож, можливо, буде необхідно зменшити їх дозу. Важливим є ретельний моніторинг рівнів антипсихотичних препаратів у плазмі (якщо це доцільно), клінічного прогресу та побічних ефектів. Застосування замінників нікотину або вейпів не ­чинить впливу на цей процес (Taylor etal., 2021).

У таблиці 4 представлено основні лікарські взаємодії, а також вплив алкоголю.

Таблиця 4. Взаємодії антипсихотичних препаратів з іншими лікарськими засобами та алкоголем

Клозапін

Якнайшвидше слід призначати клозапін пацієнтам з ознаками резистентної до лікування шизофренії, ­тобто тим, хто не відповів на лікування, попри послідовне застосування щонайменше двох різних антипсихотичних препаратів в адекватних дозах. Принаймні один із цих препаратів має бути антипсихотиком другого покоління (NICE, 2014). Вимірювання рівня клозапіну в плазмі ­крові може бути корисним для моніторингу комплаєнсу, максимізації ефективності та мінімізації побічних ефектів.

Періодично слід розглядати питання про доповнення лікування клозапіном іншим препаратом, якщо спостерігається слабка або неадекватна відповідь на монотерапію цим засобом. Доказова база щодо аугментації обмежена і в кращому разі свідчить про незначне поліпшення від­повіді. Аугментацію слід розглядати лише після оптимі­зації лікування клозапіном (забезпечення адекватного ­дозу­вання, тривалості терапії та дотримання пацієнтом реко­мендацій лікаря). Ефективність підсилення терапії слід оцінювати за допомогою валідованих шкал; ­лікування клозапіном необхідно припинити уразі незадовільної відповіді після відповідного випробувального періоду, наприклад від 3 до 6 місяців (Bleakley and Taylor, 2013).

Моніторинг

Базовий моніторинг фізичного здоров’я слід виконувати на початку антипсихотичної терапії і з рекомендаціями в інструкціях для медичного застосування вибраних лікарських засобів. Призначаючи підтримувальну терапію, лікарі має переконатися, що фізичне здоров’я постійно контролюється. У разі призначення антипсихотичних препаратів слід вживати відповідних заходів за будь-яких відхилень від норми, особливо для захисту серцево-судинної системи та підтримки метаболізму паці­єнтів із тяжкими психічними захворюваннями.

Заміна / припинення приймання препаратів

Застосовуючи антипсихотичні препарати, може знадобитися заміна або припинення їх приймання з різних причин. Насамперед це супрово­джується ризиками, пов’язаними зі зміною або припиненням використання ­антипсихотиків, як-от холінергічний відскок, дискінезії відміни, рецидив або дестабілізація стану (Bazire, 2020, 2021).

Спосіб корекції цих симптомів значною мірою залежатиме від причини зміни лікування, вибору антипсихотичних препаратів та індивідуальних особливостей пацієнта.

Пацієнти похилого віку

Антипсихотики часто потрібні для лікування психозів, шизофренії та пов’язаних з нею розладів у пацієнтів ­віком понад 60 років. Через вікові зміни у фармакодинаміці та фармакокінетиці літні пацієнти можуть мати вищу чутли­вість до побічних ефектів лікарських засобів, що може призвести до збільшення частоти та тяжкості небажаних явищ (Taylor etal., 2021).

Перш ніж призначати антипсихотичні препарати пацієнтам похилого віку, насамперед слід ретельно ­розглянути співвідношення ­ризику та користі. У пацієнтів із деменцією терапія антипсихотиками пов’язана з певним підви­щенням ­ризику смерті, інсульту або транзиторної ішеміч­ної атаки (Banerjee, 2009).

Зокрема, пацієнти похилого віку особливо сприйнятливі до постуральної гіпотензії, яка може призвести до падінь. Щоб зменшити ризик, пов’язаний із прийманням препарату, рекомендовано:

• Призначати антипсихотики пацієнтам літнього віку лише у разі гострої потреби.
• Зменшити початкові дози антипсихотиків для осіб похилого віку (до половини дози для дорослих або менше), зважаючи на такі чинники, як вага пацієнта, супутня патологія та одночасне застосування ліків.
• Уникати препаратів, які блокують α1-адренорецеп­тори, чинять антихолінергічні побічні ефекти, мають сильну седативну дію і тривалий період напівроз­паду або є сильними інгібіторами ферментів печінкового мета­болізму.
• Регулярно переглядати схему лікування (Taylor et al., 2021).

Часто пацієнти похилого віку приймають одночасно кілька препаратів для лікування різних захворювань, що може значно підвищити ризик лікарської взаємодії та вплив фармакотерапії на коморбідні захворювання.

Підготувала Світлана Соловйова

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.hpft.nhs.uk