Вибір оптимального дозування антидепресанту: зв’язок «доза‑відповідь» у лікуванні великого депресивного розладу

Сьогодні сертралін є широко застосовуваним антидепресантом, але раніше не дослі­джували, як його дозування позначається на антидепресивному ефекті. До вашої уваги представлено огляд метааналізу X. Luo et al. «Selection of the optimal dose of sertraline for depression: a dose-response meta-analysis of randomized controlled trials», опублікованого у виданні Psychiatry Research (2023 Sep; 327: 115391), у якому автори вивчали залежність доза-ефект впливу сертраліну та плацебо при лікуванні пацієнтів із депресією, оцінювали безпеку застосування препарату та вибудовували відповідні моделі для визначення інтервалу терапевтичних та безпечних доз та/або концентрацій сертраліну.

Великий депресивний розлад (ВДР) є ­одним із найпоширеніших розладів у світі, а також ­однією з провідних причин інвалідності. Його глобальна поширеність становить близько 3,8 %, а ­серед пацієнтів віком від 60 років — до 5,7 % (IHME, 2019).

Кількість осіб із ВДР у всьому ­світі ­сягає ­близько 280 млн, і цей показник щороку зростає (Moreno-Agostino etal., 2021). Пандемія COVID-19 2020 року ще збіль­шила тягар ВДР, своєю чергою, ­підвищивши майже на 28 % частоту випадків великої депресії у ­світі. Загалом того ж року від 3,4 до 6,9 млн років життя з поправкою на непраце­здатність (DALY) у світі були пов’язані з ВДР (COVID-19 Mental Disorders Collaborators, 2021).

До того ж ВДР є одним з основних чинників ­ризику само­губства (відношення шансів 2,20; 95 % довір­чий інтер­вал [ДІI] 1,05–4,60) (Hawton etal., 2013). Від 3 до 5 % осіб, які ­щороку вчиняють самогубство, стражда­ють на ВДР (Bаdvik, 2018).

Через високу поширеність і соціальний тягар нині ВДР є серйозною проб­лемою як для пацієнтів і їхніх ­близьких, так і суспільства загалом.

Сертралін, селективний інгібітор зворотного ­захоплення серотоніну (СІЗЗС), є ефективним засобом у ­лікуванні пацієнтів із ВДР. За даними дослі­джень, терапія сертраліном сприяє суттєвому зниженню показників за шкалою оцінювання депресії Гамільтона (HAM-D) у пацієнтів із ­гострим ВДР порівняно з прийманням плацебо. При цьому він є ефективнішим і краще ­переноситься за інші препарати (Cipriani etal., 2008, 2010).

Дозують сертралін відповідно до тяжкості захворю­вання пацієнта в діапазоні 50–200 мг/добу. Натепер не було проведено жодних дослі­джень для вивчення зв’язку між дозуванням та ефективністю і безпекою ­лікування сертраліном великого депресивного розладу. Тип метааналізу «доза-ефект» (або концентрація-ефект) широко ­використовується для вивчення такої залеж­ності та побудови відповідних моделей із метою визначення інтервалу терапевтичних і безпечних доз та/або концентрацій ліків (Shim etal., 2019).

X. Luo etal. застосували вказаний підхід, щоб встано­вити зв’язок «доза-відповідь» для сертраліну при лікуванні пацієнтів із ВДР.

Матеріали та методи дослі­дження

У базах даних MEDLINE, EMBASE, Web of Science і Кокранівській бібліотеці було здійснено пошук статей, опублікованих до 7 липня 2022 року. Для цього використовували такі терміни, як «депресія», «депресивний розлад», «депресія та сертралін».

Автори також проаналізували опубліковані систематичні огляди та метааналізи щодо ефективності СІЗЗС (зокрема, сертраліну) при ліку­ванні пацієнтів із ВДР (Cheng etal., 2020; Furukawa etal., 2019; Hieronymus etal., 2016; Jakubovski etal., 2016; Papakostas та ін., 2010).

До метааналізу увійшли рандомізовані контрольовані дослі­дження (РКД), які відповідали таким критеріям:

• Суб’єкти — пацієнти віком від 18 років із ВДР, діагностованим на підставі структурованого ­клінічного інтерв’ю для розладів із першої осі Діагностичного й статистичного посібника з психічних розладів 4-го перегляду (DSM-IV) (APA, 1994).
• Активне лікування сертраліном і контроль плацебо.
• Тривалість дослі­дження охоплювала весь період ліку­вання гострого ВДР (від 6 до 12 тижнів).

Виключали дослі­дження, якщо:

1) пацієнти мали інші супутні захворювання;

2) було використано перехресний дизайн;

3) є дані лише про фазу підтримки;

4) бракувало інформації щодо основного показника ре­зуль­тату або її було важко отримати.

X. Luo etal. не обмежували тип дозування, тобто залучали до аналізу дослі­дження як із гнучким, так і з фіксованим дозуванням. Аналізували також дослі­дження як із двома, так і з багатьма групами застосування.

Основним результатом була середня ­зміна ­загального показника за HAM-D проти вихідного ­рівня до останнього візиту між групами втручання та контрольною. До вторинних результатів належали: зміна показників за шкалою оцінювання депресії Монтгомері–Асберг (MADRS), шкалою оцінювання загального клінічного враження — тяжкості стану (CGI-S), шкалою оцінювання ­загального клінічного враження — поліпшення стану CGI (CGI-I) під час останнього візиту; частота відмов від ­лікування з будь-яких причин; вибуття ­через несприятливі наслідки; частота будь-яких несприят­ливих наслідків і несприятливих наслідків, пов’язаних із різними захворюваннями.

Для оцінювання якості доказів щодо первинних і вторинних результатів використовували підхід Робочої ­групи з розроблення, оцінювання та експертизи ступеня обґрунтованості клінічних рекомендацій (GRADE) (Guyatt etal., 2008; Granholm etal., 2019).

Кокранівський посібник для систематичних оглядів втручань застосовували для аналізу отриманих даних (Higgins etal., 2022). Для порівняння ефективності та безпеки застосування сертраліну та плацебо використовували модель випадкових ефектів. Зокрема, дихотомічні результати було представлено з використанням відношення ризиків (ВР), а безперервні — із середньою різницею (СР) і стандартним відхиленням.

За кожного оцінювання розміру отриманого ефекту було розраховано 95 % довірчий інтервал (ДІ), а показник I2 використовували для представлення неоднорід­ності серед включених дослі­джень. Статистично значущим вважалося значення р < 0,05.

Для нелінійного аналізу дози-відповіді з метою оцінювання зв’язку між дозуванням сертраліну та змінами показ­ників HAM-D і CGI-S, вибуття з дослі­дження ­через будь-яку причину / несприятливі наслідки, а також ­рівня будь-яких несприятливих наслідків використали обмежену регресійну модель кубічного сплайну з пакетом dosresmeta (Crippa etal., 2019).

Задля дослі­джень із гнучким дозуванням використовували кінцеву дозу в аналізі показників за HAM-D і CGI-S (наприклад, якщо доза становила 50 мг/добу протягом перших двох тижнів і 100 мг/добу з 3-го до 4-го ­тижня, використовували 50 мг/добу як дозування для ­аналізу ­результатів наприкінці 2-го тижня та 100 мг/добу — напри­кінці 4-го) (Jakubovski etal., 2016).

Результати дослі­дження

Метааналіз охоплював дані 21 РКД, результати яких було опубліковано впродовж 1990–2022 рр. Із них 15 (71,4 %) було проведено в США, два — у Канаді та по одному — у Китаї, Франції, Німеччині й Великій Британії; десять дослі­джень (47,6 %) мали дві групи, дев’ять (42,9 %) — три, одне — чотири та одне — п’ять.

Лише в трьох дослі­дженнях (14,3 %) ­використовували фіксовану дозу сертраліну, а в решті застосовували ­гнучкі дозування препарату. Загалом дослі­дження налі­чувало 4235 ­пацієнтів, із яких 2 179 отримували сертралін і 2056 — плацебо.

Середня зміна загальних показників за HAM-D

Дані 15 дослі­джень (загалом 1641 пацієнт у групах ­застосування сертраліну та 1489 пацієнтів — плацебо) було включено до метааналізу для загального ­оцінювання ­показників за HAM-D. Середня зміна балів після лікування була значно вищою в групі застосування сертра­ліну, ніж плацебо (СР -2,34; 95 % ДІ від -2,93 до -1,76); I2 86 %), що свідчить про більш значуще поліпшення ­стану пацієнтів у групах приймання сертраліну.

Середня зміна показників за MADRS

У трьох дослі­дженнях (загалом 664 пацієнти) було продемонстровано середню зміну показника за MADRS між групами застосування сертраліну та плацебо. Зокрема, зменшення оцінки за MADRS було значнішим у групі приймання сертраліну, ніж плацебо (СР -4,15; 95 % ДІ від -5,07 до -3,22; I2 0 %). Це підтвер­джує, що ­поліпшення стану було суттєвішим у групі застосування сертраліну порівняно з плацебо.

Середня зміна показників за CGI-S

У десяти дослі­дженнях (загалом 2711 пацієнтів) аналізували середню різницю щодо зміни показників за CGI-S між групою приймання сертраліну та плацебо, яка була суттєвішою в групі сертраліну, ніж плацебо (СР 0,43; 95 % ДІ від -0,53 до -0,33; I2 93 %). Це вказує на значнішу редукцію симптомів у групі застосування сертраліну порівняно з плацебо.

Середній показник за CGI-I під час останнього візиту

Загалом у дев’яти дослі­дженнях (1396 пацієнтів у ­групах приймання сертраліну та 1247 — плацебо) ­повідомили про середнє поліпшення показників за CGI під час ­останнього візиту. Оцінка була значно нижчою в групі застосування сертраліну (СР -0,48; 95 % ДІ від -0,58 до -0,37; I2 75 %), що свідчить про суттєвішу редук­цію симптомів у цій групі втручання.

Частка вибулих із дослі­джень через будь-які причини

У десяти РКД (за участю 1989 пацієнтів) повідом­ляли про кількість осіб, які вибули з будь-якої причини. ­Власне, частота вибулих не різнилася між групами (ВР 0,96; 95 % ДІ 0,81–1,14; I2 43 %).

Частка вибулих через побічні ефекти

У семи дослі­дженнях повідомляли про кількість пацієнтів, які вибули через побічні ефекти: загалом 90 осіб у групах застосування сертраліну та 20 — плацебо. ­Ризик переривання лікування через побічні ефекти був у 2,84 раза вищим у групі лікування сертраліном, ніж плацебо (ВР 2,84; 95 % ДІ 1,75–4,61; I2 19 %).

Безпека

У дванадцяти дослі­дженнях повідомляли про ­загальну кількість побічних ефектів, які спостерігали загалом у 411 пацієнтів у групах застосування сертраліну та у 229 — плацебо. Так, за зведеними результатами, частота побічних ефектів була значуще вищою в групі приймання сертраліну, ніж плацебо (ВР 1,84; 95 % ДІ 1,35–2,52; I2 74 %). Зокрема, у чоти­рьох дослі­дженнях повідомили про кількість пацієнтів, які зазнали серйозних побічних ефектів: 22 ­особи отримували сертралін і 14 — плацебо. ­Ризик серйозних побічних ефектів був вищим у групі втручання, хоча ­різниця не була статистично значущою (ВР 1,48; 95 % ДІ 0,77–2,85; I2 0 %).

Залежність відповіді на терапію від дози

Вищі дози лікування сертраліном асоціювалися з більшою терапевтичною відповіддю, яку оцінювали за шкалою HAM-D (рис. 1).

Рисунок 1. Нелінійний зв’язок «доза-відповідь» між дозуванням сертраліну та середньою зміною показника за HAM-D

Співвідношення «дозування-­результат» щодо ­відповіді на терапію, частоту вибуття з будь-якої причини, через небажані ефекти та будь-яких побічних реакцій для сертраліну представлено на рисунку 2. Для побічних реакцій ВР дещо знижувалося у разі застосування дозувань від 50 і до 150 мг/добу та збільшувалося за дози > 150 мг/добу. Даних про дозування >150 мг/добу було замало, що призвело до менш точних оцінок.

Рисунок 2. Співвідношення «доза-результат» для дозування сертраліну та частоти вибуття з дослідження: А – з будь-якої причини, Б – через небажані ефекти; В – частота будь-яких побічних реакцій

Аналіз побічних ефектів

Автори також дослі­джували частоту виникнення побічних ефектів у групах лікування та плацебо. Зокрема, ­рівні сонливості (ВР 2,23; 95 % ДІ 1,63–3,05; I2 11 %), без­соння (ВР 1,44; 95 % ДІ 1,10–1,89; I2 0 %) та сексуальної дисфункції (ВР 7,07; 95 % ДІ 2,25–2,23; I2 56 %) були значно вищими в групі застосування сертраліну, ніж плацебо.

Відмінності щодо частоти ажитації (ВР 1,24; 95 % ДІ 0,86–1,79; I2 0 %) та амнезії (ВР 0,34; 95 % ДІ 0,01–8,17) між двома групами не були статистично значущими.

Дані метааналізу засвідчили, що серед побічних ефектів із боку центральної та периферичної нервової ­системи частота головного болю (ВР 1,59; 95 % ДІ 1,21–2,10; I2 36 %) і тремору (ВР 4,00; 95 % ДІ 1,88–8,50; I2 42 %) були значно вищими в групі лікування сертраліном.

Запаморочення також було поширенішим серед тих, хто отримував сертралін (ВР 1,28; 95 % ДІ 0,97–1,69; I2 0 %), але така асоціація не була статистично значущою.

Частота побічних реакцій із боку вегетативної нервової системи — сухості в роті (ВР 1,51; 95 % ДІ 1,20–1,91; I2 0 %) і підвищеного потовиділення (ВР 2,45; 95 % ДІ 1,54–3,91; I2 0 %) — була значуще вищою в групі застосу­вання сертраліну.

Частота побічних ефектів із боку шлунково-кишкової системи — нудоти (ВР 2,12; 95 % ДІ 1,40–3,20; I2 75 %), діареї (ВР 2,37; 95 % ДІ 1,90–2,96; I2 0 %) та закрепу (ВР 2,20; 95 % ДІ 1,20–4,01; I2 0 %) — була значно вищою в групі лікування сертраліном, тоді як показники щодо диспепсії (ВР 1,71; 95 % ДІ 0,96–3,06; I2 0 %), анорексії (ВР 1,21; 95 % ДІ 0,38–3,87) і блювання (ВР 1,95; 95 % ДІ 0,71–5,31; I2 35 %) значуще не різнилися між досліджу­ваними групами.

Щодо несприятливих ефектів, пов’язаних з іншими системними захворюваннями, частота розладів сечо­випускання (ВР 1,86; 95 % ДІ 1,01–3,41; I2 0 %), аномалій зору (ВР 2,14; 95 % ДІ 1,24–3,70; I2 0 %), відчуття прискореного серцебиття (ВР 3,78; 95 % ДІ 1,64–8,71; I2 0 %) і втоми (ВР 1,88; 95 % ДІ 1,22–2,88; I2 17 %), були ­вищими в групі застосування сертраліну. Спотворення смаку ­також частіше фіксували в групі лікування сертраліном, але така асоціація не була статистично значущою (ВР 4,03;­ 95 % ДІ 0,46–35,61).

Аналіз чутливості

Чутливість аналізували за допомогою методу «виключення одного об’єкта» («leave-one-out»), щоб перевірити стабільність даних метааналізу щодо середньої зміни ­загального показника за HAM-D, середньої зміни ­показника за CGI-S, середнього показника за CGI-I під час остан­нього візиту, середньої зміни балів за MADRS, частки відсіву з будь-якої причини, частки вибуття через ­побічні ефекти, загальних / серйозних побічних реакцій. Результати були стабільними за всіма показниками.

Якість доказів

Автори дослідження оцінювали якість доказів як для первинних, так і вторинних результатів.

Отримані дані продемонстрували:

• Високу достовірність висновків щодо середньої ­зміни показників за MADRS та частоти серйозних несприятливих ефектів.
• Помірну достовірність результатів щодо рівня відсіву з будь-якої причини та частки вибуття через ­небажані явища.
• Обмежену достовірність результатів щодо середньої зміни загальних балів за HAM-D і CGI-S, середньої оцінки за CGI-I під час останнього візиту та загальної кількості побічних реакцій.

Обговорення

Метою систематичного огляду з метааналізом типу «доза-­відповідь» було дослідити взаємозв’язок дозу­вання сертраліну з ефективністю терапії та безпекою для ­пацієнтів із ВДР.

Як зазначають дослідники, загальні показники за HAM-D значно знизилися в групі застосування сертраліну порівняно з плацебо, тоді як ризик загальних ­побічних ефектів і вибуття через небажані явища був вищим у групі приймання сертраліну. Ризик серйозних побічних ефектів і загальна частота вибуття ­статистично не різнилися між групами.

Доведено, що сертралін є ефективним засобом для ліку­вання пацієнтів із ВДР (Cipriani etal., 2010). Препа­рат реко­мендований консенсусними заявами та рекоменда­ціями, має низький потенціал лікарських взаємодій, а його безпеку для серцево-судинної ­системи підтвер­джено дока­зами високого рівня (дослі­дження SADHART) (APA, 2010; Feng etal., 2019; O’Connor etal., 2010).

Найпоширенішими побічними ефектами ­сертраліну є безсоння, запаморочення, головний біль, діарея та ­нудота. Отримані висновки узго­джуються з цими результатами. Встановлено позитивний зв’язок «доза-­відповідь» між дозуванням сертраліну та змінами ­середнього показника за HAMD, що теж узго­джується з ­раніше ­опублікованими даними комплексних до­­сліджень (Cheng etal., 2020; Furu­kawa etal., 2019).

Крім того, було з’ясовано, що співвідношення «доза-­результат» між дозуванням сертраліну та загальними побічними ефектами є майже постійним у межах ­дозування 50–150 мг/добу і має тенденцію до зростання для дозувань, вищих за 150 мг/добу. Форма кривої може бути пояс­нена поєднанням дослі­джень із фіксованим та гнучким дозуванням.

X. Luo etal. вважають імовірним, що дещо нижчий ­ризик побічних ефектів у разі застосування 150 мг/добу порівняно з 50 мг/добу означає, що для пацієнтів, які ­добре переносять нижчі дози, можна безпечно ­титрувати їх до 150 мг/добу без додаткових проблем щодо безпеки. Виконаний аналіз надає надійні, основані на доказовій медицині докази щодо ­ефективності та переносимості різних дозувань сертраліну для лікування пацієнтів із ВДР. Отримані результати дають підстави клініцистам і пацієнтам приймати більш обґрунтовані рішення щодо вибору оптимальної дози сертраліну.

Порівняно з поперед­німи РКД меншого масштабу, представлене дослі­дження синтезувало дані з якісніших РКД, що збіль­шило його статистичну потужність ­завдяки ­розширеному розміру вибірки. Також важливо, що під час ­дослідження ­застосувалася методологія GRADE для систематичного оціню­вання якості отриманих результатів, що має ­високу впевненість щодо їх достовірності.

Висновки

Підсумовуючи, X. Luo etal. зазначають, що застосу­вання сертраліну у високих дозах асоціювалося зі значнішою терапевтичною відповіддю у пацієнтів із ВДР ­порівняно з низькими дозами сертраліну або ­прийманням плацебо. Ризик побічних реакцій дещо зменшувався, коли дозу було збільшено в діапазоні від 50 до 150 мг/добу, і знову підвищувався в разі використання дозувань, що перевищували 150 мг/добу. Автори акцентують, що під час вибору оптимальної дози сертраліну слід ­брати до уваги дозозалежні тенденції щодо ефективності та безпеки застосування вказаного препарату.

Підготувала Наталія Купко