сховати меню

Трикомпонентна терапія пацієнтів із хворобою Паркінсона з періодами «вимкнення»

сторінки: 14-17

Неврологічні розлади є однією з провідних причин інвалідизації у світі, а старіння населення збільшує тягар нейродегенеративних захворювань, як-от хвороби Паркінсона. Водночас нині зростають можливості сучасного лікування пацієнтів із цим захворюванням, зокрема з періодами «вимкнення». До вашої уваги представлено огляд статті P. Jenner «Stalevo®: a pioneering treatment for OFF periods in Parkinson’s disease» видання Eur J Neurol (2023; 30 (2): 3–8), у якій висвітлено історію підходів до лікування хвороби Паркінсона, зокрема в ситуаціях, коли вказане захворювання важко контролювати.

Протягом останніх 20 років комбінацію леводопи, інгібітора периферичної дофа-декарбоксилази (ДДК) карбідопи та інгібітора катехол-O-метилтрансферази (КOMT) ентакапону (під назвою Stalevo®) активно застосовують для лікування ­феномену «виснаження ефекту дози» (англ. wearing off), у паці­єнтів із хворобою Паркінсона (ХП). Ця комбінація стала невід’ємною частиною арсеналу лікарських засо­бів для контролю моторних симпто­мів на пізніх стадіях захворювання. До 1960-х років ефективні методи симпто­матичного ліку­вання ХП були вкрай обмеженими. Ключовим стало дослі­дження, дані якого засвідчили різке зниження рівня дофаміну в чорній субстанції пацієнтів із ХП (Hornykiewicz, 1966). Шлях до перетворення L-допи (­леводопи) на ліки, які нині застосовують для терапії пацієнтів із ХП, не був безпере­шкодним. Початок застосу­вання препарату, який  згодом став основою ліку­вання ХП і «золо­тим стандартом» терапії, ­важко назвати легким (Agid etal., 1999; Poewe etal., 2010). Зокрема, первинний скептицизм щодо потенціалу леводопи було подолано завдяки результатам лікування пацієнтів із ХП в умовах реальної клінічної практики. У таб­лиці представлено фармако­кінетичні та фармакодинамічні ефекти застосування леводопи за ХП. Визна­чення ролі ­декарбоксилази ароматичних аміно­кислот (ДДК), моноаміноксидази (MAO) та її ізоформ А та В (МАО-А і ­МАО-В), а ­пізніше — КОМТ забезпечило встановлення основних ферментативних шляхів мета­болізму леводопи (Fahn, 2015). Розробка інгібіторів ферментів, які можуть бути використані для контролю кожного з цих основних обмінних шляхів, підвищила перспективи використання леводопи. Ці ­інгібітори стали основ­ними додатковими засобами ­лікування, що максимі­зують ефективність леводопи. На думку P. Jenner, важливо зрозуміти, як застосування леводопи у потрійній комбінації узго­джується з концепціями, що пояснюють феномен «виснаження ­ефекту дози» за ХП та підходи до його усунення.

Таблиця. Застосування леводопи за ХП

Феномен «виснаження ефекту дози» та період «вимкнення»

вгору

Період «виснаження ефекту дози» та «вимкнення», які отри­мали назву моторних флуктуацій («off-період»), є ­одними з найпоширеніших ускладнень за ­тривалого ­лікування пацієнтів із ХП. Стандартного визначення терміна ­періоду «­виснаження ефекту дози» наразі ­не існує. Важливість ­цього фено­мену зумов­лює те, що він чинить значущий негатив­ний вплив на якість життя майже всіх пацієнтів із ХП. ­Попри те, що цей період пов’язаний із пізніми ­стадіями паркінсонізму, часто він проявляється набагато раніше, ніж прийнято вважати, оскільки нерідко недооцінюється та недостатньо лікується (Stocchi et al., 2014). ­

Завдяки Опитувальнику щодо виснаження ефекту дози можливо виявити ранній період моторних ­флуктуацій («off-­період»), щоб запровадити вчасне терапевтичне ­втручання для оптимізації лікування (Mizuno, 2019; Wan etal., 2020; Stacy, 2010). Феномен «виснаження ефекту дози» класифікують як період ­моторної флуктуації («off-­період»), який не обмежується лише моторними симптомами ХП, а охоп­лює ­немоторні ознаки, як-от погіршення когнітивних функцій (­увага, пам’ять, тривожність, пригнічений настрій та ­апатія). Ці ­симптоми часто стають ­першими ознаками «off-­періоду» («­вимкнення») і най­важче піддаються ­лікуванню. ­Причина ­періоду «­виснаження ефекту дози» та ­основні меха­нізми ­його ­розвитку ­досі є предметом дискусії. ­Власне, класичне пояснення поля­гає в тому, що на початкових ­етапах паркінсонізму дофа­мінергічні нейрони, які збереглися, поглинають і нако­пичують леводопу / дофамін. Цей «резер­вуар» захищає стріа­тум від коливань ­рівня леводопи, що виникають вна­слідок короткого ­періоду ­напіврозпаду препарату в ­плазмі, і ­сприяє терапев­тичній відповіді, яка триває ­довше, ніж можна було б очікувати. Кількість дофамінергічних термі­налів у міру ­прогресування ХП зменшується і втрачається така «буферна ємність». ­Терапевтична відповідь на леводопу стає коротшою, відображаючи ­коливання її рівнів у ­плазмі, і ­відбувається період «висна­ження ефекту дози». Ефект леводопи набуває «пульсуючого» ­характеру, внаслідок цього він уже не компенсує втрату тонічної стимуляції рецепторів дофа­міну, спричиненої ­дегенерацією дофамінергічних нейро­нів нігро­стріального шляху. У відповідь на таку «­пульсацію» функціонування базаль­них гангліїв стає більш «аномальним», і це може не ­тільки погіршити ­ознаки «off-­періоду» («вимкнення»), а й ­призвести до розвитку дискінезій. Класичний погляд на період «виснаження ефекту дози» як ­втрату ­запасу леводопи / дофаміну дає змогу припустити, що це є виключно пресинаптичним явищем, хоча це не так. Використання препаратів — агоністів ­дофаміну, як-от ропінірол і праміпексол, також може бути ­пов’язане зі «зношуванням», хоча вони діють через ­постсинаптичні дофамінергічні механізми (Stocchi etal., 2016).

Період «виснаження ефекту дози» може виникати в експериментальних моделях паркінсонізму без залучення пресинаптичних нервових терміналей, принаймні це явище залишається погано охарактеризованим і диску­сійним. Суперечливою є також природа постсинаптичних змін. Малоймовірно, що йдеться про ­десенсибілізацію пост­синаптичних дофамінових рецепторів, оскільки забез­печення більш безперервного введення леводопи чи агоніста дофаміну все ще супрово­джується поліпшенням ­відповіді (Nutt etal., 2000). ­Припущення, що період «висна­ження ефекту дози» пов’язаний зі ­змінами тривалої відповіді на ­леводопу, яка є значною на ранніх стадіях ХП, але знижується в міру прогресування захворювання, ­також ­лишається спірним питанням.

В експериментальних моделях ХП при застосуванні агоністів дофаміну виразність початкового довготривалого ефекту зменшувалася, але це теж є предметом дискусій і подальших дослі­джень (Marin and Obeso, 2010; Leta etal., 2019; Beeler et al., 2010). Крім того, на період «­виснаження ефекту дози» чинить вплив недофамінергічний компонент, що пояснює поширеність серед пацієнтів із ХП ­цього ­феномену, який не усувається навіть за оптимізованого ­безперервного введення леводопи або агоніста дофаміну за сучасних мето­дів лікування (Leta etal., 2019).

Оптимізація терапії леводопою за феномена «виснаження ефекту дози»

вгору

Власне, ознаки періоду «виснаження ефекту дози» ­можна зменшувати, оптимізуючи постачання леводопи та її концентрацію у плазмі. Одним із рішень, на думку P. Jenner, є поліпшення доставки леводопи до головного мозку пацієнта для компенсації втрати буферного потенціалу з прогресуванням захворювання. Цей підхід потребує відповідного надхо­дження препарату до організму для підтримання його рівня в плазмі протягом триваліших ­періодів часу неспання. Для цього необхідно виокремити кілька основ­них принципів і послідовно їх дотримува­тися.

По-перше, фармако­кінетика леводопи у плазмі не зміню­ється впродовж перебігу захворювання, якщо тільки не ­відбувається змін у всмоктуванні препарату, спричинених ­порушеннями функціонування шлунково-­кишкового тракту. ­Результати дослі­джень не ­підтвердили ­різниці щодо плазмових профілів леводопи у здорових осіб і тих, хто страждає на ХП; пацієнтів із ранніми та пізніми ­стадіями захворювання; або з тими, хто має ­моторні ускладнення або період флуктуації («off-період»), та у тих, хто ­стабільно відпо­відає на тера­пію препаратом (Fabbrini etal., 1987). Такі зміни ­мають фармако­динамічну ­природу, тож необхідно змінювати реакцію на леводопу на ­рівні ­стріатуму.

По-друге, є певна порогова концентрація лево­допи в ­плазмі, нижче якої у пацієнта не ­відбудеться «on-періоду» («увімк­нення»), а вище якої воно буде підтримуватися. Цей поріг змінюється з перебігом захворювання внаслідок ­втрати запа­сів леводопи / дофаміну в стріатумі.

Для розв’язання цих проблем необхідно:

  1. Поліпшення біодоступності лево­допи для ­швидшого досягнення порогових рівнів препарату, зокрема меншої ­затримки до  «on-періоду» («­увімкнення»).
  2. Уповільнення процесу зниження рівня леводопи в плазмі, забезпечення тривалішого «on-періоду» («ввімк­нення») та меншого «off-періоду»(«вимкнення»).
  3. Зменшення амплітуди коливань концентрації леводопи в плазмі крові.

У контексті монотерапії леводопою слід розглянути:

1) збільшення індивідуальних доз леводопи, проте ­такий підхід супрово­джується ризиком більшого діапазону ­коливань від піку до мінімауму ­концентрації леводопи в плазмі крові в ­рівноважному ­стані (peak-totrough fluctuations);

2) збільшення частоти приймання препарату (фрагментація дозування), але це може призвести до збільшення кількості підйомів і падінь концентрації леводопи в ­плазмі крові, хоча, ­можливо, із меншим діапазоном коли­вань від максимуму до міні­муму;

3) застосування форм леводопи з контрольованим або пролонгованим вивільненням.

Зміна дози та частоти приймання леводопи є частиною ведення більшості пацієнтів із ХП, проте не рішенням проб­леми. Розробка форм препарату з контрольованим / пролонгованим вивільненням ускладнена тим, що лево­допа всмоктується з обмеженої ділянки (­верхнього від­ділу тонкої кишки) ­через активне ­транспортування аміно­кислот, тоді як всмоктування більшості лікарських засобів відбувається завдяки прос­тої пасивної дифузії вздовж ­кишківника. Утримання препарату в зоні всмокту­вання є проблематичним та утруднює ­розробку його форм із пролонгованим вивільненням. Це може свідчити про необхідність оптимізації доставки ­леводопи до ­мозку за допомогою контролю фармако­кінетичного профілю лево­допи в плазмі та мозку, що можливо ­досягти за допо­могою пригнічення її фермента­тивного ­метаболізму.

Оптимізація рівнів леводопи в плазмі та мозку за допомогою ігібування ферментів

вгору

Зокрема, ферментативний метаболізм леводопи та дофа­міну в периферичних тканинах і в мозку зумовлює як ­проблему, так і можливість поліпшити ­постачання лево­допи до мозку і збільшити тривалість ефективної дії ­кожної дози препарату. Три ключові ферментативні ­шляхи мета­болізму леводопи / дофаміну є основними мішенями для поліпшення фармакокінетичного та фармакодина­мічного профілів леводопи.

У периферичних тканинах леводопа широко метаболізується наявними в багатьох тканинах ферментами ДДК та КOMT: до дофаміну, який не може подолати гемато­енцефалічний бар’єр і спричиняє низку небажаних ­подій, і 3-O-метилдопи (3-ОМД), яка може конкурувати з лево­допою в процесі транспортування через гематоенце­фа­лічний бар’єр відповідно. Ці ферменти є основними чинниками, які визначають надхо­дження леводопи до мозку після її всмоктування з травного тракту. Якщо вони працю­ють без перешкод, близько 1 % будь-якої дози лево­допи може бути транспортовано до мозку. Потра­пивши до ­мозку, леводопа перетворюється на дофамін за допомогою ДДК, що й забезпечує очікувану клінічну від­повідь. Втім, після втрати високоафінної реабсорбції в пресинаптичних термі­налях через прогресуючу нігро­стріарну дегенерацію трива­лість ефекту дофаміну обме­жу­ється дією МАО-В на ­рівні синапсу (рисунок).

Рисунок. Роль інгібіторів ферментів в оптимізації терапії леводопою хвороби Паркінсона

Активність ферментів у периферичних тканинах зумов­лює кількість леводопи, яка досягає головного ­мозку. Ферментативне перетворення леводопи на дофамін у мозку пацієнта визначає ступінь терапевтичного ­ефекту за ХП, а розпад дофаміну під дією ферментів у мозку — тривалість цього ефекту за ХП. Тобто мішені для блокування ферментів — це ДДК у периферичних тканинах, МАО-В у центральній нервовій системі, КОМП у пери­феричних тканинах та головному мозку.

Інгібування ДДК у периферичних тканинах

вгору

Поява леводопи в ліку­ванні пацієнтів ХП стала успішною, зокрема, завдяки відкриттю селективних інгібіторів ДДК у периферичних тканинах: як карбідопи та бенсеразиду. Інгібітори ДДК уможливили застосування менших доз леводопи, що сприяло зменшенню тяжкості побічних ефектів, зумовлених периферичною нервовою системою (як-от нудота, блювання та розлади травлення), а також підвищенню її клінічної ефектив­ності, ­завдяки збіль­шенню концентрації в плазмі та кількості ­препарату, що проникає до головного мозку пацієнта (Masood and Jimenez-Shahed, 2023).

Це стало стандартною терапією до такої міри, що ­багато клініцистів навіть не надають значення тому, що викорис­тання леводопи обов’язково перед­бачає ­застосування інгі­бітора ДДК.

Інгібування MAO-B

вгору

Інгібітори МАО є допоміжними засоби за терапії леводопою, оскільки вони були введені в клінічну практику після інгібіторів ДДК. Коли леводопа потрапляє до голов­ного мозку, вона метаболізується до дофаміну за участю декарбоксилази, і кількість дофаміну, який при ­цьому утворюється, визначає клінічну відповідь. У мозку здоро­вої людини цей дофамін діяв би на постсинаптичні дофа­мінові рецептори в синапсах стріатуму, а тривалість ­ефекту визначалася б повторним захопленням дофаміну з високою спорідненістю в пресинаптичних терміналях, де він метаболізувався б MAO-A.

Проте за ХП втрата дофа­мінергічних терміналей перешко­джає цьому про­цесу, натомість дофамін мета­болізується MAO-B у гліальних клітинах, прилеглих до синапсу. Саме цей перехід від MAO-A до MAO-B уможливлює використання селективних інгібіторів MAO-B у пацієнтів із ХП без ­ризику взаємо­дії з тира­міном, який надходить із їжею (так званого «сирного ефекту», який може призвести до побічних ефектів з боку серцево-судинної системи).

Селективні інгібітори MAO-B широко доступні для вико­ристання при ХП. Першим у клінічну практику було введено селегілін, проте через побоювання щодо його мета­болізму до похідних амфетаміну препарат було заміщено іншим, структурно неспорідненим— разагіліном. Обидві сполуки є пропаргіламінами і необоротними ­інгібіторами МАО-В. Для них характерний тривалий час дії, що дає змогу пацієнту приймати раз або двічі на добу. І селегілін, і разагілін широко використовують у поєднанні з леводопою для подовження тривалості її ефекту в пацієнтів з off-періодами («вимкнення»), але обидва ­також можуть бути засобами монотерапії на ­ранніх ста­діях ХП, ­оскільки вони підсилюють ефект залишко­вого ендоген­ного дофаміну (Fox etal., 2018).

У клінічну практику також було введено оборотний, але довгодіючий інгібітор MAO-B, сафінамід, проте ­наразі вдалося довести його ефективність лише як допоміж­ного до леводопи засобу на пізніх ­стадіях ХП. Проте ­інгібі­тори MAO-B міцно «закріпилися» як складова медикаментозного арсеналу для терапії ХП. Сумнівів щодо ефектив­ності інгібіторів MAO-B чи потреби в їх використання (як і щодо інгібіторів ДДК) немає, адже вони є ще ­одним звичайним доповненням до терапії пацієнтів з off-­періодами («вимкнення») за ХП.

Інгібування КOMT

вгору

Застосування селективних інгібіторів MAO-B для паці­єнтів з off-періодами («вимкнення»), які отримують ­леводопу, є абсолютно прийнятною і ефективною страте­гією для збільшення тривалості дії дофаміну на синаптичному ­рівні. Проте для досягнення оптимальної ефектив­ності слід забезпечити надхо­дження якомога більшої кількості лево­допи з периферичних тканин із подальшим перетворенням на дофамін. Тому необхідно брати до уваги метаболізм леводопи в периферичних тканинах і ще одну ключову сис­тему ферментів — КOMT. Це ще один фермент, який взаємо­діє зі значною часткою кожної дози ­леводопи, перетворю­ючи її на основний мета­боліт — 3-ОМД.

На відміну від леводопи, 3-ОМД має тривалий період напіввиведення (12–15 год) і накопичується в плазмі та головному мозку. Чи має 3-ОМД певну біологічну активність, лишається предметом дискусій, але вона потенційно конкурує з леводопою за активне транспортування до головного мозку. Недооцінюється те, що роль КОМТ у метаболізмі леводопи зростає, коли пригнічується декарбоксилазний шлях у периферичних тканинах. За наявності інгібітора декарбокси­лази леводопа скеровується до COMT і утворення 3-ОМД збільшується; фізіологічні наслідки цього невідомі. Хоча значення КOMT було визнано на ранніх етапах, розробка інгібіторів КOMT стала останнім із трьох напрямів блокування ферментів у разі лікування ХП. Початкові ­спроби розробити ефективні інгі­бітори не мали успіху. Експериментальним сполукам, ­як-от пірогалол, трополони та інші (зокрема U-0521), прита­манна низька ефективність, коротка тривалість дії, недостатня селективність щодо КOMT і, насамперед, токсичність, що спричиняла ускладнення з боку печінки або судоми. Лише з появою класу препаратів, відомих як «капони», виникла практична можливість ­ефективного інгі­бування КOMT для лікування ХП.

Одним із ерших препаратів цього класу, схваленого для лікування пацієнтів із ХП, став толкапон, потужний інгібітор КOMT (як у периферичних тканинах, так і в ­головному ­мозку), ефективний за off-періоду («вимкнення»). Через токсичний вплив на печінку в невеликої кількості паці­єнтів до інструкції для медичного застосування препарату було додано особливе попере­дження, що ­унеможливило його ­використання як засобу першої лінії (Borges, 2003).

Призначення толкапону може розглядатися для пацієнтів із моторними флуктуаціями (off-періоду), які не реагують на інші інгібітори КOMT або не переносять їх, проте ­необхідність в уважному моніторингу функції печінки обмежує його застосування. Згодом з’явився ентакапон, ­інгібітор КOMT нового покоління, який є безпечним і ефективним засобом, без токсичного впливу на печінку. Саме він став базо­вим препаратом цього класу, який ­широко ­визнано ­завдяки одно­разовому застосуванню в дозі 200 мг. Ентакапон використовують уже протягом ­третього десятиліття для лікування паркінсонізму та інших екстрапірамідних розладів. Велика база літератури підтверджує його позицію як засобу першої лінії для лікування ­пацієнтів з off-періодами («вимкнення»). ­Додавання ентакапону до карбідопи / леводопи зазвичай допомагає зменшити тривалість off-періоду («вимкнення») на 1,2–3 год і загальну дозу лево­допи — на 25 %. Недоліком ентакапону була його коротка тривалість дії, що потребувало ­введення разом із кожною дозою лево­допи; це потенційно позначалось на дотриманні ­режиму терапії та прихильності пацієнтів. ­

Ентакапон додають як компонент до препарату потрійної комбінованої форми Stalevo®, що містить леводопу та карбідопу і випускається в різних дозах леводопи / карбідопи (завжди в комбінації з 200 мг ентакапону). Така форма допо­магає уникнути «підводних каменів» приймання ­окремих складових і додаткового навантаження препаратами (із можливим негативним впливом на комп­лаєнс), а­дже ентакапон вводиться в належний момент часу незалежно від індивідуальної схеми приймання леводопи. Це важливо, оскільки фармакокінетика ентакапону і лево­допи синхронізовані в часі так, що максимальне ­блокування КOMT ­збігається з профілем леводопи в плазмі, що пояснює успіх потрійної комбінації як засобу ­лікування пацієнтів з ­off-періодами («вимкнення») і те, чому він став стандартом лікування пацієнтів із ХП у світі.

Відносно пізнє введення інгібіторів КOMT до схеми ліку­вання пацієнтів із ХП з off-періодами («­вимкнення»), пов’язаними з леводопою, відображається на їх позиціону­ванні в парадигмі лікування. Тоді як інгібітори периферичної ДДК містяться в усіх препаратах леводопи, які використовують на ранніх або пізніх стадіях захворювання, а інгібітори MAO-B рутинно застосовують як засоби моно­терапії на ранніх етапах лікування або для ­підсилення ефектів лево­допи, інгібітори КOMT «зарезервовані» для ­лікування ­пізніх ­стадій захворювання.

З огляду на значущість КOMT для мета­болізму лево­допи і прагнення макси­мізувати її ефективність та переносимість через зменшення коливань ­рівнів препа­рату і дофаміну в ­плазмі та ­головному мозку, є вагомі аргументи на користь поєднання інгібіторів ДДК і КOMT на ранніх етапах ­лікування пацієнтів із ХП (феномен «висна­ження ­ефекту дози»), і доповнення їх за ­потреби інгібі­торами MAO-B для ­контролю моторних симптомів і, можливо, ­інших параметрів (Stocchi and Rabey, 2011; Hattori etal., 2018; Hauser etal., 2017).

Підготувала Світлана Соловйова

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2023 Рік

Зміст випуску 9 (145), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. А.О. Бурдейний, С.О. Сташенко

  3. А. Г. Бондарчук, Т.Ю. Ільницька

Зміст випуску 8 (144), 2023

  1. Т. І. Стеценко

  2. Тарас Левін

Зміст випуску 6 (142), 2023

  1. Є. М. Денисов

  2. Є. М. Денисов

  3. О. О. Хаустова

  4. О. Аврамчук, О. Ніздрань, П. Блозва

Зміст випуску 1, 2023

  1. Л. М. Єна, Г. М. Христофорова, О. Г. Гаркавенко

  2. М.В. Полівода

  3. Пол Булен

Випуски поточного року

Зміст випуску 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,