Трикомпонентна терапія пацієнтів із хворобою Паркінсона з періодами «вимкнення»

Неврологічні розлади є однією з провідних причин інвалідизації у світі, а старіння населення збільшує тягар нейродегенеративних захворювань, як-от хвороби Паркінсона. Водночас нині зростають можливості сучасного лікування пацієнтів із цим захворюванням, зокрема з періодами «вимкнення». До вашої уваги представлено огляд статті P. Jenner «Stalevo^®: a pioneering treatment for OFF periods in Parkinson’s disease» видання Eur J Neurol (2023; 30 (2): 3–8), у якій висвітлено історію підходів до лікування хвороби Паркінсона, зокрема в ситуаціях, коли вказане захворювання важко контролювати.

Протягом останніх 20 років комбінацію леводопи, інгібітора периферичної дофа-декарбоксилази (ДДК) карбідопи та інгібітора катехол-O-метилтрансферази (КOMT) ентакапону (під назвою Stalevo®) активно застосовують для лікування ­феномену «виснаження ефекту дози» (англ. wearing off), у паці­єнтів із хворобою Паркінсона (ХП). Ця комбінація стала невід’ємною частиною арсеналу лікарських засо­бів для контролю моторних симпто­мів на пізніх стадіях захворювання. До 1960-х років ефективні методи симпто­матичного ліку­вання ХП були вкрай обмеженими. Ключовим стало дослі­дження, дані якого засвідчили різке зниження рівня дофаміну в чорній субстанції пацієнтів із ХП (Hornykiewicz, 1966). Шлях до перетворення L-допи (­леводопи) на ліки, які нині застосовують для терапії пацієнтів із ХП, не був безпере­шкодним. Початок застосу­вання препарату, який  згодом став основою ліку­вання ХП і «золо­тим стандартом» терапії, ­важко назвати легким (Agid etal., 1999; Poewe etal., 2010). Зокрема, первинний скептицизм щодо потенціалу леводопи було подолано завдяки результатам лікування пацієнтів із ХП в умовах реальної клінічної практики. У таб­лиці представлено фармако­кінетичні та фармакодинамічні ефекти застосування леводопи за ХП. Визна­чення ролі ­декарбоксилази ароматичних аміно­кислот (ДДК), моноаміноксидази (MAO) та її ізоформ А та В (МАО-А і ­МАО-В), а ­пізніше — КОМТ забезпечило встановлення основних ферментативних шляхів мета­болізму леводопи (Fahn, 2015). Розробка інгібіторів ферментів, які можуть бути використані для контролю кожного з цих основних обмінних шляхів, підвищила перспективи використання леводопи. Ці ­інгібітори стали основ­ними додатковими засобами ­лікування, що максимі­зують ефективність леводопи. На думку P. Jenner, важливо зрозуміти, як застосування леводопи у потрійній комбінації узго­джується з концепціями, що пояснюють феномен «виснаження ­ефекту дози» за ХП та підходи до його усунення.

Таблиця. Застосування леводопи за ХП

Феномен «виснаження ефекту дози» та період «вимкнення»

Період «виснаження ефекту дози» та «вимкнення», які отри­мали назву моторних флуктуацій («off-період»), є ­одними з найпоширеніших ускладнень за ­тривалого ­лікування пацієнтів із ХП. Стандартного визначення терміна ­періоду «­виснаження ефекту дози» наразі ­не існує. Важливість ­цього фено­мену зумов­лює те, що він чинить значущий негатив­ний вплив на якість життя майже всіх пацієнтів із ХП. ­Попри те, що цей період пов’язаний із пізніми ­стадіями паркінсонізму, часто він проявляється набагато раніше, ніж прийнято вважати, оскільки нерідко недооцінюється та недостатньо лікується (Stocchi et al., 2014). ­

Завдяки Опитувальнику щодо виснаження ефекту дози можливо виявити ранній період моторних ­флуктуацій («off-­період»), щоб запровадити вчасне терапевтичне ­втручання для оптимізації лікування (Mizuno, 2019; Wan etal., 2020; Stacy, 2010). Феномен «виснаження ефекту дози» класифікують як період ­моторної флуктуації («off-­період»), який не обмежується лише моторними симптомами ХП, а охоп­лює ­немоторні ознаки, як-от погіршення когнітивних функцій (­увага, пам’ять, тривожність, пригнічений настрій та ­апатія). Ці ­симптоми часто стають ­першими ознаками «off-­періоду» («­вимкнення») і най­важче піддаються ­лікуванню. ­Причина ­періоду «­виснаження ефекту дози» та ­основні меха­нізми ­його ­розвитку ­досі є предметом дискусії. ­Власне, класичне пояснення поля­гає в тому, що на початкових ­етапах паркінсонізму дофа­мінергічні нейрони, які збереглися, поглинають і нако­пичують леводопу / дофамін. Цей «резер­вуар» захищає стріа­тум від коливань ­рівня леводопи, що виникають вна­слідок короткого ­періоду ­напіврозпаду препарату в ­плазмі, і ­сприяє терапев­тичній відповіді, яка триває ­довше, ніж можна було б очікувати. Кількість дофамінергічних термі­налів у міру ­прогресування ХП зменшується і втрачається така «буферна ємність». ­Терапевтична відповідь на леводопу стає коротшою, відображаючи ­коливання її рівнів у ­плазмі, і ­відбувається період «висна­ження ефекту дози». Ефект леводопи набуває «пульсуючого» ­характеру, внаслідок цього він уже не компенсує втрату тонічної стимуляції рецепторів дофа­міну, спричиненої ­дегенерацією дофамінергічних нейро­нів нігро­стріального шляху. У відповідь на таку «­пульсацію» функціонування базаль­них гангліїв стає більш «аномальним», і це може не ­тільки погіршити ­ознаки «off-­періоду» («вимкнення»), а й ­призвести до розвитку дискінезій. Класичний погляд на період «виснаження ефекту дози» як ­втрату ­запасу леводопи / дофаміну дає змогу припустити, що це є виключно пресинаптичним явищем, хоча це не так. Використання препаратів — агоністів ­дофаміну, як-от ропінірол і праміпексол, також може бути ­пов’язане зі «зношуванням», хоча вони діють через ­постсинаптичні дофамінергічні механізми (Stocchi etal., 2016).

Період «виснаження ефекту дози» може виникати в експериментальних моделях паркінсонізму без залучення пресинаптичних нервових терміналей, принаймні це явище залишається погано охарактеризованим і диску­сійним. Суперечливою є також природа постсинаптичних змін. Малоймовірно, що йдеться про ­десенсибілізацію пост­синаптичних дофамінових рецепторів, оскільки забез­печення більш безперервного введення леводопи чи агоніста дофаміну все ще супрово­джується поліпшенням ­відповіді (Nutt etal., 2000). ­Припущення, що період «висна­ження ефекту дози» пов’язаний зі ­змінами тривалої відповіді на ­леводопу, яка є значною на ранніх стадіях ХП, але знижується в міру прогресування захворювання, ­також ­лишається спірним питанням.

В експериментальних моделях ХП при застосуванні агоністів дофаміну виразність початкового довготривалого ефекту зменшувалася, але це теж є предметом дискусій і подальших дослі­джень (Marin and Obeso, 2010; Leta etal., 2019; Beeler et al., 2010). Крім того, на період «­виснаження ефекту дози» чинить вплив недофамінергічний компонент, що пояснює поширеність серед пацієнтів із ХП ­цього ­феномену, який не усувається навіть за оптимізованого ­безперервного введення леводопи або агоніста дофаміну за сучасних мето­дів лікування (Leta etal., 2019).

Оптимізація терапії леводопою за феномена «виснаження ефекту дози»

Власне, ознаки періоду «виснаження ефекту дози» ­можна зменшувати, оптимізуючи постачання леводопи та її концентрацію у плазмі. Одним із рішень, на думку P. Jenner, є поліпшення доставки леводопи до головного мозку пацієнта для компенсації втрати буферного потенціалу з прогресуванням захворювання. Цей підхід потребує відповідного надхо­дження препарату до організму для підтримання його рівня в плазмі протягом триваліших ­періодів часу неспання. Для цього необхідно виокремити кілька основ­них принципів і послідовно їх дотримува­тися.

По-перше, фармако­кінетика леводопи у плазмі не зміню­ється впродовж перебігу захворювання, якщо тільки не ­відбувається змін у всмоктуванні препарату, спричинених ­порушеннями функціонування шлунково-­кишкового тракту. ­Результати дослі­джень не ­підтвердили ­різниці щодо плазмових профілів леводопи у здорових осіб і тих, хто страждає на ХП; пацієнтів із ранніми та пізніми ­стадіями захворювання; або з тими, хто має ­моторні ускладнення або період флуктуації («off-період»), та у тих, хто ­стабільно відпо­відає на тера­пію препаратом (Fabbrini etal., 1987). Такі зміни ­мають фармако­динамічну ­природу, тож необхідно змінювати реакцію на леводопу на ­рівні ­стріатуму.

По-друге, є певна порогова концентрація лево­допи в ­плазмі, нижче якої у пацієнта не ­відбудеться «on-періоду» («увімк­нення»), а вище якої воно буде підтримуватися. Цей поріг змінюється з перебігом захворювання внаслідок ­втрати запа­сів леводопи / дофаміну в стріатумі.

Для розв’язання цих проблем необхідно:

1. Поліпшення біодоступності лево­допи для ­швидшого досягнення порогових рівнів препарату, зокрема меншої ­затримки до  «on-періоду» («­увімкнення»).
2. Уповільнення процесу зниження рівня леводопи в плазмі, забезпечення тривалішого «on-періоду» («ввімк­нення») та меншого «off-періоду»(«вимкнення»).
3. Зменшення амплітуди коливань концентрації леводопи в плазмі крові.

У контексті монотерапії леводопою слід розглянути:

1) збільшення індивідуальних доз леводопи, проте ­такий підхід супрово­джується ризиком більшого діапазону ­коливань від піку до мінімауму ­концентрації леводопи в плазмі крові в ­рівноважному ­стані (peak-to-­trough fluctuations);

2) збільшення частоти приймання препарату (фрагментація дозування), але це може призвести до збільшення кількості підйомів і падінь концентрації леводопи в ­плазмі крові, хоча, ­можливо, із меншим діапазоном коли­вань від максимуму до міні­муму;

3) застосування форм леводопи з контрольованим або пролонгованим вивільненням.

Зміна дози та частоти приймання леводопи є частиною ведення більшості пацієнтів із ХП, проте не рішенням проб­леми. Розробка форм препарату з контрольованим / пролонгованим вивільненням ускладнена тим, що лево­допа всмоктується з обмеженої ділянки (­верхнього від­ділу тонкої кишки) ­через активне ­транспортування аміно­кислот, тоді як всмоктування більшості лікарських засобів відбувається завдяки прос­тої пасивної дифузії вздовж ­кишківника. Утримання препарату в зоні всмокту­вання є проблематичним та утруднює ­розробку його форм із пролонгованим вивільненням. Це може свідчити про необхідність оптимізації доставки ­леводопи до ­мозку за допомогою контролю фармако­кінетичного профілю лево­допи в плазмі та мозку, що можливо ­досягти за допо­могою пригнічення її фермента­тивного ­метаболізму.

Оптимізація рівнів леводопи в плазмі та мозку за допомогою ігібування ферментів

Зокрема, ферментативний метаболізм леводопи та дофа­міну в периферичних тканинах і в мозку зумовлює як ­проблему, так і можливість поліпшити ­постачання лево­допи до мозку і збільшити тривалість ефективної дії ­кожної дози препарату. Три ключові ферментативні ­шляхи мета­болізму леводопи / дофаміну є основними мішенями для поліпшення фармакокінетичного та фармакодина­мічного профілів леводопи.

У периферичних тканинах леводопа широко метаболізується наявними в багатьох тканинах ферментами ДДК та КOMT: до дофаміну, який не може подолати гемато­енцефалічний бар’єр і спричиняє низку небажаних ­подій, і 3-O-метилдопи (3-ОМД), яка може конкурувати з лево­допою в процесі транспортування через гематоенце­фа­лічний бар’єр відповідно. Ці ферменти є основними чинниками, які визначають надхо­дження леводопи до мозку після її всмоктування з травного тракту. Якщо вони працю­ють без перешкод, близько 1 % будь-якої дози лево­допи може бути транспортовано до мозку. Потра­пивши до ­мозку, леводопа перетворюється на дофамін за допомогою ДДК, що й забезпечує очікувану клінічну від­повідь. Втім, після втрати високоафінної реабсорбції в пресинаптичних термі­налях через прогресуючу нігро­стріарну дегенерацію трива­лість ефекту дофаміну обме­жу­ється дією МАО-В на ­рівні синапсу (рисунок).

Рисунок. Роль інгібіторів ферментів в оптимізації терапії леводопою хвороби Паркінсона

Активність ферментів у периферичних тканинах зумов­лює кількість леводопи, яка досягає головного ­мозку. Ферментативне перетворення леводопи на дофамін у мозку пацієнта визначає ступінь терапевтичного ­ефекту за ХП, а розпад дофаміну під дією ферментів у мозку — тривалість цього ефекту за ХП. Тобто мішені для блокування ферментів — це ДДК у периферичних тканинах, МАО-В у центральній нервовій системі, КОМП у пери­феричних тканинах та головному мозку.

Інгібування ДДК у периферичних тканинах

Поява леводопи в ліку­ванні пацієнтів ХП стала успішною, зокрема, завдяки відкриттю селективних інгібіторів ДДК у периферичних тканинах: як карбідопи та бенсеразиду. Інгібітори ДДК уможливили застосування менших доз леводопи, що сприяло зменшенню тяжкості побічних ефектів, зумовлених периферичною нервовою системою (як-от нудота, блювання та розлади травлення), а також підвищенню її клінічної ефектив­ності, ­завдяки збіль­шенню концентрації в плазмі та кількості ­препарату, що проникає до головного мозку пацієнта (Masood and Jimenez-Shahed, 2023).

Це стало стандартною терапією до такої міри, що ­багато клініцистів навіть не надають значення тому, що викорис­тання леводопи обов’язково перед­бачає ­застосування інгі­бітора ДДК.

Інгібування MAO-B

Інгібітори МАО є допоміжними засоби за терапії леводопою, оскільки вони були введені в клінічну практику після інгібіторів ДДК. Коли леводопа потрапляє до голов­ного мозку, вона метаболізується до дофаміну за участю декарбоксилази, і кількість дофаміну, який при ­цьому утворюється, визначає клінічну відповідь. У мозку здоро­вої людини цей дофамін діяв би на постсинаптичні дофа­мінові рецептори в синапсах стріатуму, а тривалість ­ефекту визначалася б повторним захопленням дофаміну з високою спорідненістю в пресинаптичних терміналях, де він метаболізувався б MAO-A.

Проте за ХП втрата дофа­мінергічних терміналей перешко­джає цьому про­цесу, натомість дофамін мета­болізується MAO-B у гліальних клітинах, прилеглих до синапсу. Саме цей перехід від MAO-A до MAO-B уможливлює використання селективних інгібіторів MAO-B у пацієнтів із ХП без ­ризику взаємо­дії з тира­міном, який надходить із їжею (так званого «сирного ефекту», який може призвести до побічних ефектів з боку серцево-судинної системи).

Селективні інгібітори MAO-B широко доступні для вико­ристання при ХП. Першим у клінічну практику було введено селегілін, проте через побоювання щодо його мета­болізму до похідних амфетаміну препарат було заміщено іншим, структурно неспорідненим— разагіліном. Обидві сполуки є пропаргіламінами і необоротними ­інгібіторами МАО-В. Для них характерний тривалий час дії, що дає змогу пацієнту приймати раз або двічі на добу. І селегілін, і разагілін широко використовують у поєднанні з леводопою для подовження тривалості її ефекту в пацієнтів з off-періодами («вимкнення»), але обидва ­також можуть бути засобами монотерапії на ­ранніх ста­діях ХП, ­оскільки вони підсилюють ефект залишко­вого ендоген­ного дофаміну (Fox etal., 2018).

У клінічну практику також було введено оборотний, але довгодіючий інгібітор MAO-B, сафінамід, проте ­наразі вдалося довести його ефективність лише як допоміж­ного до леводопи засобу на пізніх ­стадіях ХП. Проте ­інгібі­тори MAO-B міцно «закріпилися» як складова медикаментозного арсеналу для терапії ХП. Сумнівів щодо ефектив­ності інгібіторів MAO-B чи потреби в їх використання (як і щодо інгібіторів ДДК) немає, адже вони є ще ­одним звичайним доповненням до терапії пацієнтів з off-­періодами («вимкнення») за ХП.

Інгібування КOMT

Застосування селективних інгібіторів MAO-B для паці­єнтів з off-періодами («вимкнення»), які отримують ­леводопу, є абсолютно прийнятною і ефективною страте­гією для збільшення тривалості дії дофаміну на синаптичному ­рівні. Проте для досягнення оптимальної ефектив­ності слід забезпечити надхо­дження якомога більшої кількості лево­допи з периферичних тканин із подальшим перетворенням на дофамін. Тому необхідно брати до уваги метаболізм леводопи в периферичних тканинах і ще одну ключову сис­тему ферментів — КOMT. Це ще один фермент, який взаємо­діє зі значною часткою кожної дози ­леводопи, перетворю­ючи її на основний мета­боліт — 3-ОМД.

На відміну від леводопи, 3-ОМД має тривалий період напіввиведення (12–15 год) і накопичується в плазмі та головному мозку. Чи має 3-ОМД певну біологічну активність, лишається предметом дискусій, але вона потенційно конкурує з леводопою за активне транспортування до головного мозку. Недооцінюється те, що роль КОМТ у метаболізмі леводопи зростає, коли пригнічується декарбоксилазний шлях у периферичних тканинах. За наявності інгібітора декарбокси­лази леводопа скеровується до COMT і утворення 3-ОМД збільшується; фізіологічні наслідки цього невідомі. Хоча значення КOMT було визнано на ранніх етапах, розробка інгібіторів КOMT стала останнім із трьох напрямів блокування ферментів у разі лікування ХП. Початкові ­спроби розробити ефективні інгі­бітори не мали успіху. Експериментальним сполукам, ­як-от пірогалол, трополони та інші (зокрема U-0521), прита­манна низька ефективність, коротка тривалість дії, недостатня селективність щодо КOMT і, насамперед, токсичність, що спричиняла ускладнення з боку печінки або судоми. Лише з появою класу препаратів, відомих як «капони», виникла практична можливість ­ефективного інгі­бування КOMT для лікування ХП.

Одним із ерших препаратів цього класу, схваленого для лікування пацієнтів із ХП, став толкапон, потужний інгібітор КOMT (як у периферичних тканинах, так і в ­головному ­мозку), ефективний за off-періоду («вимкнення»). Через токсичний вплив на печінку в невеликої кількості паці­єнтів до інструкції для медичного застосування препарату було додано особливе попере­дження, що ­унеможливило його ­використання як засобу першої лінії (Borges, 2003).

Призначення толкапону може розглядатися для пацієнтів із моторними флуктуаціями (off-періоду), які не реагують на інші інгібітори КOMT або не переносять їх, проте ­необхідність в уважному моніторингу функції печінки обмежує його застосування. Згодом з’явився ентакапон, ­інгібітор КOMT нового покоління, який є безпечним і ефективним засобом, без токсичного впливу на печінку. Саме він став базо­вим препаратом цього класу, який ­широко ­визнано ­завдяки одно­разовому застосуванню в дозі 200 мг. Ентакапон використовують уже протягом ­третього десятиліття для лікування паркінсонізму та інших екстрапірамідних розладів. Велика база літератури підтверджує його позицію як засобу першої лінії для лікування ­пацієнтів з off-періодами («вимкнення»). ­Додавання ентакапону до карбідопи / леводопи зазвичай допомагає зменшити тривалість off-періоду («вимкнення») на 1,2–3 год і загальну дозу лево­допи — на 25 %. Недоліком ентакапону була його коротка тривалість дії, що потребувало ­введення разом із кожною дозою лево­допи; це потенційно позначалось на дотриманні ­режиму терапії та прихильності пацієнтів. ­

Ентакапон додають як компонент до препарату потрійної комбінованої форми Stalevo®, що містить леводопу та карбідопу і випускається в різних дозах леводопи / карбідопи (завжди в комбінації з 200 мг ентакапону). Така форма допо­магає уникнути «підводних каменів» приймання ­окремих складових і додаткового навантаження препаратами (із можливим негативним впливом на комп­лаєнс), а­дже ентакапон вводиться в належний момент часу незалежно від індивідуальної схеми приймання леводопи. Це важливо, оскільки фармакокінетика ентакапону і лево­допи синхронізовані в часі так, що максимальне ­блокування КOMT ­збігається з профілем леводопи в плазмі, що пояснює успіх потрійної комбінації як засобу ­лікування пацієнтів з ­off-періодами («вимкнення») і те, чому він став стандартом лікування пацієнтів із ХП у світі.

Відносно пізнє введення інгібіторів КOMT до схеми ліку­вання пацієнтів із ХП з off-періодами («­вимкнення»), пов’язаними з леводопою, відображається на їх позиціону­ванні в парадигмі лікування. Тоді як інгібітори периферичної ДДК містяться в усіх препаратах леводопи, які використовують на ранніх або пізніх стадіях захворювання, а інгібітори MAO-B рутинно застосовують як засоби моно­терапії на ранніх етапах лікування або для ­підсилення ефектів лево­допи, інгібітори КOMT «зарезервовані» для ­лікування ­пізніх ­стадій захворювання.

З огляду на значущість КOMT для мета­болізму лево­допи і прагнення макси­мізувати її ефективність та переносимість через зменшення коливань ­рівнів препа­рату і дофаміну в ­плазмі та ­головному мозку, є вагомі аргументи на користь поєднання інгібіторів ДДК і КOMT на ранніх етапах ­лікування пацієнтів із ХП (феномен «висна­ження ­ефекту дози»), і доповнення їх за ­потреби інгібі­торами MAO-B для ­контролю моторних симптомів і, можливо, ­інших параметрів (Stocchi and Rabey, 2011; Hattori etal., 2018; Hauser etal., 2017).

Підготувала Світлана Соловйова