Мультидисциплінарний підхід в епілептології

Закінчення. Початок у № 1–2 (138) 2023

Наш досвід хірургічного лікування дитячої епілепсії

Так назвав свою доповідь Костянтин Романович Костюк, віце-президент УПЕЛ, д. мед.н., завідувач відділення функціональної нейрохірургії і нейромодуляції Інституту нейро­хірургії імені академіка А. П. Ромоданова НАМН України (Київ). Нині хірургічне лікування епілепсії на високому рівні надається в багатьох містах України: Ужгороді, ­Львові, Івано-Франківську, Харкові, Дніпрі, ­Запоріжжі.

Причини розвитку епілепсії у дітей різнобічні, як ­пра­вило, вони охоп­люють перинатальну патологію, ­інсульти, специфічні електроклінічні синдроми (інфантильні ­спазми). Високою є частота гемісферної пато­логії (­енцефаліт Расмуссена, синдром Штурге–Вебера), а ­деякі синдроми розвиваються винятково в дитячому віці. Кумулятивний ефект частих епілептичних нападів може мати ­катастрофічні наслідки, призводити до дисфункції кори ­головного мозку і можливого вторинного епілептогенезу, спричиняючи когнітивні та поведінкові ­порушення, агресію, гіперактивність та психо­соціальні проблеми. Проти­нападові препарати (ПНП) можуть мати негативний вплив на когнітивний і моторний розвиток дитини, призводити до епілептичної енцефалопатії. На відміну від дорослих, у дітей можливе застосування інших опцій лікування: тера­пія стероїдами, кетогенна дієта та ін. Серед особливостей хірургічних підходів у дітей: пластичність мозку, його ­значні компенсаторні можливості; ­певні втручання можливі лише для дітей (гемі­сферотомія, мульти­лобарні резек­ції, дисконекції); обмежена можливість інвазивного електро­енфалографічного (ЕЕГ-) моніторингу (рекомендо­вано для дітей від 3 років); хірургічні ­втручання виконуються частіше з приводу позаскроневої епілепсії.

Раннє припинення нападів відіграє ключову роль в психо­соціальній реабілітації дітей і сприяє поліпшенню якості життя. Мета хірургічного лікування епілепсії — припинення нападів, профілактика вторинного ураження ­мозку та тривалої безперервної інтеріктальної пароксизмальної активності, запобігання вторинному епілептогенезу, а ­також когнітивним і поведінковим розладам. Серед причин роз­витку структурної вогнищевої епілепсії у дітей новоутворення, судинні мальформації, кісти та інфекції. Показаннями для ­скерування дитини до спеціалізованого ­центру для поглиб­леного клініко-інструментального обстеження є наявність вогнищевих структурних змін у голов­ному мозку та резистетність до терапії ПНП. Метою поглибленого доопераційного обстеження є раннє ­виявлення дітей, у яких хірургічне втручання може бути ефективним, а також визначення локалізації та об’єму епілептогенної зони, яка підлягає резекції; функціонально важливої зони мозку, яка має лишатися «недоторканою»; виду нейрохірургічного втручання. Хірургічні втручання при епілепсії поділяють на резек­ційні (передня скронева лобектомія, селективна гіпокампектомія, топектомія, мультилобарні резекції) та функціональні (калозо­томія, електростимулювальні операції, стереоток­сичні абляції, субпіальна транссекція). Функціональна гемі­сферотомія поєднує особливості двох видів втручань.

Як зазначив доповідач із власного досвіду, із 2010 року про­оперовано 95 дітей віком 1–18 років. Види втручань: передня скронева лобектомія — 38 дітям (40%), калозотомія — 29 (30%), топектомія — 10 (11%), ­мультилобарні резекції — 4 (4%), функціональна гемісферотомія — 14 (15%). Серед застосованих методів діагностики — магнітно-­резонансна томографія (МРТ) за допомогою апарату потуж­ністю 3 Тесла (61% випадків), однофо­тонна ­емісійна комп’ютерна томографія (SPECT), поєднання МРТ із іктальною SPECT (SISCOM), позитронно-емісійна томографія. Післяопераційний катамнез становить 1–14 років (у середньому 5,1 року). Найтяжчі форми захворювань (щоденні напади, ­виразні когнітивні порушення, епілептична енцефалопатія) мали пацієнти, яким виконано кало­зотомію. ­З’ясування етіо­логії захворювань засвідчило, що ­найчастіше до них призводив гіпокампальний склероз. Серед інших причин — мальформації, енцефаліт Расмус­сена, внутрішньо­мозкові крововиливи, гіпоксично-­ішемічна енцефалопатія, менінгоенцефаліт, неопластичні ураження, синдром ­Штурге–Вебера, мікроенцефалія та каверноми; у деяких випадках встановити етіологію за ­даними МРТ не ­вдалося. ­Найкращі результати ­отримали після резек­ційних операцій. Передня скронева лобектомія була найефективнішою щодо припинення нападів (у 38 дітей). Поліпшення якості ­життя та когнітивних функцій спостерігали практично у всіх пацієнтів. Післяопераційні ускладнення розвинулися у чотирьох прооперованих, одна дитина ­померла через ­місяць ­після втручання. ­Власне, перспектив­ними методами нейро­хірургічних втручань є нейростимуляція та аблятивні втручання (радіо­частотна деструкція, радіохірургічна операція за допомогою гамма-­ножа, лазерна термічна робот-асистувальна абляція, фоку­сована ультразвукова деструкція під контролем МРТ). Запорукою високої ефективності цих втручань є мульти­дисциплінарний підхід до встановлення показань з урахуванням даних нейропсихологічних, електрофізіологічних та нейровізуалізаційних досліджень, а також належна підготовка та досвід нейрохірургів.

ПНЕС чи фокальні епілептичні напади? Діагностичні та філософські підходи

Із такою доповіддю виступив Роман Володимирович Брозь, лікар-психіатр, голова Львівської міської громадської організації «Львівська асоціація епілептологів УПЕЛ», заступник директора з медичної частини Комунального некомерційного підприємства Львівської обласної ради «Львівський обласний клінічний психо-неврологічний диспансер».

Психологічні неепілептичні стани (ПНЕС) — це психологічно зумовлені клінічні пароксизмальні прояви, схожі на епілептичні напади. Власне, ПНЕС є не діагнозом, а одним із цілої низки проявів, знаних як «імітатори епілепсії». Доповідач зазначив, що фокальний епілептичний напад — це минущий клінічний прояв раптових надмірних розрядів у нейронах кори головного мозку, обмежених якоюсь анато­мічною ділянкою, структурою / мережею, який проявляється спонтанними короткочасними мимовільними феноменами: моторними (судоми, парези, рухи, жести тощо), розладами сприйняття, чутливості, порушеннями думок, емоцій. Етіологія та патогенез цих станів цілковито різні, але є спільне — пароксизмальність клінічних ознак. Використовувати термін ПНЕС для пацієнтів без ­епілептичних нападів чи епілепсії небажано. Назви та синоніми ПНЕС, що зустрічаються в літературі: «псевдонапади», «функціональні пароксизми / напади», дисоціативні (конверсійні) пароксизми / напади / судоми, симпато-адрена­лові кризи, вегетативні кризи, діенцефальні приступи. Під станами, які епілептологи називають ПНЕС, психіатри ­розуміють переважно гострі реакції, панічні атаки (типові, атипові, без ­страху), конверсійні пароксизмальні стани / судоми, поведін­кові «флешбеки» за посттравматичного стресового розладу (ПТСР) та їх поєднання.

Фізіологічним підґрунтям ПНЕС завжди є надвисокий ­рівень напруги / тривоги в пацієнта. Як правило, фахівці в галузі психічного здоров’я мало цікавляться цією катего­рією психогенних психічних захворювань, тож ­пацієнти ­часто опиняються «між психіатром і невро­патологом», не знаючи, до кого звернутися за допомогою.

Р. В. Брозь навів клінічні варіанти, що спостерігаються в пацієнтів на практиці: лише ПНЕС, одного чи декількох типів; лише епілептичні напади, одного, двох і ­більше різно­видів; на тлі тривалої епілепсії виникають напади ­нового типу, які не піддаються впливу ПНП (незалежно від досягнення ремісії); на тлі тривожного розладу з наявністю паро­ксизмів виникають напади з втратою свідо­мості та амне­зією, спонтанно або після травматичного ­чинника; майже одночасно можуть виникнути ПНЕС у межах ПТСР та епілептичні напади в короткий період часу ­після поєднаної травми (таке можливе в осіб, які пере­жили ­масивні ­стреси, тортури або/та травми голови в ­зонах бойо­вих дій, з органічним ушкодженням ­головного мозку). Відносно легко діагностувати ПНЕС і фокальні епілептичні напади, коли є скарги та клінічна картина ­одного пароксизмального стану / нападу. Набагато складнішим стає діагностичний процес, коли один менш виразний стан хова­ється за іншим (схожим), але з яскравішою та масивнішою симптоматикою. Може відбутись своєрідне «поглинання» симптоматики з відповідним діаг­ностичним провалом. Полегшує діагностування ПНЕС ствердна відповідь пацієнта на запитання, чи відчуває він початок нападу, який у подальшому амнезує.

Доповідач зазначив, що панічні атаки чи інші ­психогенні пароксизми спостерігалися в його пацієнтів віком від 3 до 75 років. Панічною атакою називають повторні стани інтенсивного страху або дискомфорту в поєднанні з принаймні ­чотирма з наведених нижче симптомів, що проявляються частіше одного разу на місяць, розвиваються раптово і досягають свого піку впродовж 10 хвилин: пульсація, тахікардія, «сильне серцебиття»; пітливість; озноб, тремор тіла, тремтіння рук; відчуття нестачі повітря, задишка; біль або дискомфорт у лівій половині грудної клітки; нудота або ­інший дискомфорт (позиви до сечовипускання, дефекації); відчуття запаморочення, нестійкість, передчуття «перед­непритомності»; запаморочення із загрозою ймовірного ­падіння; відчуття дереалізації, деперсоналізації, сплутаності думок; страх збожеволіти, втратити контроль; страх смерті, відчуття приреченості; відчуття затерпання або поколю­вання (парестезії); припливи жару або ­холоду; особливо — ­ознаки поведінки уникнення.

Трапляються випадки, коли чітко встановити наявність чи відсутність усвідомлення в пацієнта під час нападу не вдається, ні клінічно, ні з допомогою відео-ЕЕГ-моні­торингу (який вважається «золотим стандартом» діагностики, але, на жаль, ще доступний не всім пацієнтам). Це випадки поєд­нання епілепсії з інтелектуальним дефіцитом чи іншими розладами характеру, емоцій, поведінки, за яких також ­можуть спостерігатись ПНЕС.

Роман Володимирович продемонстрував таблицю діаг­ностичної цінності найчастіших симптомів і скарг (як-от ­іктальна непритомність, амнезія пароксизмального стану, післянападове оглушення), за допомогою яких можна визначити наявність ПНЕС або фокальних нападів із/без усвідомлення та амнезії за різних ознак захворювань. Обго­ворюючи можливості лікування пацієнтів із ПНЕС чи іншими психо­генними розладами, доповідач зазначив, що це однозначно методи психотерапії: десенсибілізація та репроцесуалізація (опрацювання травми) рухом очей, гештальт-терапія, когнітивно-поведінкова терапія, ­системна сімейна терапія, психодрама, клієнт-центрована терапія, психо­динамічна терапія та ін. За потреби може застосовуватися фармакотерапія — тимчасове ­призначення проти­тривожних препаратів та антидепресантів.

Підсумовуючи, він зазначив, що в разі незрозумілої клінічної картини нападів чи ознак фармакорезистентності слід запідозрити ПНЕС, які наявні в > 10 % пацієнтів із діагностованою епілепсією, і виконати психологічне тестування «невидимої» тривоги.

Нові протинападові препарати у процесі розробки: що буде після ценобамату та фенфлураміну

Так назвав свою доповідь професор Меїр Біалер із Єврейського університету в Єрусалимі (Ізраїль). Його доповідь була присвячена новим ПНП, зокрема ­ценобамату (схваленому Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США [FDA] і Європейським агентством з лікарських засобів [EMA] 2019 і 2021 рр. відповідно), фенфлураміну (схваленому FDA і EMA 2020 р.), канабі­діолу (схвалений FDA 2018 р.) та ін.

Стратегії розробки нових ПНП:

• Фенотиповий скринінг нещодавно синтезованих сполук із різноманітною хімічною структурою та ще невідомим механізмом дії (як-от ценобамат).
• Структурна модифікація ПНП — підхід другого покоління (як-от бриварацетам, лоркасерин, вальноктамід).
• Розроблення на підставі гіпотез або певних мішеней (як-от вігабатрин, сотіклестат, XEN1101).
• Перепрофілювання наявних препаратів (як-от фенфлурамін, лоркасерин, еверолімус).
• Створення фітопрепаратів за звітами про їх вплив на  ЦНС (як-от канабідіол).

Як зазначив доповідач, він є прихильником першого підходу, що передбачає перевірку дії препаратів на ­тваринних моделях. Недоліком такого підходу є неможливість ­визначити токсичність, побічні ефекти та переносимість ­лікування. Він детально зупинився на властивостях ценобамату, механізмом дії якого є модуляція рецепторів γ-аміно­масляної кис­лоти (ГАМК-А) та пригнічення натрієвих каналів. Результати досліджень 2-ї фази (n = 923) засвідчили переконливу ефективність препарату в дозах 200 і 400 мг (French and Kamin, 2016; Krauss et al., 2020). Оскільки у пацієнтів траплялися випадки лікарської реакції з еозинофілією та системними проявами (DRESS), провели дослідження 3-ї фази (n = 1348), під час якого титрування дози було повільнішим (дозу подвоювали що два тижні), а ­найпоширенішими несприятливими ефектами були сонливість, запаморочення і втома (DRESS не спостерігалося) (Sperling, 2018).

Фенфлурамін розроблювали як засіб додаткової терапії пацієнтів із синдромом Драве. Раніше його застосовували при лікуванні анорексії (Bialer et al., 2018; 2020). Професор зауважив, що є стимул для кращої характеристики протисудомних ефектів окремих енантіомерів фенфлураміну та норфенфлураміну, оскільки розроблення енантіомерно чистої сполуки для клінічного застосування може мати пере­ваги щодо безпеки (Odi et al., 2021). Проблема із застосуванням канабідіолу, на думку М. Біалера, полягає в його низькій біодоступності (засвоюється лише 6 % прийнятої дози). Окрім того, засіб є потужним інгібітором цитохромів (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6). Доповідач зупинився на даних щодо підвищення ефективності терапії за одно­часного призначення канабідіолу та клобазаму (Bialer and Perucca, 2020). А також представив основні характерис­тики таких нових ПНП, як дарігабат, сотіклестат, пероральний ретигабін (XEN-406), більш потужний аналог вігабат­рину — OV329, новий позитивний алостеричний модулятор нейрональних калієвих каналів — XEN110, селективний інгі­бітор натрієвих каналів — NBI-921352 (XEN901). М. ­Біалер наголосив, що епілепсія — це не ­окреме захворювання, а група складних розладів, що супроводжуються судомами різних типів, які потребують різних підходів до лікування. Розроблення препаратів на ­основі фармако­кінетики допомагає підвищити ефективність і подолати несприятливий вплив ПНП. Очікується, що нові ПНП із декількома механізмами дії будуть дієвішими для лікування рефрактерних випадків епілепсії та інших неепілептичних розладів ЦНС.

У програмі XXVI Конференції УПЕЛ із міжнародною ­участю «Мультидисциплінарний підхід в епілептології» було проведено Cимпозіум приватного медичного центру неврології, епілепсії та психіатрії «NEUROSPHERA», що спеціалізується на питаннях діагностики та лікування епілепсії.

Комплексне лікування епілепсії за допомогою штучного інтелекту

Із такою доповіддю, підготованою у співавторстві з доктором Пьотром Зволінські, виступила співробітниця ­центру Наталія Красовська. Доповідачка розповіла про професійну команду центру (неврологів, нейрофізіо­логів, нейрохірургів і кіберневрологів), що надає комплексну ­персоналізовану допомогу пацієнтам з епілепсією. Зокрема, створено портал для користувачів — хмарну кібернетичну систему, яка дає змогу зберігати медичні дані, відеозаписи та щоденники нападів, відстежувати запаси ліків, ­надавати доступ до історій хвороб пацієнтів тощо. Доповідачка ­також навела приклади використання штучного інтелекту для діаг­ностування та лікування пацієнтів з епілепсією, ­наприклад, застосування опитувальника ZERO Questionnaire та кібер-­робота ICTAL®. Останній допомагає розпізнавати тип нападів, підбирати схему лікування та спостерігати за змінами стану пацієнта. Після доповіді учасники конференції ­жваво обговорювали інформацію, ставили запитання співавторам щодо перспектив застосування можливостей штучного інте­лекту в епілептології, зокрема й в Україні.

Мінно-вибухова травма: від гострого епілептичного синдрому до структурної епілепсії

У межах симпозіуму прозвучала також доповідь директорки Українського державного науково-дослідного інституту медико-соціальних проблем інвалідності Міністерства охорони здоров’я України, д.мед.н., професорки Алли Григорівни Кириченко, у якій йшлося про патологічні ­зміни, які виникають при черепно-мозкових травмах у різних ділянках головного мозку. Такі зміни можуть прогресу­вати протягом тривалого часу, призводячи до формування ПТСР, зокрема субклінічної епілептиформ­ної активності на ЕЕГ та посттравматичної епілепсії (ПТЕ). Доповідачка ­детально виклала критерії діагностування ПТЕ, спричиненої мінно-­вибуховими травмами, особливості її пато­генезу та ­підходи до лікування, зокрема умови правильного вибору ­препарату (з урахуванням форми епілеп­сії, типу нападів, даних ЕЕГ та характеристик препарату). Підсумовуючи, вона ­зазначила, що на підставі емпіричного досвіду, якщо немає впевненості у формі епілепсії чи ­нападу, починати ліку­вання слід з призначення левітирацетаму або вальпроєвої кислоти — препаратів із широким спектром дії (не лише на фокальні, а й на генералізовані напади).

Підготувала Наталія Купко