Коморбідна тривога в пацієнтів літнього віку з депресією: вибір ефективної фармакотерапії

Тривожні розлади часто виникають в осіб із депресією, зокрема, супутні симптоми тривоги мають до 65 % пацієнтів похилого віку з депресивним розладом (Lenze etal., 2000). Власне, термін «­тривожна депресія» використовують для характеристики станів з ознаками як депресивного, так і тривожного ­синдрому, хоча такого діагнозу немає в Діагностичному та статистичному посібнику з психічних розладів 4 і 5-го пере­глядів (DSM-IV і DSM-5) (Lenze etal., 2001).

Зазвичай у таких пацієнтів наявний великий депресивний розлад (ВДР) із супутнім тривожним дистресом або коморбідним генералізованим тривожним розладом (ГТР). Концепція «тривожної депресії» давно цікавить клініцистів, оскільки вона може являти собою окремий синдром, що потребує певних підходів до лікування. Вважається, що в таких пацієнтів ознаки тривоги та ­депресії є ­тяжчими (Schoevers etal., 2003; Ionescu etal., 2013).

Отже, застосування так званого «вимірного» підходу (англ. dimensional approach) до коморбідних депресії та тривоги може мати вплив на вибір варіантів ­лікування (Schoevers etal., 2005).

У DSM-5 тривожні розлади згруповано за двома основ­ними категоріями симптомів: занепокоєння / дистрес (­як-от за ГТР) і страх (як-от за панічного розладу). ­Попри хронічний перебіг обох цих розладів, є певні докази того, що симптоми страху (наприклад, паніка) зменшуються з віком, тоді як симптоми занепокоєння можуть бути поши­ренішими у літніх осіб із депресією (Wuthrich etal., 2015; Schaakxs etal., 2017).

Старіння пов’язане з дегенерацією ділянок мозку, які сприяють адаптації до тривоги (наприклад, дорсо-латеральної префронтальної кори). Власне, процес старіння супрово­джується такими стресовими чинниками, як занепокоєння щодо здоров’я, інвалідизація та стресові фактори, пов’язані з фінансами (Diefenbach etal., 2001).

Тому під час вибору лікування важливо брати до ­уваги наявність супутніх симптомів тривоги у літніх пацієнтів із депресією.

Коморбідність депресії та тривоги у пацієнтів літнього віку

Депресія з коморбідною тривогою є особливо актуальною проблемою для осіб літнього віку, оскільки це призводить до порушення соціального функціонування, ­погіршення пам’яті й почастішання скарг на соматичні захворювання (Lenze etal., 2000; DeLuca etal., 2005; Hegeman etal., 2012; Schaakxs etal., 2017).

Крім того, літнім пацієнтам із «тривожною депресією» притаманні підвищені схильність до суїциду та частота завершених самогубств порівняно з особами такого ­самого віку, які страждають на депресію без ознак ­тривоги (Jeste etal., 2006; Batterham etal., 2013). Так, за даними S. Bartels etal. (2002), пацієнти похилого віку з ­депресією вдвічі частіше мали суїцидальні думки, ніж з депресією без тривоги. На думку Y. M. Saade etal. (2019), ­підвищена суїцидальність у контексті «тривожної депресії» потребує інтенсивнішого лікування.

Низка дослі­джень за участю осіб похилого віку з депресією були присвячені вивченню впливу супутньої тривоги на відповідь лікування антидепресантами. Результати деяких із них свідчили про незадовільну відповідь на терапію нортриптиліном або селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Flint and Rifat, 1997; Andreescu etal., 2009; Fava etal., 2008).

У дослі­дженні, у межах якого розділили початкові симптоми тривоги на занепокоєння і страх, продемонстро­вано, що пацієнти із занепокоєнням, але не з озна­ками страху, потребували більше часу для відповіді на ліку­вання, а літні особи, які отримували стандартну терапію антидепресантами, мали коротший період до реци­диву (Andreescu etal., 2009).

За іншими даними, коморбідна тривога не мала ­впливу на результат лікування або час досягнення відповіді у ­літніх осіб із депресією (Nelson etal., 2009).

На підставі аналізу публікацій про клінічні випадки, невеликі проспективні дослі­дження або вторинні ретроспективні аналізи, у яких тривожність оцінювали за певним пунктом / підшкалою інструментів для оцінювання депресії (як-от шкала Гамільтона [HDRS] або шкала оцінювання депресії Монтгомері–Асберг [MADRS]), E. M. Whyte etal. (2004) дійшли висновку, що комор­бідна тривожність є предиктором гіршого результату терапії антидепресантами.

На думку Y. M. Saade etal. (2019), достовірність і надій­ність оцінювання симптомів тривоги у такий спосіб не встановлено, тому краще застосовувати шкали, спеціально розроблені та валідовані для цього. Так, для перевірки необхідності особливого підходу до лікування осіб похилого віку з депресією та супутніми симптомами тривоги вони виконали аналіз даних масштабного проспективного дослі­дження ефективності антидепресантів в осіб похилого віку з депресією — IRL-GRey (Incomplete Response in Late-Life Depression: Getting to Remission).

Головною метою дослідження було визначити вплив супутніх симптомів тривоги на ремісію симптомів депресії та на час до досягнення часткового або повного зникнення ознак хвороби. Дослідники припускали, що вищий рівень початкових симптомів тривоги, зокрема занепокоєння, буде предиктором гірших результатів лікування. Ще однією метою було визначення зв’язку між ­супутніми ознаками тривоги та суїцидальними думками як на початку, так і впродовж курсу лікування. За результатами попередніх звітів, висунуто припущення, що пацієнти з вищим рівнем симптомів тривоги будуть частіше мати суїцидальні думки (Bartels etal., 2002; Jeste etal., 2006; Batterham etal., 2013).

У межах дослі­дження 468 осіб віком ≥ 60 років із ВДР отримували відкрите лікування венлафаксином із пролонгованим вивільненням (XR), титрованим до максимальної дози 300 мг/добу.

Венлафаксин — селективний інгібітор зворотного захоп­лення серотоніну-норадреналіну (СІЗЗСН), рекомен­дований для лікування депресії в осіб літнього віку завдяки його ефективності, низької вартості, зручному застосуванню (раз на добу форми XR) і ­мінімальній лікар­ський взаємодії (Behlke etal., 2020).

На початковому етапі тривогу оцінювали за допомогою показника тривожної чутливості (Anxiety Sensitivity Index — ASI), підпункта тривожності короткого опитувальника щодо симптомів (Brief Symptom Inventory — BSI) та пенсільванського опитувальника щодо занепокоєння (Penn State Worry Questionnaire — PSWQ). Для визначення відповіді на лікування що 1–2 тижні вивчали симптоми депресії та схильність до суїциду за допомогою MADRS та 19-пунктової шкали оцінювання суїцидальних думок (19-item Scale for Suicide Ideation); тривожність — за допомогою BSI.

Динаміка редукції симптомів депресії була подібною в учасників як із низькою (BSI ≤ 1), так і з високою тривожністю (BSI > 1). Серед учасників із високим ­рівнем тривожності зменшення ознак депресії, ­занепокоєння та паніки також відбувалося у схожий спосіб (рис.). Це свідчить про ефективність терапії венлафаксином у літніх пацієнтів із ВДР і коморбідною тривожністю.

Рисунок. Динаміка симптомів депресії, занепокоєння та паніки у пацієнтів із високою тривожністю (BSI > 1)

Отримані результати підтвердили, що симптоми тривоги, які були наявні в пацієнтів на початку дослі­дження, не є предикторами ремісії (або часу до досягнення ремісії) симптомів депресії. У пацієнтів із високою тривожністю ознаки депресії, занепокоєння та паніки зменшува­лися паралельно.

Ще один висновок полягав у тому, що симптоми ­занепокоєння та страху / паніки були пов’язані із суїцидальними думками. Це узго­джується з даними попередніх дослі­джень про підвищення рівня суїцидаль­ності в осіб похилого віку з депресією та компонентом три­воги (Jeste etal., 2006; Batterham etal., 2013; Cristancho etal., 2017).

Як зазначають дослідники, симптоматика коморбідної депресії та тривоги пов’язана з підвищеним ризиком як спроб самогубства, так і завершених суїцидів, тому потре­бує особливої уваги під час лікування літніх пацієн­тів із депресією (Cougle etal., 2009).

Підбиваючи підсумки, дослідники зазначили, що симптоми тривоги (як занепокоєння, так і паніка) і ­суїцидальні думки можуть бути маркерами тяжчої депресії, а не являти собою окремий фенотип («тривожна депресія»).

Власне, наявність схильності до суїциду на початко­вому рівні асоціювалася з тяжчою депресією, занепокоєн­ням і страхом / панікою. Хоча коморбідні симптоми тривоги у літніх пацієнтів із депресією могли бути пов’язані з більш серйозною психопатологією, втім, це не мало нега­тивного впливу на результат лікування венлафак­сином (Saade etal., 2019).

Постінсультна депресія

Депресія, що розвивається після перенесеного ін­сульту (постінсультна депресія, ПІД), часто лишається нерозпізнаною та/або недостатньо лікованою через складність діагностування, хоча на неї страждає приблизно третина паці­єнтів (Gaete and Bogousslavsky, 2008; Zafarullah, 2011).

Патофізіологія ПІД нині ще не повністю з’ясована, до механізмів її розвитку, як зазначають дослідники, ­залучені психосоціальні та біо­логічні чинники (DeRyck etal., 2014). Функціональні порушення та ­психосоціальні наслідки інсульту значною мірою призводять до ­розвитку ПІД, а особливо тяжким її перебіг може бути в осіб літнього віку (Kauhanen etal., 1999).

Як правило, для лікування пацієнтів із ПІД застосовують терапію антидепресантами зі сприятливим профілем побічних ефектів.

Метою дослі­дження V. K. Nambiar etal. (2022) було порівняння профілів безпеки та ефективності ­застосування ­флуоксетину й венлафаксину в осіб літнього віку з ПІД.

Пацієнти, що перенесли інсульт (n = 60, 40 — чоло­віки, середній вік 62,13 ± 11,14 року), страждали на супутні захво­рювання:

1) артеріальну гіпертензію (АГ) — 90 %;

2) цукровий діабет (ЦД) — 50 %;

3) ішемічну хворобу серця — 28,33 %;

4) дисліпідемію — 26,57 %;

5) гіпотиреоз — 6,67 %;

6) епілепсію — 8,33 %.

Із меншою частотою були наявні паркінсонізм, ­хронічне обструктивне захворювання легень, хронічна ниркова ­недостатність, ревматичне ураження серця, тромбоз глибоких вен, хронічне захворювання печінки, ­захворювання периферичних судин, астма та гіпертиреоз (разом у 21,6 % учасників дослі­дження). Зокрема, із 60 ­пацієнтів 26 (43,33 %) мали АГ і ЦД, а 8 (13,33 %) — страждали на АГ і дисліпідемію, отже, ці захворювання є сильні­шими чинниками ризику розвитку ПІД.

Під час лікування по 30 пацієнтів отримували флуоксетин і венлафаксин. Серед загальних побічних ефектів, ­виявлених в обох групах, були гіпонатріємія, ­головний біль, безсоння та тривога, які частіше розвивалися в групі застосування флуоксетину (61,54 % проти 38,46 % у ­групі венлафаксину). Тяжкість ПІД оцінювали за HDRS. На початку терапії із 30 пацієнтів у групі ­венлафаксину у 16 виявлено дуже тяжку депресію, у 12 — тяжку, у 2 — помірну; через 8 тижнів лише у 6 осіб була наявна ­помірна депресія і в 17 — легка.

У групі лікування флуоксетином базова оцінка ­свідчила про дуже тяжку депресію у 6 пацієнтів, тяжку — у 19 і помірну — у 5; через 8 тижнів помірна депресія була в 11 учасників і легка — у 16.

Отже, застосування венлафаксину виявилося ефективнішим, ніж флуоксетину, для лікування осіб літнього віку з ПІД (p = 0,041).

Як зазначають автори, найпоширенішими стратегіями лікування ПІД є терапія СІЗЗС та СІЗЗСН. Порівняльних дослі­джень цих агентів щодо ефективності в пацієнтів із ПІД на сьогодні бракує.

Узагальнення та аналіз даних дослі­дження V. K. Nambiar etal. (2022) свідчить про вищу ефективність і безпеку вен­лафаксину, ніж флуоксетину. Зокрема, не виявлено істотної різниці в побічних реакціях, спричинених лікуван­ням венлафаксином і флуоксетином. Частота гіпо­натріємії була вищою в групі флуоксетину, що узго­джується з іншими даними дослі­джень (Liu etal., 1996).

Автори вважають, що сприяти підвищенню ефективності венлафаксину могла додаткова блокада ­повторного захоплення норадреналіну в синаптичному терміналі (Cravello etal., 2009).

Отримані дані узго­джуються з результатами рандомізованого подвійного сліпого дослі­дження, яке підтвер­джує кращі ефективність і переносимість венлафаксину порівняно з флуоксетином для лікування пацієнтів із ВДР (Costa e Silva, 1998).

Серцево-судинна безпека за лікування депресії у літніх осіб

Норадренергічна активність венлафаксину іноді викликає занепокоєння щодо потенційних серцево-­судинних побічних ефектів, як-от гіпертензія та ортостатична гіпотензія, що може бути особливо небезпечним для осіб ­похилого віку, які мають вікові фізіологічні ­зміни, чис­ленні супутні захворювання та високий ризик ускладнень внаслідок поліпрагмазії (Johnson etal., 2006; Wathra etal., 2020). Як зазначають дослідники, ­результати ­доклінічного оцінювання лікування венлафаксином не підтвер­джують, що вказаний препарат спричиняє подовження скоригова­ного інтервалу QT (QTc) (Fossa etal., 2007).

Проте клінічні оцінки були менш переконливими, що спонукало L. M. Behlke etal. (2020) дослідити ­ризики цього побічного ефекту, особливо під час лікування літніх пацієнтів із депресією. Вчені виконали вторинний аналіз даних проспективного клінічного випробування з оцінюванням змін QTc та інших параметрів електрокардіографії (ЕКГ) у 169 дорослих віком ≥ 60 років із ВДР, які приймали венлафаксин XR (300 мг/добу).

Результати дослі­дження підтвердили, що терапія вен­лафаксином не була пов’язана з подовженням QTc (він скоротився в середньому на 3,7 мс), частота серцевих скорочень незначно зросла (у середньому на 3,6 уд. на хвилину), інтервал PR скоротився в середньому на 3,4 мс, ширина комплексу QRS істотно не змінилася. Вік, стать, супутні серцево-судинні захворювання та стан ремісії депресії не мали впливу на параметри QTc під час застосування венлафаксину. Отже, вказаний препарат суттєво не позначається на роботі серця та судин, про що свідчать ЕКГ-показники літніх пацієнтів із депресією.

Висновки

Депресія з коморбідною тривожністю призводить до порушення соціального функціонування, погіршення пам’яті й почастішання скарг на соматичні ­захворювання в осіб літнього віку.

Представник СІЗЗСН венлафаксин у формі з пролонгованим вивільненням сприяє значущій редукції симптомів депресії, занепокоєння та паніки у пацієнтів із високою тривожністю, а також ефективному зменшенню ознак постінсультної депресії в осіб цієї групи. Застосування вказаного препарату не має значущого впливу на ЕКГ-­показники, а отже, є безпечним для осіб із супутньою ­серцево-судинною патологією.

Також немає ­потреби в ­спе­ціальному коригуванні дозу­вання венлафаксину на підставі тільки віку пацієнта. Проте слід дотримуватися ­обережності під час ­лікування пацієнтів літнього віку (­наприклад, через можливе порушення функції ­нирок, можливість зміни чутливості до нейромедіаторів і схильність до розвитку цих явищ із віком). Необхідно завжди застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату, а в разі необхідності її збільшення ­пацієнти мають проходити ретельний контроль.

Сьогодні на фармацевтичному ринку України доступний препарат венлафаксину з пролонгованим вивільненням Лафаксин XR.

Показаннями до застосування ­якого є:

• Лікування великих депресивних епізодів.
• Профілактика рецидивів великих депресивних епізодів.
• Лікування генералізованих тривожних розладів.
• Лікування соціального тривожного розладу (соціальної фобії).
• Лікування панічного розладу з/без агорафобії.

Підготувала Наталія Купко