Виклики та перспективи сучасної терапії шизофренії

Шизофренія є тяжким виснажливим психічним захворюванням, поширеність якого протягом життя становить приблизно 0,7 %, при цьому вона входить до 15 найбільших причин інвалідності в усьому світі [1, 2]. Для шизофренії характерні такі психо­тичні симптоми, як марення та галюцинації, негативні симптоми, що включають порушення мотивації та соціальну замкнутість, а також когнітивні порушення.

Антипсихотичні препарати залишаються наріжним ­каменем лікування шизофренії, проте існує клінічна не­однорідність у тому, як такі пацієнти реагують на антипсихотики на різних стадіях захворювання [3, 4]. Простежується певна незадоволеність загальними результатами терапії, тому продовжується пошук нових ­антипсихотиків із сучасними механізмами дії, змінюються ­фармакологічні форми для застосування цих препаратів, ­удосконалюються стратегії як моно-, так і комбінованої терапії.

Що є значною проблемою при лікуванні шизофренії: резистентність чи псевдорезистентність

Вважається, що 40-50 % пацієнтів із шизофренією ­мають хорошу відповідь на лікування, а часткового поліпшення стану досягають ще 30-40 %. За останніми даними, близько 20 % пацієнтів не відповідають на терапію [5]. Крім того, до третини хворих на шизофренію є резистентними до лікування, що призначається [6-8].

Найбільш точне визначення резистентності до ліку­вання запропонував Міжнародний проєкт психофармако­логічного алгоритму (IPAP):

1) відсутність періоду належного функціонування впродовж останніх 5 років;

2) неефективне лікування принаймні двома антипсихо­тиками з двох різних хімічних класів протягом щонайменше 4-6 тижнів у дозах, що відповідають ≥ 400 мг хлорпромазину або 5 мг рисперидону;

3) психопатологічна симптоматика середнього та тяжкого ступенів тяжкості (позитивні, негативні, ­когнітивні симптоми; розлади настрою; суїцидальні дії чи думки; агресивна поведінка).

Загальноприйнятим критерієм відповіді на лікування антипсихотичними препаратами є зменшення тяжкості симптомів на ≥ 20 % за вибраною клінічною шкалою, ­зокрема за шкалою оцінювання позитивного та негативного синдрому (PANSS) або короткою психіатричною оцінювальною шкалою (BPRS).

Біологічною основою резистентності до ліків є гетерогенність, а популяції пацієнтів, резистентні до терапії, ­окрім дофамінергічної гіперсенсибілізації, можуть мати несприйнятливість до ліків за шизофренії, як-от глутаматна дисфункція, запалення та окислювальний стрес, а також порушення регуляції серотоніну.

Крім, власне, резистентності до ліків, коли неможливо досягти ефекту лікування через брак очікуваної ­відповіді на препарат, існує також псевдорезистентність.

Псевдорезистентність — це випадки, коли ­встановлено неправильний діагноз; коли пацієнт не дотримується режиму лікування (нерегулярне приймання ліків, само­вільне зниження дози, мала тривалість курсу терапії або припинення застосування препарату); коли досягаються лише субтерапевтичні рівні антипсихотичних ­препаратів у плазмі крові через особливості метаболізму (швидкі / надшвидкі метаболізотори); випадки із супутніми соматичними чи психічними захворюваннями або побічними явищами ліків, що приховують чи спотворюють реакцію на антипсихотичну терапію [7, 8].

Як вибрати оптимальну тактику антипсихотичної терапії

Визначення оптимальної цільової дози антипсихотика, оптимальної тривалості терапії, а також оптимальної фармакологічної форми застосування препарату має значуще клінічне значення в будь-якій фазі лікування. Наприклад, за фази підтримувальної терапії слід брати до уваги вплив антипсихотичних засобів на негативні симптоми, оскільки пацієнти часто продовжують лікування, що було призначене за гострої фази хвороби. Мета­аналіз 40 рандомізованих контрольованих дослі­джень (РКД), що охоп­лював 15  689 пацієнтів, надав дані щодо 95 % добових ефективних доз антипсихотичних препаратів у разі загострення шизофренії, які відрізнялися для негативних і позитивних симптомів (табл. 1) [9].

Таблиця 1. Добові ефективні дози антипсихотичних препаратів при загостренні шизофренії

За даними метааналізу, форма кривих доза–відповідь змінювалася для різних препаратів, причому більшість із них демонстрували плато за вищих доз. Ці дані підтвердили, що майже максимальні ефективні дози можуть перебувати в нижньому та середньому діапазоні ліцензованої дози. Монотерапія є найбільш рекомендованою і безпечною формою лікування з погляду прихильності пацієнта до ліку­вання. Нерідко пацієнти переходять з ­одного антипсихо­тика на інший, а еквіваленти хлорпромазину допомагають клініцистам визначити за таких випадків приблизно еквівалентне дозування препарату (СММ, 2020) (табл. 2).

Таблиця 2. Еквіваленти дози антипсихотика (на основі хлорпромазину

Отже, під час вибору антипсихотичної терапії слід ­брати до уваги ризик побічних ефектів і віддалених серцево-мета­болічних наслідків, тобто несприятливий метаболічний профіль. Існує низка клінічних випадків, за яких слід додавати другий антипсихотичний препарат, часто для зменшення небажаних реакцій. Зокрема, комбіноване застосування оланзапіну з арипіпразолом нормалізує два параметри, які сильно корелюють із ризи­ком серцево-судинної смерті: зниження ваги та дисліпідемія. Така комбінація ліків є унікальною в багатьох відношеннях. Власне, є наукові докази того, що одночасне застосування оланзапіну та арипіпразолу значно покращує більшість когнітивних і психомоторних параметрів, ­як-от: увага, сприйняття, вербальна пам’ять, процеси ­мислення та темп роботи [17].

Комбінація арипіпразолу з кветіапіном або рисперидоном також поширена в клінічній практиці. Якщо брати до уваги конкретні популяції пацієнтів, зокрема осіб із резистентністю до лікування або із частковою відповіддю, така терапія може мати низку переваг [3, 9].

Застосування комбінованої терапії є однією зі стратегій лікування, зокрема й резистентної шизофренії, але водночас постає низка питань щодо безпеки самої терапії, наприклад через підвищений ризик смерті. У дослі­дженнях за участю великої групи пацієнтів із шизофренією (n = 27  633) було продемонстровано, що приймання двох нейролептиків знижує ризик смерті більше, ніж інші форми терапії (за монотерапії — 1,0; без лікування — 1,48; за двох антипсихотиків — 0,91; за трьох і більше — 1,16). Власне, спостерігається U-подібний перебіг цього ­ризику з перевагою застосування двох антипсихотичних препаратів [18]. Перевагу збереження комбінованого лікування двома нейролептиками було підтвер­джено іншим дослі­дженням, у якому дослідники фіксували більшу виразність симптомів в осіб, які перейшли з двох нейролептиків на монотерапію [19]. Частота припинення ліку­вання з будь-якої причини також була вищою в групі моно­терапії порівняно з комбінованою (контроль через рік, 42 % припинення за монотерапії проти 13 % за полі­терапії). Особливо слід бути обережними в разі зміни ліку­вання пацієнтів із хронічною шизофренією, стан яких є стабільним за двох антипсихотичних препаратів [19].

Чи потрібно зменшувати дозу антипсихотика

Якісний аналіз проспективних дослі­джень засвідчив, що період застосування антипсихотика до одного року, вік пацієнта > 40 років, тривалість хвороби понад 10­ ­років і подальше зменшення дози в хлорпромазиновому еквіваленті CPZE > 200 мг/добу асоціювалися з вдалим зниженням дози антипсихотичного препарату в пацієнтів із шизофренією. За кількісними результатами мета­аналізу РКД, зменшення дози підвищує ризик рецидиву, але й покращує нейрокогнітивні функції.

Як зазначають дослідники, зниження антипсихотичної дози, яка залишалася вищою за мінімальну ефективну (тобто CPZE 200 мг/добу), не підвищувало ризик рецидиву порівняно з підтримувальним дозуванням [20].

Слід додати, що літнім пацієнтам дійсно можуть знадобитися менші дози антипсихотичних препаратів, зважаючи на вікове зниження функціонування дофамін­ергічної системи (доступність дофамінових рецепторів зменшується приблизно на 10 % за десятиліття).

Ще одним чинником, потенційно пов’язаним із лікуванням меншими дозами антипсихотиків, є більша тривалість захворювання. Оскільки функціональне погіршення як ­індекс тяжкості захворювання має досягти плато через 10 років після початку захворювання, пацієнтів із хронічною шизофренією можна лікувати нижчими дозами антипсихотичних засобів, як тільки їхня хвороба ­стабілізується. Але у молодших пацієнтів із коротшою тривалістю захворювання слід обережніше зменшувати дозу ­антипсихотика з дотриманням ретельного нагляду за їх станом.

Отже, помірне зниження дози антипсихотика є доцільним варіантом підтримувального лікування пацієнтів із шизофренією. Це відповідає концепції мінімальної ефективної дози, яка визначається як найменша, що має перевагу над плацебо. Крім того, зрозуміло, що навіть якщо симптоми погіршуються, стан пацієнта загалом можна стабілізувати, просто збільшивши дози антипсихо­тиків до вихідних.

Припинення приймання антипсихотика є найпростішим підходом до зменшення та зрештою усунення його впливу. Систематичний огляд засвідчив, що з меншим ризиком рецидиву після припинення застосування антипсихотичних препаратів були пов’язані: більш старший вік, приймання нижчої дози антипсихотика перед припиненням, коротша тривалість нелікованого психозу, ­початок захворювання в старшому віці, менша виразність позитивних симптомів на початку терапії, краще соці­альне функціонування та менша кількість попередніх рецидивів [20].

З іншого боку, низка чинників корелювала з підвищеним ризиком рецидиву шизофренії, а саме: приймання антипсихотиків понад рік, стабільний перебіг хвороби, вік до 40 років, амбулаторне лікування, тривалість захворювання або лікування < 10 років, застосування конвенційних антипсихотиків або пролонгованих ін’єкційних антипсихотиків, легка або менша тяжкість симптомів, швидкість зниження антипсихотика понад половини дози, доза в CPZE після зниження ≤ 200 мг/день і тривалість зниження ≤ 2 місяці.

Показово, що стабільний або менш тяжкий перебіг захворювання також був пов’язаний із підвищеним ризиком рецидиву. Це означає, що пацієнти з тяжчим захворюванням мають більше шансів успішно пройти етап зниження дози препарату. Менша тривалість зниження дозування, що асоціювалася з підвищеним ризиком рецидиву, свідчить про те, що необхідно поступово знижувати дозу для забезпечення стабілізації перед наступним кроком її зниження та уникнення симптомів відміни і відновлення хворобливої симптоматики [20].

Зменшення кількості антипсихотиків (наприклад, пере­хід від антипсихотичної поліпрагмазії до монотерапії) є ще одним клінічно важливим етапом, оскільки доза препарату пов’язана з кількістю антипсихотичних засобів.

Як уже зазначалося, перехід від полі- до монотерапії був пов’язаний із підвищеним ризиком припинення ­лікування, що необхідно брати до уваги, коли лікар одночасно зменшує дозу та кількість антипсихотичних засобів [19].

Цікаво, що доза антипсихотика до зниження не асоціювалася з ризиком рецидиву, навіть якщо вона була поза верхньою межею діапазону терапевтичних доз (тобто CPZE > 600 мг/добу) [20].

За даними систематичного ­огляду, зниження дози антипсихотика, яка не перевищувала мінімальну ефективну (тобто CPZE200 мг/добу), не було пов’язане з підвищеним ризиком рецидиву [20]. Крім того, таке зниження не тільки поліпшувало нейрокогнітивне функціонування пацієнтів, але й зменшувало екстрапірамідні порушення та негативні симптоми.

Чи є доцільним використання ородисперсних форм антипсихотиківПрепарати для внутрішньом’язового введення короткотривалої дії

Прикладом препаратів для внутрішньом’язового введення можуть бути атипові антипсихотики зипразидон та оланзапін, які випускають у формах короткотривалої дії. Такий метод введення препарату має значні ­переваги щодо швидкості отримання ефекту, що робить його особ­ливо корисним для лікування пацієнтів із гострими психо­тичними епізодами, коли необхідно швидко угамувати симптоми агресії. Як відомо, пікові концентрації в плазмі крові для зипразидону досягаються за 30-45 хв і за 15-30 хвилин для оланзапіну, порівняно з пероральним застосуванням (приблизно 8 год для зипразидону та 3-6 год для оланзапіну) [22].

Депо-антипсихотики для ін’єкцій

Введення таких антипсихотиків тривалої дії в лікуванні пацієнтів із шизофренією є виправданим у ­світлі поточної доступності ін’єкційної форми рисперидону та паліперидону тривалої дії та можливої майбутньої доступності форм тривалої дії інших атипових антипсихотичних засобів. Пацієнтам із хронічною шизофренією, які ­мають високий ризик нон-комплаєнсу, нині рекомендовано приймати препарати тривалої дії, зокрема й конвекційні анти­психотики в депонованій формі.

Так, за даними проведених дослі­джень, ­наприклад, рисперидон тривалої дії, був пов’язаний із хорошою ефектив­ністю та переносимістю, що сприяло досягненню належного комплаєнсу та продовженню лікування; ці показники вищі за ті, які спостерігаються в разі застосування пер­оральних антипсихотичних препаратів [23].

Рідкі форми антипсихотичних препаратів

У клінічній практиці досить часто використовують пер­оральні розчини рисперидону та амісульприду. Порівняння клінічної ефективності 2 мг перорального розчину рисперидону (+ 2 мг в/м або перорального лоразепаму) із 5 мг галоперидолу в/м за гострого психозу продемонструвало однакову ефективність в обох групах ­лікування за 30, 60 і 120 хв після застосування препарату [24].

Пероральні антипсихотики з осмотично контрольованим вивільненням

Форми антидепресантів з уповільненим вивільненням уже давно та успішно використовують у клінічній практиці, тому поява антипсихотиків у таких формах теж була очікуваною. Такі розробки були вдалими щодо ­кветіапіну, арипіпразолу та паліперидону.

В Україні нині широко застосовують кветіапін ХR (150 і 300 мг) із щодобовим прийманням [25]. Інші антипсихо­тики ще продовжують дослі­джуватися. Доведено, що палі­перидон пролонгованої дії (паліперидон ER) у трьох різних добових дозах (6, 9 і 12 мг) був ефективним і загалом добре переносився при лікуванні пацієнтів із гострою шизофренією, демонструючи значне підвищення загальної оцінки PANSS уже на 4-й день терапії в групі приймання паліперидону 12 мг (p < 0,01) [21].

Швидкорозчинні антипсихотичні препарати

Використання ородисперсної форми антипсихотика позитивно позначається на співпраці з пацієнтом і допомагає швидше спостерігати терапевтичний ефект. У багатьох клінічних ситуаціях, коли не вдається досягти очікуваних результатів терапії, варто змінити форму препарату зі стандартних таблеток на ородисперсні, розчинні в ротовій порожнині. Це дасть змогу перевірити, чи не полягає проб­лема в недостатньому комплаєнсі пацієнта до лікування.

Низка дослі­джень свідчить про доцільність використання форми оланзапіну, що диспергується в ротовій ­порожнині. Так, у проспективному обсерваційному дослі­дженні тривалістю один рік за участю амбулаторних паці­єнтів із шизофренією або біполярним афективним розладом, яке було проведено в Німеччині, Греції та Франції, порівнювали ефективність двох форм оланзапіну: таблеток, вкритих оболонкою, та таких, що диспергуються в ротовій порожнині. Було ­продемонстровано суттєве ­поліпшення показників функціонування й самопочуття пацієнтів та незначне покращення комплаєнсу і проявів терапевтичного альянсу при застосуванні ородиспергованої форми препарату [26].

В іншому дослі­дженні також зазначалося, що ородисперсна форма оланзапіну не тільки добре підходить для осіб, які важко піддаються лікуванню, збу­джених та/або тих, не дотримується рекомендацій лікаря, але й має потенційну здатність покращувати прихильність ­пацієнта до терапії та зменшувати тягар догляду для медичного персоналу і доглядальників [27].

Крім того, ородисперсний оланзапін порівняно зі звичайною ­таблетованою його формою виявився ефективнішим щодо рівня госпіталізації (15 проти 16 %) і кращим QALY (роки життя з поправкою на якість) (0,747 проти 0,733) відповідно. Автори також зауважили, що в США терапія ородисперсним оланзапіном була економічно ефективнішою за використання звичайної таблетованої форми оланзапіну, ба більше, економічно ефективнішою за ородисперсний рисперидон та арипіпразол у звичайній та ородисперсній формах [28].

Проблема дотримання адекватного за тривалістю ­курсу лікування є нагальною у фокусі уваги медичної галузі, зокрема в психіатрії. До того ж низька прихильність паці­єнта до терапії за тяжкого психічного захворювання може не тільки посилити симптоми, але й призвести до рецидиву та госпіталізації [29]. Наприклад, у пацієнтів із першим епізодом психозу недотримання режиму лікування було визначено як найсильніший предиктор рецидиву хвороби [30].

За даними дослі­дження, проведеного в Китаї, пацієнти, які не дотримувалися призначеного режиму терапії, мали в 2,5 раза вищу ймовірність рецидиву протягом року після виписки, ніж ті, хто ретельно виконував рекомендації ­лікаря [31]. Порівняно з пацієнтами, які не допускали ­перерв у медикаментозному лікуванні, ті, хто приймав тера­пію з перервами в понад місяць, упродовж року мали ­майже вчетверо вищий ризик госпіталізації, навіть перерва протягом 1-10 днів уже подвоювала ризик госпіталізації [32].

Подальший аналіз даних уже згаданого європейського дослі­дження засвідчив, що пацієнти з важчим захво­рюванням на початковому етапі мали менший ризик ­припинення лікування ородисперсним оланзапіном (р < 0,001) [26, 33]. Згідно з регресійними моделями, скоригованими з урахуванням потенційних чинників, що можуть мати вплив на результат, у пацієнтів, які приймали ородисперсний оланзапін, імовірність госпіталізації (спів­відношення шансів = 0,355; 95 % довірчий інтервал [ДІ] = 0,13-0,974) і рецидиву / госпіталізації (співвідношення шансів = 0,368; 95 % ДІ = 0,183-0,739) була ­значно нижчою. Автори дійшли висновку, що пацієнти із шизо­френією або біполярним афективним розладом, які отри­мували лікування препаратом, що диспергується в ротовій порожнині, мали меншу ймовірність госпіталізації або рецидиву порівняно з тими, хто застосовував стандартні пероральні таблетки, вкриті оболонкою [33].

Окрема велика дискусія зчинилась навколо ­потенційно меншого впливу ородисперсної форми оланзапіну на мета­болічний профіль пацієнта, зокрема щодо збільшення ваги пацієнтів. Цій проблемі було присвячено ­окремі дослі­дження [34-50].

Під час лікування атиповими антипсихотиками, зокрема оланзапіном, у бага­тьох дослі­дженнях повідомлялося про збільшення маси тіла та несприятливий метаболічний профіль пацієнтів. Тому як на початку, так і періодично під час лікування слід спостерігати за метаболічними параметрами пацієнтів [34-47]. Зокрема, довгострокові дослі­дження застосу­вання оланзапіну (тривалістю понад 48 тижнів; у середньому 573 дні) продемонстрували середнє збільшення ваги на 5,6 кг порівняно з початковим рівнем [34].

Як відомо, ородисперсний оланзапін може всмоктува­тися через слизову оболонку щік або до досягнення пілоруса (особливо за сублінгвального введення) [35]. Було висунуто гіпотезу, що це може призвести до іншого про­філю зміни ваги порівняно зі звичайною таблетованою формою оланзапіну. De Haan etal. припустили, що швидший шлунково-кишковий транзит ородисперсної таб­летки оланзапіну може мати коротшу тривалість взаємодії препарату з пілоричним 5-HT2 і шлунково-кишковими 5-HT2 і 5-HT3 рецепторами [56]. Автори вважали, що це може зумовити менше порушення механізму зворотного ­зв’язку насичення, отже, менше збільшення ваги.

J. Karagianis etal. представили низку дослі­джень щодо підтримки та подальшого пояснення цієї гіпотези [35]. Дослі­дження охоплювали переважно молодших чоловіків із шизофренією, які мали більший приріст ваги або відсутність втрати ваги при застосуванні звичайної форми оланзапіну порівняно з диспергованою [34, 36-39]. Також показовими виявилися дані B. Arranz etal., які зафіксували збільшення середньої маси тіла впродовж 6 тижнів на 6,3 ± 1,9 кг у пацієнтів, які отримували лікування звичайним таблетованим оланзапіном, порівняно з 3,3 ± 3,2 кг у тих, хто приймав ородисперсну форму препарату [40]. У цьому дослі­дженні значне збільшення ваги (понад 7 % базової ваги) спостерігали у 84,2 % пацієнтів за звичайної терапії та у 31,6 % — за ородисперсного оланзапіну. Автори зауважили, що потенційні відмінності щодо ризиків збільшення ваги та змін метаболічних параметрів під час лікування ородисперсним оланзапіном можуть позитивно позначитися на виборі лікування та прихильності до нього.

Вивчаючи цю потенційну різницю щодо збільшення ваги, європейська дослідницька група провела короткострокове восьмиденне перехресне дослі­дження з порівняння метаболічних профілів пацієнтів, що отримували дві різні форми оланзапіну. Зокрема, не було виявлено відмінностей за резистентністю до інсуліну, концентрацією тригліцеридів і вільних жирних кислот натще й ­після їди, як і за показниками щодо різноманітних кишкових гормонів, які можуть мати вплив на масу тіла [41, 42].

В іншому тривалішому восьмитижневому дослі­дженні пацієнтів із біполярною депресією, порівнюючи вагу, ІМТ, концентрації ліпідів, глюкози, інсуліну та лептину натще, а також показники ставлення до їжі у групі пролікованих ородисперсним оланзапіном, суттєвих відмінностей у мета­болічному профілі чи ставленні до їжі між двома фор­мами препарату не виявлено, за винятком значно нижчої концентрації тригліцеридів на 8-му тижні лікування [43].

Утім, у цих дослі­дженнях не були зазначені умови для забезпечення лише сублінгвального / прекишкового всмоктування ородисперсного оланзапіну (наприклад, через ­заборону вживання їжі та напоїв після прийому). Ородисперсний оланзапін, досягаючи кишечника, поводиться так само, як звичайна форма препарату. Отже, достовірність гіпо­тези про можливу різницю ваги, опосередковану кишковими рецепторами, є  доволі сумнівною. Низка інших дослі­джень, де не були дотримані умови приймання ліків, із короткою тривалістю дослі­дження або малою кількістю пацієнтів також не підтвердили гіпотезу щодо меншого мета­болічного впливу ородисперсного оланзапіну [44-49].

Найбільш ґрунтовним щодо порівняння особливостей дії ородисперсного та звичайного таблетованого оланзапіну було дослі­дження PLATYPUS (2009), яке повною мірою не змогло підтвердити перевагу для ородисперсної форми щодо зміни маси тіла та ІМТ проти вихідного рівня ­через 16 тижнів. У групі пацієнтів, які приймали ородисперсний оланзапін, вага збільшилася в середньому на 1,42 кг ­проти 2,08 кг для звичайного таблетованого оланзапіну (р = 0,385) [50]. Проте пацієнти ретельніше ­дотримувалися режиму застосування ородисперсного оланзапіну і здебільшого не вказували на підвищення апетиту. Ба ­більше, пацієнти, які отримували ородисперсний оланзапін, мали ± 1,0 кг, тоді як у тих, хто застосовував звичайний таблетований оланзапін, фіксували збільшення ваги на 1,5-3,5 кг.

Це дослі­дження встановило, що швидкість збільшення ваги значно сповільнилася у пацієнтів, які перейшли із таблетованого оланзапіну на ородисперсний, порівняно з тими, хто продовжував приймати звичайну форму препарату. Крім того, згідно з попередніми відкритими дослі­дженнями, збільшення ваги під час лікування ородисперсним оланзапіном було нижчим у чоловіків (але не у жінок) і пацієнтів, які проживають у США (але не в Мексиці чи Канаді) [51]. Тож автори наголосили на необхідності подальших дослі­джень у цьому напрямі.

Певний підсумок щодо доцільності використання ородисперсного оланзапіну навела A. Antosik-Wójcińska, яка зазначила, що перорально розчинна форма ­оланзапіну, має такі самі фармакологічні властивості, що й оланзапін у стандартних таблетках, за винятком того, що він ­швидше всмоктується та раніше виявляється в плазмі [52]. ­Таблетка або облатка швидкорозчинного оланзапіну ­виготовляється якліофілізат, що розчиняється, ­потрапляючи до ротової порожнини під час контакту зі слиною. ­Завдяки тому, що таблетки розчиняються у роті та приємні на смак, ­пацієнту легко їх приймати за будь-яких умов, оскільки ­можна застосовувати непомітно і не потрібно запивати ­водою чи іншою рідиною. Можна сказати, що з ­погляду пацієнта, це набагато зручніша форма застосування, ніж стандартна таблетка або рідка форма препарату[53].

Нещодавно на фармринку України з’явився препарат ­Золафрен Фаст (10 і 20 мг), швидкорозчинний оланзапін в ородисперсній формі та з апельсиновим смаком, що дає змогу комфортно використовувати його також суб­лінгвально або розчиняти в рідині. Ородисперсний оланзапін всмоктується швидше, ніж стандартні ­таблетки. Через 15 хвилин діюча речовина виявляється в плазмі крові у 4/5 (79 %) пацієнтів, які приймають цю форму оланзапіну, тоді як у тих, хто використовує традиційну форму, вона в цей час ще не виявляється. Через 45 хвилин після приймання оланзапіну, що розчиняється в ротовій порожнині, вищий рівень концентрації препарату > 1 нг/мл виявляється у 63 % таких пацієнтів, тоді як при застосуванні традиційної форми оланзапіну — лише у 10 % [54]. Результати дослі­дження PLATYPUS також засвідчили, що первинно ородисперсний оланзапін всмоктується вже в ротовій порожнині, а за систематичного приймання препарату в цій формі, ймовірно, поступово збільшується всмоктування і в початковому ­відділі шлунково-кишкового тракту [55].

Висновки

Отже, швидкорозчинні форми антипсихотиків, ­зокрема ородисперсний оланзапін, може бути альтернативою внут­рішньом’язовим ін’єкціям та застосовуватися, наприклад, коли пацієнт має низький рівень комплаєнтності при лікуванні гострої фази шизофренії або труднощі з ковтанням чи травленням, а також за низки інших клінічних випадків. Менший показник збільшення ваги під час ліку­вання також є важливим чинником на користь ­приймання ородисперсної форми оланзапіну ­порівняно зі ­стандартними ­таблетками. Як правило, така терапія стає успішною та може застосовуватися довготривало, що підтвер­джують як дані проведених дослі­джень, так і спостереження з повсякденної клінічної практики.

Література

1. Mizuno, Y., McCutcheon, R. A., Brugger, S. P., & Howes, O. D. (2020). Heterogeneity and efficacy of antipsychotic treatment for schizophrenia with or without treatment resistance: A meta-analysis. Neuropsychopharmacology, 45(4), 622-631. https://doi.org/10.1038/s41386-019–0577-3

2. Jablensky, A. Epidemiology of schizophrenia: the global burden of disease and disability. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 250, 274-285 (2000).

3. Хаустова, О. О., Ассонов Д. О. (2021) Комбінована терапія анти психотиками: pro et contra. НейроNews 1(122): 28-33.

4. Хаустова O. O. (2021) На шляху до персоналізованої фармакотерапії шизофренії. НейроNews. 9(130):24-29

5. Smith T, Weston C, Lieberman J. Schizophrenia (maintenance treatment). Am Fam Physician 2010; 82: 338-339.

6. Potkin SG, Kane JM, Correll CU et al. The neurobiology of treatment-resistant schizophrenia: paths to antipsychotic resistance and a roadmap for future research. NPJ Schizophr 2020; 6: 1.

7. Mizuno, Y., McCutcheon, R. A., Brugger, S. P., & Howes, O. D. (2020). Heterogeneity and efficacy of antipsychotic treatment for schizophrenia with or without treatment resistance: A meta-analysis. Neuropsychopharmacology, 45(4), 622-631. https://doi.org/10.1038/s41386-019–0577-3

8. Pandey, A., & Kalita, K. N. (2022). Treatment-resistant schizophrenia: How far have we traveled?. Frontiers in Psychiatry, 13, 994425.

9. Sabe, M., Zhao, N., Crippa, A., & Kaiser, S. (2021). Antipsychotics for negative and positive symptoms of schizophrenia: dose-response meta-analysis of randomized controlled acute phase trials. npj Schizophrenia, 7(1), 43.

10. Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Dose equivalents for second-generation antipsychotics: the minimum effective dose method. Schizophrenia Bulletin. 2014;40(2):314-26. DOI: 10.1093/schbul/sbu001.

11. Leucht S, Samara M, Heres S, et al. Dose equivalents for second-generation antipsychotic drugs: the classical mean dose method. Schizophr Bull. 2015;41(6):1397-402.

12. Patel MX, Arista IA, Taylor M, Barnes TRE. How to compare doses of different antipsychotics: a systematic review of methods. Schizophr Res. 2013;149(1-3):141-8. DOI: 10.1016/j.schres.2013.06.030.

13. Rothe PH, Heres S, Leucht S. Dose equivalents for second generation long-acting injectable antipsychotics: The minimum effective dose method. Schizophrenia Res. 2018;193:23-28. DOI: 10.1016/j.schres.2017.07.033.

14. Taylor D, Paton C, and Kapur S. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, Wiley-Blackwell; 11th Edition, 2011.

15. Schatzberg AF, Cole JO, and DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology, American Psychiatric Publishing; 7th Edition, 2010.

16. Woods SW. Chlorpromazine Equivalent Doses for the Newer Atypical Antipsychotics. J. Clin. Psychiatry. 2003;64(6):663-667. DOI: 10.4088/JCP.v64n0607.

17. Mayabhate MM, Badar VA, Waradkar P i wsp. Cognitive and psychomotor effects of adjunctive aripiprazole or paliperidone in patients of schizophrenia receiving olanzapine: a double blind placebo controlled clinical study. International Journal of Basic & Clinical Pharmacology 2014; 3: 130-138.

18. Baandrup L, Gasse C, Jensen VD i wsp. Antipsychotic polypharmacy and risk of death from natural causes in patients with schizophrenia: a population-based nested case-control study. J Clin Psychiatry 2010; 71: 103-108.

19. Constantine RJ, Andel R, McPherson M i wsp. The risks and benefits of switching patients with schizophrenia or schizoaffective disorder from two to one antipsychotic medication: a randomized controlled trial. Schizophr Res 2015; 166: 194-200.

20. Tani, H., Takasu, S., Uchida, H., Suzuki, T., Mimura, M., & Takeuchi, H. (2020). Factors associated with successful antipsychotic dose reduction in schizophrenia: A systematic review of prospective clinical trials and meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychopharmacology, 45(5), 887-901. https://doi.org/10.1038/s41386-019–0573-7

21. Chede, P., & Phatak, A. (2022) Review On: Recent Trends in Antipsychotic Formulations. International Journal of Pharmaceutical Research and Applications. 7(4): 995-999

22. Altamura AC, Sassella F, Santini A, Montresor C, Fumagalli S, Mundo E. Intramuscular preparations of antipsychotics. Drugs. 2003;63(5):493-512.

23. Rauch AS, Fleischhacker WW. Long-acting injectable formulations of new-generation antipsychotics: a review from a clinical perspective. CNS drugs. 2013 Aug;27(8):637-52.

24. Yoshimura R, Nakamura J, Shinkai K, Goto M, Yamada Y, Kaji K, Kakihara S, Ueda N, Kohara K, Ninomiya H, Egami H. An open study of risperidone liquid in the acute phase of schizophrenia. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2005 Jun;20(4):243-8.

25. Мангубі В. О. (2023) Нові «пригоди» кветіапіну пролонгованого вивільнення. НейроNews 1-2(138): 20-23.

26. Kraemer, S., Chartier, F., Augendre‐Ferrante, B., Psarra, V., D’yachkova, Y., Beselin, A., & Rouillon, F. (2012). Effectiveness of two formulations of oral olanzapine in patients with schizophrenia or bipolar disorder in a natural setting: results from a 1‐year European observational study. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 27(3), 284-294.

27. Montgomery, W., Treuer, T., Karagianis, J., Ascher-Svanum, H., & Harrison, G. (2012). Orally disintegrating olanzapine review: effectiveness, patient preference, adherence, and other properties. Patient preference and adherence, 109-125..

28. Ascher-Svanum, H., Furiak, N. M., Lawson, A. H., Klein, T. M., Smolen, L. J., Conley, R. R., & Culler, S. D. (2012). Cost-effectiveness of several atypical antipsychotics in orally disintegrating tablets compared with standard oral tablets in the treatment of schizophrenia in the United States. Journal of Medical Economics, 15(3), 531-547.

29. Montes JM, Maurino J, de Dios C, Medina E. (2013) Suboptimal treatmentadherence in bipolar disorder: impact on clinical outcomes and func-tioning. Patient Prefer Adherence. 7:89-94

30. Caseiro O, Perez-Iglesias R, Mata I, et al. (2012) Predicting relapse after afirst episode of non-affective psychosis: a three-year follow-up study.J Psychiatr Res. 46(8):1099-1105.

31. Xiao J, Mi W, Li L, Shi Y, Zhang H. High relapse rate and poor medication adherence in the Chinese population with schizophrenia: results from an observational survey in the People’s Republic of China.Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1161-1167.

32. Weiden PJ, Kozma C, Grogg A, Locklear J. Partial compliance and risk of rehospitalization among California Medicaid patients with schizophrenia. Psychiatr Serv. 2004;55(8):886-891

33. Novick, D., Montgomery, W., Treuer, T., Koyanagi, A., Aguado, J., Kraemer, S., & Haro, J. M. (2017). Comparison of clinical outcomes with orodispersible versus standard oral olanzapine tablets in nonadherent patients with schizophrenia or bipolar disorder. Patient preference and adherence, 1019-1025.

34. Citrome L, Holt RI, Walker DJ, Hoffmann VP. Weight gain and changesin metabolic variables following olanzapine treatment in schizophreniaand bipolar disorder. Clin Drug Investig. 2011;31(7):455-482

35. Karagianis J, Hoffmann VP, Arranz B, et al. Orally disintegrating olanzapine and potential differences in treatment-emergent weight gain.Hum Psychopharmacol. 2008;23(4):275-281

36. Haan L, van Amelsvoort T, Rosien K, Linszen D. Weight loss afterswitching from conventional olanzapine tablets to orally disintegrat-ing olanzapine tablets. Psychopharmacology (Berl). 2004;175(3):389-390.

37. Stip E, Anselmo K, Wolfe M, Lessard C, Landry P. Long-term treat-ment with atypical antipsychotics and risk of weight gain. Drug Saf.2006;29(6):550-552.

38. Crocq MA, Guillon MS, Bailey PE, Provost D. Orally disintegratingolanzapine induces less weight gain in adolescents than standard oraltablets. Eur Psychiatry. 2007;22(7):453-454.

39. Chawla B, Luxton-Andrew H. Long-term weight loss observed witholanzapine orally disintegrating tablets in overweight patients withchronic schizophrenia. A 1 year open-label, prospective trial. HumPsychopharmacol. 2008;23(3):211-216.

40. Arranz San L, Dueñas RM, et al. Lower weight gain with the orally disintegrating olanzapine than with standard tablets in first-episode never treated psychotic patients. Hum Psychopharmacol. 2007;22(1):11-15.

41. Vidarsdottir S, Vlug P, Roelfsema F, Frölich M, Pijl H. Orally dis-integrating and oral standard olanzapine tablets similarly elevate thehomeostasis model assessment of insulin resistance index and plasmatriglyceride levels in 12 healthy men: a randomized crossover study.J Clin Psychiatry. 2010;71(9):1205-1211.

42. Vidarsdottir S, Roelfsema F, Streefland T, Holst JJ, Rehfeld JF, Pijl H. Short-term treatment with olanzapine does not modulate gut hormonesecretion: olanzapine disintegrating versus standard tablets. Eur J Endocrinol. 2010;162(1):75-83

43. Bobo WV, Epstein RA Jr, Shelton RC. Effects of orally disintegrating vs regular olanzapine tablets on body weight, eating behavior, glycemicand lipid indices, and gastrointestinal hormones: a randomized, open comparison in outpatients with bipolar depression. Ann Clin Psychiatry.2011;23(3):193-201.

44. Kinon BJ, Hill AL, Liu H, Kollack-Walker S. Olanzapine orally disintegrating tablets in the treatment of acutely ill non-compliant patientswith schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6:97-102

45. Czekalla J, Wagner T, Schacht A, Kluge M, Kinon B. Effectiveness andmedication acceptance of olanzapine disintegrating tablets compared to standard olanzapine tablets in acutely treated psychiatric patients. Patient Prefer Adherence. 2007;1:19-27.

46. Hori H, Ueda N, Yoshimura R, et al. Olanzapine orally disintegrating tablets (Zyprexa Zydis) rapidly improve excitement components in theacute phase of first-episode schizophrenic patients: an open-label pro-spective study. World J Biol Psychiatry. 2009;10(4 Pt 3):741-745

47. Hoffmann VP, Case M, Jacobson JG, Francis JL. Listing of metabolicchanges in healthy volunteers receiving orally dissolving olanzapineor oral olanzapine: data from a clinical study that was terminated early.Schizophr Res. 2009;115(2-3):370-371

48. Bitter I, Treuer T, Dilbaz N, et al. Patients’ preference for olanzapine orodispersible tablet compared with conventional oral tablet in a multinational, randomized, crossover study. World J Biol Psychiatry. 2010;11(7):894-903.

49. Chartier F, Rouillon F, Lukasiewicz M, Kraemer S, D’yachkova Y. Effectiveness of olanzapine coated and orally disintegrating tablets ina 1-year European observational study. Eur Neuropsychopharmacol.2010;20(Suppl 3): S508–S509.

50. Karagianis J, Grossman L, Landry J, et al. A randomized controlled trial of the effect of sublingual orally disintegrating olanzapine versusoral olanzapine on body mass index: the PLATYPUS study. SchizophrRes. 2009;113(1):41-48

51. Karagianis J, Landry J, Hoffmann VP, et al. An exploratory analysis of factors associated with weight change in a 16-week trial of oral vs orally disintegrating olanzapine: the PLATYPUS study. Int J Clin Pract. 2010; 64(11):1520-1529

52. Antosik-Wójcińska, A. (2022). Olanzapine ODT — who is this alternative for? A simple guide in questions and answers. Psychiatria Spersonalizowana, 1(2), 88-91.

53. San L, Casillas M, Ciudad A et al. Olanzapine orally disintegrating tablet: a review of efficacy and compliance. CNS Neurosci Ther 2008; 14: 203-214. Łoza B. Olanzapina w formie tabletek rozpuszczających się w ustach. Neuropsychiatria. Przegląd Kliniczny 2013; 5: 231-235.

54. Karagianis J, Hoffmann VP, Arranz B et al. Orally disintegrating olanzapine and potential differences in treatment-emergent weight gain. Hum Psychopharmacol 2008; 23: 275-281.

55. Lieuwe de Haan, Therese van Amelsvoort, Kim Rosien, Don Linszen. Weight loss after switching from conventional olanzapine tablets to orally disintegrating olanzapine tablets. Psychopharmacology (Berl). 2004 Sep;175(3):389-90.