Сучасні можливості фармакотерапії у пацієнтів із деменцією

Деменція є значною мірою незворотним клінічним синдромом, який прогресує і характеризується ураженням психічних функ­цій. Пацієнти з деменцією страждають від втрати пам’яті, погіршення мови, порушення орієн­тації, змін особистості, труднощів у повсякденній діяльності тощо. Причиною розвитку деменції є ­органічні ушкодження головного мозку, які призводять до порушення соціальної адаптації, роблять особу нездатною до професійної ­діяльності, обмежують можливості самообслуговування, порушують побу­тову незалежність (NICE, 2018).

Поширеність деменції

У світі налічується близько 55 млн осіб із демен­цією, щорічно реєструють близько 10 млн ­нових випадків захворювання; частка загального ­населення віком від 60 років із деменцією становить від 5 до 8 %. За прогнозами, загальна кількість осіб із деменцією становитиме близько 82 млн 2030 року та сягне 152 млн до 2050 року. Це одна з основних причин інвалідності та залежності ­серед осіб похи­лого віку в усьому світі, що чинить фізич­ний, психо­логічний, соціальний та економічний вплив не тільки на пацієнтів, але й на тих, хто здійснює догляд за ними, на членів їхніх ­сімей і суспільство загалом (WHO, 2022).

Причини розвитку деменції та її стадії

До чинників, що сприяють розвитку деменції, належать: генетична схильність, черепно-мозкові травми, несприятливі явища навколишнього сере­довища, зміна біохімічних процесів в організмі (Бачинська і співавт., 2015). Для осіб серед­нього та похилого віку чинниками ризику деменції є дефіцит фізичного ­навантаження, низький рівень освіти, куріння, неконтрольована артеріальна ­гіпертензія, депресія, надлишкова маса тіла, цук­ровий діабет, алкоголізм (Yamazaki et al., 2015). До розвитку синдрому деменції призводить ­низка вік-залежних патологій. Серед усіх випадків деменції ­частка тих, що розвинулися за ­хвороби Альцгеймера (ХА), ­сягає ­30–70 %, а судинних ­деменцій — 5–25 % (Бачин­ська і співавт., 2015; Di Santo et al., 2013). ­Багато даних свідчать про високу поши­реність змішаної форми деменції — у межах 15–40 % (Левада, 2013).

До інших типів деменції належать: фронтотемпоральна деменція, деменція з тільцями Леві, деменція при хворобі Паркінсона, деменція при хворобі Крейцфельдта–­Якоба, деменція при хворобі Гентінгтона тощо (Kim et al., 2015).

Когнітивні порушення в разі деменції досить ­часто супроводжуються поведінковими та психічними розладами, які разом із когнітивним дефіцитом є важливою клінічною мішенню, що потребує адекватного терапевтичного втручання. Нейро­психіатричні симптоми у пацієнтів із деменцією є досить ­гетерогенними, вони стосуються емоційної сфери, сприйняття та рухо­вих функцій. До поведінкових та психічних розладів при деменції належать: психози, ажитація, ­агресія, ­апатія, депресія, тривога, розгальмованість, ­рухові ­розлади, розлади сну, порушення харчової пове­дінки, марення, галюцинації (Kar, 2005).

Як зазначають дослідники, їх корекція є досить складним завданням як для членів родини пацієнтів, так і для ­медичних працівників. До того ж наявність коморбідних нейропсихіат­ричних симптомів асоційована з погіршенням когнітивних функцій і наростанням функціональної інвалідизації (Monaster et al., 2009). Рання стадія деменції часто ­лишається непоміченою, оскільки зазвичай розвивається ­поступово. ­Серед загальних симптомів: забудькуватість, втрата відчуття часу, порушення орієнтації у знайомій місцевості. За деменції середньої стадії більш явними стають такі ознаки, як забудькуватість, ­порушення орієнтації (навіть у власному житлі), труднощі у спілкуванні, поведінкові труднощі (зокрема, безцільне ­ходіння, повторення тих самих питань). Можливості ­пацієнта звужу­ються, зростає потреба у допомозі для ­догляду ­таких хворих. На пізній стадії деменції розвивається майже ­повна залежність від доглядальників і пасивність, ­особа втрачає орієнтацію в часі та просторі, має проблеми з упізнан­ням близьких і з пересуванням, пове­дінка часто стає агресивною (WHO, 2022).

Лікування пацієнтів із деменцією

Для пацієнтів з усіма типами та різними ступенями тяжкості деменції із супутніми некогнітивними симптомами важливо підбирати втручання згідно з перевагами, навичками і можливостями пацієнта. Слід контролювати відповідь на кожен варіант і відповідно адаптувати план з надання допомоги. Нефармакологічні підходи до лікування охоплюють когнітивно-поведінкову, ­ремінісцентну, міжособистісну та раціональну психотерапію та/або інші методи (ароматерапію, мультисенсорну стимуляцію, тера­певтичне застосування музики та/або танців, анімало­терапію, масаж) (Копчак, 2017).

Як правило, нефармакологічні втручання поєднують із фармакотерапією (Уніфікований клінічний протокол «Деменція», 2016; Kim, 2016).

Згідно з настановами Національного інституту охо­рони здоров’я та клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE) щодо лікування деменції альцгеймерівського типу, фармакотерапію у пацієнтів з уперше встановленим діаг­нозом «деменція» за легкої–помірної стадії слід розпочинати з моно­терапії інгібіторами ацетил­холінестерази (ІАХЕ), за тяжкої стадії — із призначення мемантину (рис.) (NICE, 2018).

Рисунок. Лікування деменції Альцгеймерівського типу згідно з настановою Національного інституту охорони здоров’я і клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE, 2018)

Виявлено помірний вплив донепе­зилу, ­галантаміну, ­ривастигміну на широкий спектр нейро­психіатричних симптомів у пацієнтів із ХА (Rodda etal., 2009).

ІАХЕ здатні зменшувати прояви поведінкових розладів, а також сприяють уповільненню когнітивного та функціо­нального зниження (Gauthier et al., 2010). За ­результатами метааналізу даних досліджень, установлено достовірне поліп­шення поведінкових і когнітивних розладів у ­пацієнтів із деменцією на тлі тривалого (протягом 6 міс.) застосування ІХЕ порівняно з плацебо (Kales et al., 2015).

В Уніфікованому клінічному протоколі первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) та паліативної медичної допомоги «Деменція» (затвердженому наказом Міністерства охорони здоров’я ­України № 736 від 19.07.2016) зазначено, що за легких і помір­них форм альцгей­мерівської деменції слід призначати ІАХЕ.

Донепезил — ефективний засіб для лікування легкої / помірної деменції

У разі ХА дегенеративний процес починається в базальних відділах лобних частин головного мозку, які слугують джерелом висхідних ацетилхолінергічних кірко­вих проєкційних шляхів. ІАХЕ сприяють підвищенню рівня ацетил­холіну в базальних відділах і кіркових час­тинах голов­ного мозку, наслідком чого є: зменшення ­ознак когнітивних розладів; поліпшення пам’яті, уваги та інтелектуальних операцій; нормалізація поведінки, регрес психіч­них розладів; зменшення виразності розладів циклу «сон–­неспання»; підвищення рівня повсякденної активності. Завдяки оборотному інгібуванню ферменту ацетил­холінестерази ІАХЕ донепезил підвищує ­концентрацію ацетилхоліну, посилює холінергічну функцію в центральній нервовій системі (ЦНС). Результати низки рандомізованих подвійних сліпих клінічних контрольованих ­плацебо досліджень продемонстрували ефективність препарату щодо поліпшення пізнавальних функцій і ­повсякденного функціонування.

Метааналіз отриманих результатів досліджень III фази у США, євро­пейських країнах і Японії продемонстрував, що донепезил значуще покращує когнітивні та ­глобальні функції у пацієнтів із легкою і помірною ХА (Shigeta etal., 2001). Як зазначають дослідники, у довготривалих дослідженнях терапія донепезилом сприяла ­збереженню когнітивних і глобальних функцій упродовж року.

Наприклад, у дослідженні S. L. Rogers et al. (1998), яке тривало 30 тижнів, 473 пацієнти з легкою і помірною ХА розділили на три групи:

1) у першій протягом 24 тижнів приймали донепезил (5 мг/добу), потім 6 тижнів — ­­­плацебо;

2) у другій — упродовж 4 тижнів донепезил (5 мг/добу), ­потім 20 тижнів — 10 мг/добу, далі 6 тижнів — ­плацебо;

3) учасники третьої групи протягом 30 тижнів отримували плацебо.

Після 24 тижнів лікування за когнітивною підшкалою шкали оцінювання пацієнтів із ХА (ADAS-cog) було підтверджено, що середні відмінності в ­зміні показників стано­вили: -2,8 і -3,1 бала для пацієнтів ­першої та другої груп відповідно. Через 24 тижні лікування оцінювання за ­шкалою загального враження від змін у стані ­пацієнта (CIBIC-plus) середня різниця показників становила 0,35 і 0,39 ­одиниці відповідно для перших двох груп ­порівняно з третьою, відмінності були статистично значущими.

Кокранівський огляд даних щодо лікування пацієнтів із деменцією при хворобі Альцгеймера

Кокранівський огляд, що виконали J. S. Birks і R. J. Har­vey (2018), охоплював 30 досліджень тривалістю до 6 міс. (1998–2017 рр.), із загальною кількістю 8 тис. 257 учасників. У 21 дослідженні ­пацієнти мали легку / помірну ХА, у п’яти — помірну / тяжку, у чотирьох — тяжку ХА.

Основний аналіз присвячений порівнянню без­пеки та ефективності донепезилу в дозуванні 10 мг/добу з плацебо. Після 26 тижнів лікування донепезил порівняно з плацебо асоціювався з кращими результатами щодо:

• когнітивних функцій, оцінених за ADAS-Cog (діапазон від 0 до 70); середня відмінність становила -2,67; 95 % довірчий інтервал (ДІ) від -3,31 до -2,02 (за даними 1 тис. 130 учасників, п’ять досліджень);
• показників за короткою шкалою оцінювання психічного стану (MMSE); середня відмінність становила 1,05; 95 % ДІ 0,73–1,37 (за даними 1 тис. 757 учасників, сім досліджень);
• результатів батареї тестів для оцінювання когнітивних порушень (SIB, діапазон від 0 до 100); середня відмінність становила 5,92; 95 % ДІ 4,53–7,31 (за даними 1 тис. 348 учасників, п’ять досліджень).

Терапія донепезилом також асоціювалася з кращим функціонуванням, визначеним за допомогою шкали для оцінювання повсякденної діяльності за тяжкої ХА (ADCS-ADL-sev); середня відмінність становила 1,03; 95 % ДІ 0,21–1,85, (за даними 733 учасників, три дослідження). Більша частка учасників, які отримували донепезил, відчули поліпшення, оцінене за шкалою CIBIC-plus: відношення шансів (ВШ) 1,92; 95 % ДІ 1,54–2,39 (за даними 1 тис. 674 учасників, шість досліджень).

Не виявлено відмінностей у застосуванні донепезилу і плацебо щодо поведінкових симптомів та якості життя, зокрема за:

• нейропсихіатричним опитувальником (NPI); ­середня відмінність становила -1,62; 95 % ДІ від -3,43 до 0,19 (за даними 1 тис. 35 учасників, чотири дослідження);
• шкалою поведінки при ХА (BEHAVE-AD); середня відмінність становила 0,4; 95 % ДІ від -1,28 до 2,08 (за даними 194 учасників, одне дослідження);
• шкалою оцінювання якості життя (QoL); середня відмінність становила -2,79; 95 % ДІ від -8,15 до 2,56 (за даними 815 учасників, два дослідження).

Автори огляду дійшли висновку щодо переваг терапії донепезилом у дозі 10 мг/добу протягом 6 місяців порівняно з плацебо для пацієнтів із легкою, помірною або тяжкою деменцією внаслідок ХА щодо когнітивних функцій, повсякденної діяльності та загальної клінічної ­оцінки клініцистами. Більшість побічних ефектів мали легкий харак­тер; найчастіше фіксували нудоту, блювання та діарею.

Донепезил порівняно з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази

Для лікування деменції легкого та помірного ступенів тяжкості препаратами першої лінії є ІАХЕ:

• донепезил у дозуванні 5–10 мг/добу (раз на добу);
• галантамін у дозуванні 8–24 мг/добу (двічі на добу);
• ривастигмін у дозуванні 3–12 мг/добу (двічі на добу) або трансдермальний пластир (NICE, 2018).

Мета систематичного огляду, здійсненого I. A. Lockhart etal. (2009), полягала в порівнянні безпеки та переносимості ІАХЕ донепезилу, галантаміну та ­ривастигміну для лікування пацієнтів із легкою та помірною ХА у рутинній клінічній практиці. Було виконано пошук в електрон­них базах даних Cochrane Library, Medline, EMBASE і відібрано публікації про 12 прямих порівняльних досліджень, шість ретроспективних аналізів і шість проспективних когортних досліджень.

За даними аналізу, найкраще дослідженим був донепезил, а галантамін — найменш поширеним препаратом. Менша кількість пацієнтів, які отримували донепезил, припиняли дослідження через побічні явища порівняно з учасниками, які отримували ривастигмін і галантамін. ­

Частота побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) була нижчою за лікування донепезилом порівняно з ривастигміном і галантаміном. Інші ­небажані явища (з боку ЦНС та серцево-судинної системи) виникали з подібною низькою частотою у пацієнтів, які застосовували різні ІАХЕ. Серед трьох ІАХЕ за ­відносно одна­кової ефективності для донепезилу ­продемонстровано най­кращу переносимість, він є зручнішим для ­приймання (раз на добу) і найбільш дослідженим препа­ратом. Донепезил має кращий профіль пере­носимості, що доводить менша кількість відмін його застосування через ­побічні ефекти, нижча їх частота з боку ШКТ та більша кількість ­пацієнтів, які досягли максимальної переносимої дози.

Механізм дії донепезилу

Дефіцит найважливішого нейромедіатору ацетил­холіну призводить до прогресуючих порушень пам’яті та інших когнітивних функцій, характерних для клінічної ­картини ХА та деменції. Ступінь ацетилхолінергічного дефіциту в кіркових відділах тісно пов’язаний зі зменшенням кількості нейронів у базальних відділах головного ­мозку, особ­ливо в ділянці базального ядра ­Мейнерта, де розташо­вуються нейрони, що продукують ацетил­холін. Крім того, при ХА в кіркових відділах зменшується кількість холін­ергічних рецеп­торів (Sabbir et al., 2022).

Донепезил є специфічним оборотним інгібітором ацетил­холінестерази, яка є основним типом холінестерази у ­головному мозку. В умовах іn vitro продемонстровано, що здатність доне­пезилу гальмувати активність цього ферменту в 1000 разів перевищує його здатність гальмувати актив­ність бутирил­холінестерази, яка здебільшого знаходиться за межами ЦНС. Завдяки цьому він підвищує концентрацію ацетилхоліну, ­посилюючи ­холінергічну функцію в ЦНС. Після перорального застосування максимальна концентрація донепезилу в плазмі крові досягається приблизно через 3–4 год, підвищую­чись пропор­ційно до дози. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 70 год, рівноважна концентрація досягається у межах 3 тижнів ­після початку лікування. Їжа не має впливу на абсорбцію препарату. Із білками плазми зв’язу­ється приблизно 95 % донепезилу; ступінь ­зв’язування з білками плазми активного метаболіту 6-O-десметил­донепезилу невідомий. ­Виводитися донепезил може як у незміненому ­стані разом із сечею, так і метаболізува­тися у печінці за допомогою ізоферментів системи цитохрому P450 з утворенням мета­болітів. Стать, раса та куріння в анамнезі не ­чинять клінічно значущого впливу на концентрацію донепезилу в плазмі ­крові.

Ефективність донепезилу за судинної деменції та деменції з тільцями Леві

D. Wilkinson et al. (2003) вивчали ефективність і пере­носимість донепезилу у пацієнтів із судинною ­деменцією (n = 616; середній вік 75 років). Учасників ­рандомізували для отримання донепезилу 5 мг/добу (n = 208), 10 мг/добу (після 5 мг/добу протягом перших 28 днів) (n = 215) або плацебо (n = 193) протягом 24 тижнів. В обох групах, які отримували донепезил, поліпшилися когнітивні функції, оцінені за ADAS-cog, порів­няно з групою плацебо, із серед­ньою різницею в кінцевій ­точці лікування, виміряною за зміною від базового рівня, приблизно на 2 бали (донепезил 5 мг, -1,65 [p = 0,003]; 10 мг, -2,09 [p = 0,0002]).

Значущі поліпшення за шкалою CIBIC–plus ­фіксували в обох групах застосування донепезилу порівняно з плацебо: у 25 % групи плацебо порівняно з 39 % (p = 0,004) у групі 5 мг донепезилу і 32 % (p = 0,047) у ­групі 10 мг доне­пезилу. Показники припинення лікування ­через побічні реак­ції були низькими (плацебо — 8,8 %; донепезил 5 мг — 10,1 %; 10 мг — 16,3 %).

Отже, застосування донепезилу сприяло значущому поліпшенню когнітивної та загальної функції порівняно з плацебо і ­добре переносилося.

E. Mori et al. (2016) вивчали, чи покращує ­підвищення концентрації донепезилу в плазмі когнітивні функції та нейро­психіатричні симптоми без шкоди для безпеки пацієнтів із деменцією з тільцями Леві (n = 87). ­Концент­ра­ція донепезилу в плазмі зростала пропорційно зі збільшенням дози від 5 до 10 мг/добу. Дозування препарату і вік пацієнта були статистично значущими чинниками, що мали вплив на концентрацію донепезилу в плазмі. ­Своєю чергою, концентрація донепезилу в плазмі позитивно і значуще корелювала з поліпшенням оцінки за MMSE (p = 0,040), не позначаючись на безпеці. ­

Підсумовуючи, автори дійшли висновку, що для пацієнтів із ­деменцією з тільцями Леві, щодо яких немає ­сумні­вів у безпеці ­лікування донепезилом у дозі 5 мг/добу, підвищення дозу­вання до 10 мг/добу є доцільним для поліп­шення когнітивних функцій.

Комбіноване застосування донепезилу та мемантину

За настановою NICE (2018), пацієнтам із тяжкою ХА та вперше діагностованою деменцією рекомендовано ­лікування мемантином; цей засіб необхідно також призначати в монотерапії пацієнтам із помірною ХА, які не пере­носять ІАХЕ чи мають протипоказання до їх застосування, а також у комбінації з донепезилом — пацієнтам із помірною та тяжкою ХА, які вже приймають ІАХЕ. Такі самі реко­мендації містить Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги «Деменція» (МОЗ України, 2016).

Вважається, що в патогенезі деменції значущими є дві ключові патогенетичні ланки:

1) дефіцит ацетилхоліну через центральний ацетилхолін­ергічний дефект у кірковій речовині півкуль ­головного ­мозку і в гіпокампі, що дає змогу подолати ­застосування ІАХЕ;

2) порушення глутаматергічної нейротрансмісії, особ­ливо за участю рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA), і токсична дія глутамату на нейрони — на вказану ланку діє мемантин, потенціалзалежний неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів середньої афін­ності.

Дослідження А. Atri et al. (2013) було присвячене оцінюванню ефективності та безпеки комбінованого ­лікування меман­тином і донепезилом пацієнтів із помірною та тяжкою ХА. Ефективність фармакотерапії оцінювали за допомогою показників когнітивних здібностей, функцій і загаль­ного ­стану, крім того, вивчали виражене клінічне погіршення і безпеку терапії. Результати підтвердили й ­розширили попередні ­докази того, що комбіноване лікування мемантином і донепезилом у пацієнтів із помірною або тяжкою ХА пов’язане зі значущими пере­вагами за показниками когнітивних функцій (p < 0,0001), щоденного функціонування (p = 0,02) і загального ­стану (p = 0,010), зі стандарти­зованими серед­німи відмінностями показників за MMSE 0,36; 0,21 і 0,23 ­відповідно. ­Комбінована тера­пія ­значно знижувала ­частоту вираженого ­клінічного погіршення, була безпечною і ­добре переносилася. Через два роки виконали розширений аналіз сукупних пере­ваг застосування комбінації «мемантин–­донепезил» порівняно з моно­терапією кожним із компонентів при деменції у пацієнтів із помірною та тяжкою ХА (загалом використано дані 1 тис. 408 осіб; ­оцінювання когнітивних здібностей, функцій, поведінки, загального стану і ­сукупного показника за допомогою ­коваріаційного аналізу [ANCOVA]). ­

Виявлено значущі кумулятивні переваги комбінації «­мемантин–донепезил» (сукупний показник 630,0) порів­няно з лікуванням комбінацією «плацебо–­донепезил» (344,7; p < 0,001) і лише мемантином (152,1; p < 0,001), тобто поєднання меман­тину та доне­пезилу забезпечу­вало додатковий ефект (Atri et al., 2013). Нещодавній ретроспективний аналіз даних близько 10 тис. пацієнтів із деменцією при ХА, підтвердив, що комбінація «мемантин–донепезил» є ефективною, сприяє підвищенню прихильності до тера­пії та зменшенню навантаження на доглядальників (Padovani et al., 2023).

Висновки

Поширеність деменції, що є однією з основних причин інвалідності та залежності серед осіб похилого віку, ­зростає в усьому світі. Тому вкрай важливо підбирати втручання згідно з перевагами, навичками і можливостями паці­єнта, а також типом і ступенем тяжкості деменції.

Фармакотерапію у пацієнтів з уперше встановленим діагнозом «деменція» за легкої–помірної стадії слід розпочинати з монотерапії ІАХЕ, ефективним і безпечним представником яких є донепезил; за тяжкої стадії — із призначення антагоністу NMDA-рецепторів меман­тину. При прогресуванні деменції однією зі стратегій може бути призначення комбінованої терапії донепезилом і меман­тином, яка довела свою ефективність та добру переносимість у паці­єнтів із помірною-тяжкою деменцією.