Оптимізація фармакотерапії пацієнтів із резистентними формами шизофренії

Стійка до лікування шизофренія вражає до третини пацієнтів із цим захворюванням. Клозапін є «золотим стандартом» лікування пацієнтів із резистентною шизофренією, проте через непереносимість побічних ефектів або неможливість адекватного моніторингу показників крові він підходить не всім. До вашої уваги представлено систематичний огляд статті L. Gannon et al. «High-dose olanzapine in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review», опублікованої у виданні Ther Adv Psychopharmacol (2023 May 11; 13: 20451253231168788), що присвячена пошуку альтернативного фармакологічного підходу до лікування пацієнтів із резистентними формами шизофренії.

Оланзапін є одним із найефективніших антипсихотиків за нерезистентної шизофренії ­порівняно з антипсихотичними препаратами першого поко­ління та з іншими антипсихотичними засобами другого покоління (Huhn etal., 2019; Leucht etal., 2013).

Так, у дослі­дженні CATIE оланзапін (кінцева ­середня доза 23,4 ± 7,9 мг) був еквівалентним клозапіну (кін­цева середня доза 332,1 ± 156,9 мг) щодо ­припинення ліку­вання з будь-яких причин (хоча застосування клозапіну продемонструвало суттєвіше зниження загального показника за шкалою позитивних і негативних симптомів [PANSS] і меншу кількість припинень терапії через недостатню ефективність) (McEvoy etal., 2006).

За результатами мережевого метааналізу з ­визначення ієрархії ефективності даних дослі­джень із застосуванням як прямих, так і непрямих порівнянь, оланзапін є так само ефективним, як і клозапін, у дорослих пацієнтів із резистентною до лікування шизофренією, шизофреноподібним або шизоафективним розладом (Samara etal., 2016). У деяких із цих дослі­джень застосовували високі дози оланзапіну, що, можливо, сприяло ефективності препарату. Як зазначають дослідники, метааналіз даних щодо антипсихотичних препаратів підтвердив зростання кривої ефективності «доза-­реакція» для оланзапіну, що свідчить про ­можливий більший вплив доз, вищих за дозволені згідно з інструк­цією (Leucht etal., 2020).

Упродовж останніх 20 років кілька подвійних сліпих і відкритих дослі­джень продемонстрували, що високі дози оланзапіну (> 20 мг на добу) можуть бути ефективними у пацієнтів із резистентною до лікування шизо­френією (Citrome and Kantrowitz, 2009; Botts etal., 2004). Однак застосування оланзапіну у високих дозуваннях для цієї мети не є добре визнаним у широкій клінічній ­спільноті. Зокрема, метааналіз даних семи рандомізованих контро­льованих дослі­джень (РКД) ефективності оланзапіну (як у стандартній, так і у високій дозі) порівняно з клозапіном в осіб із резистентною до ­лікування шизофренією виявив суттєвіше зниження показників позитивних і негативних симптомів за PANSS для клоза­піну ­порівняно з оланзапіном, але без істотних відмінностей загальних показників за PANSS і часу до припинення лікування між тими, хто отримував оланзапін і клозапін (Souza etal., 2013). ­Тобто вплив високих дозувань оланзапіну та ­клозапіну на ­загальні психотичні симптоми за резистентної до лікування шизо­френії був подібним. Втім, не у всіх включених РКД аналізували ­випадки з резистентною до лікування шизофре­нією (що визначається неадекватною відповіддю на терапію принаймні двома антипсихо­тиками), деякі охоплювали паці­єнтів із непереносимістю ­лікування. Брак одноманітності щодо визначення резистентності до лікування в дослі­дженнях може ускладнювати інтерпретацію метааналізів (Howes etal., 2017).

Тож метою систематичного огляду L. Gannon etal. було дослідити клінічні ефекти та переносимість оланзапіну у високих дозах порівняно з іншими антипсихотиками в лікуванні пацієнтів із резистентною шизофренією.

Матеріали та методи дослі­дження

Огляд було проведено відповідно до рекомендацій щодо метааналізів даних спостережних епідеміологічних дослі­джень (MOOSE) і оформлено згідно з форматом для систематичних оглядів і метааналізів (PRISMA) (Stroup etal., 2000; Moher etal., 2009).

Критерії включення публікацій: англомовність; від­повідність формату РКД (зокрема, й перехресні дослі­джен­ня) та нерандомізованих неконтрольованих відкритих дослі­джень з оцінювання ефективності й безпеки оланзапіну у високих дозах для лікування резистентної шизофренії; учасники — дорослі пацієнти з ­резистентною шизофренією або спорідненими розладами; високі дози оланзапіну — дозування (або середня доза) становило > 20 мг/добу; тривалість лікування ≥ 2 тиж.; оланзапін у високих дозах порівнювали з плацебо чи іншими антипсихотиками або з оланзапіном у низьких дозах (≤ 20 мг/добу); принаймні 60 % дослі­джуваної популяції оланзапіну отримували високі дози або середня його доза стано­вила > 20 мг на добу.

Критерії виключення: учасники не відповідали критеріям резистентної до лікування шизофренії; були визначені як такі, що страждають на резистентну шизофренію, але не отримували раніше адекватної терапії антипсихотиками; результати дослі­дження були нечіткими; пацієнтам призначили комбінацію антипсихотичних ­препаратів; публікації являли собою метааналізи, систематичні ­огляди та звіти про клінічні випадки.

Було відібрано 10 публікацій із даними дослі­джень, п’ять виконано в США, по одному — у Канаді, Японії, ­Китаї та ­Ізраїлі; ще одне багатонаціональне дослі­дження налічувало учасників із 14 країн (Бельгії, Данії, Фінляндії, ­Франції, Німеччини, Італії, Норвегії, Португалії, Південної Африки, Іспанії, Швеції, Швейцарії, Великої Британії та Ірландії). Зокрема, вивчали застосування високих доз оланзапіну в ­пацієнтів із резистентною до лікування шизо­френією; три дослі­дження охоплювали осіб із резистентним до ­лікування шизоафективним розладом (Volavka etal., 2001, 2002; Meltzer etal., 2008). Мета дев’яти із десяти дослі­джень полягала в оцінюванні ефективності та переносимості високих доз оланзапіну за резистентної шизофренії; одного дослі­дження — вивчення антипсихотичних ефектів D-серину в пацієнтів із резистентною шизофренією. П’ять дослі­джень за дизайном були РКД, одне — подвійним сліпим перехресним дослі­дженням, чотири — ­­проспективними відкритими дослі­дженнями. Період спостереження сягав від 8 тиж. до 3 років. У межах відібраних дослі­джень визначали резистентну шизофренію за браком відповіді на принаймні два (в одному з дослі­джень — на один, ще в одному — на три) попередні курси лікування антипсихотиками в адекватних дозах із належною тривалістю.

Результати дослі­дження

Ефективність

Рандомізовані контрольовані дослі­дження

Подвійне сліпе РКД тривалістю 8 тижнів охоплювало 84 стаціонарних пацієнтів із резистентною шизофренією (не відповіли на ≥ 2 курси терапії антипсихотиками тривалістю ≥ 6 тиж. у дозах, еквівалентних ≥ 1000 мг/добу хлорпромазину) (Conley etal., 1998). Пацієнти отримували або оланзапін у фіксованій дозі 25 мг (n = 42), або хлорпромазин у фіксованій дозі 1200 мг (n =  42). Завершили дослі­дження 59 осіб: 71 % тих, хто отримував лікування олан­запіном (n = 30), і 69 % — хлорпромазином (n = 29).

Як зазначають дослідники, не виявлено суттєвої ­різниці щодо ефективності між ­двома групами (7 % респондерів у групі оланзапіну та 0 % у групі хлорпромазину), при ­цьому за обох способів ліку­вання фіксували помірну редукцію симптомів. Найчасті­ші побічні ефекти: сонливість, сухість у роті та ортостатичні зміни (останні два частіше спостері­галися при застосуванні хлорпромазину).

Оланзапін у високих дозах пацієнти переносили значно краще, ніж хлорпромазин, причому в групі оланзапіну спостерігали ­менші рухові та серцево-судинні побічні ефекти. Результати ­подвійного сліпого багатоцентрового РКД продемонстрували не меншу ефективність ­оланзапіну ­порівняно з клозапіном за резистентної шизофренії (­останню визначали як брак відповіді на курси терапії ≥ 2 анти­психотиками тривалістю 6 тиж. у дозах, еквівалентних ≥ 500 мг/добу хлорпромазину) (Tollefson etal., 2001).

Як відомо, учасники дослі­дження отримували 15–25 мг на добу оланзапіну (n = 90; середня добова доза 20,5 мг) або 200–600 мг/добу клозапіну (n = 90; середня добова доза 303,6 мг). Зокрема, 107 осіб пройшли 18-тижневий подвійний сліпий період, в обох групах фіксували поліп­шення з однаковою відповіддю на лікування, тобто оланзапін не поступався клозапіну за ефективністю. Водно­час менша кількість осіб, які приймали оланзапін, припи­нили лікування через побічні реакції; єдиним небажаним явищем, про який статистично достовірно ­частіше повідомляли учасники, що отримували оланзапін, була сухість у роті.

У подвійному сліпому РКД порівнювали ефективність оланзапіну у високих дозах і клозапіну в пацієнтів із резистентною шизофренією (визначеною як брак ­відповіді на ≥ 3 курси лікування антипсихотиками тривалістю 6 тиж. у дозах, еквівалентних > 1000 мг/добу хлорпромазину) або шизоафективним розладом (Meltzer etal., 2008). Із 40 амбулаторних пацієнтів 24 завершили дослі­дження (у групі оланзапіну — 14; у групі клозапіну — 10). Дозування було гнучким: 25–45 мг оланзапіну (у середньому 33,6 мг/добу); 300–900 мг клозапіну (у ­середньому 564 мг/добу). Частки респондерів через 8 тиж. і через 6 міс. становили 18 і 7 % та 50 і 60 % у групах ­оланзапіну та клозапіну відповідно, причому в обох групах підтверджено значну редукцію симптомів психо­патології. Між двома методами лікування не виявлено статистично значущої різниці щодо ефективності (за винятком загальної оцінки за шкалою функцій, згідно з якою клозапін був дієвішим) та частки тих, хто завершив дослі­дження (у групі клозапіну — 48 %; у групі оланзапіну — 74 %). Крім того, в обох групах зафіксовано низький рівень екстра­пірамідних побічних реакцій. Ліку­вання оланзапіном у високих дозуваннях порівняно з клозапіном було пов’язане зі значно вищим середнім збільшенням ваги (на 7,2 і 1,6 відповідно).

В іншому подвійному сліпому РКД порівнювали ефективність і безпеку антипсихотиків: другого покоління (клозапіну, оланзапіну та рисперидону) та першого покоління (галоперидолу) (Volavka etal., 2002). Пацієнти з діагнозом «шизофренія» або «шизоафективний розлад» були класифіковані як резистентні до лікування за такими критеріями: постійні позитивні симптоми ­після ≥ 6 тиж. безперервного лікування щонайменше одним типовим нейролептиком у дозах, еквівалентних ≥ 600 мг/добу хлорпромазину; низький рівень функціонування впродовж останніх 2 років. У ­цьому 14-тижневому дослі­дженні брали участь 157 стаціонарних пацієнтів, які були у випадковий спосіб розподілені для ліку­вання клозапіном, оланзапіном, рисперидоном або галоперидолом. Оланзапін призначали в ­дозах до 40 мг на добу. Упродовж перших 8 тиж. та останніх 6 тиж. дослі­дження ­рівень дозувань сягав у середньому 7,9 і 401,6 мг/добу та 30,4 і 526,6 мг/добу для оланзапіну та клозапіну відповідно. ­Результати дослі­дження підтвердили однакову ефективність клозапіну та оланзапіну, причому рисперидон і галоперидол були менш ефективними. До того ж збільшення дозування оланзапіну асоціювалося з додатковим значущим симпто­матичним поліпшенням; такого ефекту не спостерігалося за інших антипсихотиків, зокрема ­клозапіну. Проте, як зазначають дослідники, розмір вибірки міг не забезпечити достатньої потужності для демонстрації відмінностей між чотирма групами ­лікування. Загалом терапію пацієнти переносили добре, хоча клозапін і оланзапін асоціювалися зі значнішим збільшенням ваги (у середньому на 4,2 і 5,4 кг при застосуванні ­клозапіну та оланзапіну відповідно).

В іншому РКД вивчали ефективність D-серину, який діє через посилення функції рецептора N-метил-D-аспартату, у поєднанні з високою дозою оланзапіну (Ermilov etal., 2013). У дослі­дженні взяли участь 18 стаціонарних пацієнтів, які відповідали критеріям резистентності до ліку­вання: стійкі позитивні симптоми, тобто бал ≥ 4 для принаймні двох із чотирьох позитивних симптомів за короткою шкалою оцінювання психіатричного ­статусу (BPRS); загальний бал ≥ 45 за 18-пунктовою BPRS шкалою та показник ≥ 4 бали за шкалою оцінювання загального клінічного враження (CGI); брак періоду ­належного соціального чи професійного функціонування впродовж останніх 5 років; щонайменше три 6-тижневі курси лікування звичайними антипсихотиками принаймні двох ­хімічних класів у дозах, еквівалентних ≥ 1000 мг/добу хлорпромазину, кожен без значної редукції симптомів і ­поліпшення хоча б на 20 % загальної оцінки за BPRS протягом попередніх 5 років. Пацієнтів виключали з дослі­дження, якщо вони приймали клозапін. Усі учасники отримували фіксовані дози: 3000 мг будь-якого ­препарату D-серину (монотерапія) (n = 10) або 30 мг оланзапіну (n = 8) упродовж 10 тижнів; вісім пацієнтів завершили дослідження (п’ять — у групі D-­серину та три — у групі оланзапіну). У групі терапії D-серином не спостерігали побічних ефектів; у групі лікування оланзапіном двоє пацієнтів припинили участь через екстра­пірамідні ефекти та сонливість. Проте, за загальними ­балами за шкалою PANSS, симптоматичне поліпшення було меншим у групі D-­серину, ніж оланзапіну.

У подвійному сліпому перехресному дослі­дженні порів­нювали застосування оланзапіну у високих дозах із клозапіном у 13 пацієнтів із резистентною шизофренією (Conley etal., 2003). Критерії резистентності до ліку­вання: принаймні два 6-тижневі курси лікування антипсихотиками (щонайменше з двох різних хімічних класів, за винятком галоперидолу) за попередні 5 років у дозах, еквівалентних ≥ 1000 мг/добу хлорпромазину, без значної редукції симптомів; брак належного функціонування упродовж остан­ніх 5 років; тяжкість психопато­логії, яка ­визначається ­загальним балом ≥ 45 за BPRS, ­показниками тяжкості ≥ 4 балів за CGI та ≥ 4 балів за ≥ 2 пунктами щодо психозу за BPRS. Пацієнтів не ­включали до дослі­дження, якщо вони ­раніше не отримували лікування ­клозапіном. Упродовж ­першого 8-тижневого ­періоду ­учасники ­приймали оланзапін у фіксованій дозі 50 мг (n = 8) або ­клозапін у фіксованій дозі 450 мг (n = 5). Протягом другого 8-тижневого періоду призначали альтернативне лікування в ­таких самих фіксованих дозах. Титрування до фіксо­ваної дози здійснювали впродовж перших 2 тижнів. ­

Майже у 30 % пацієнтів, які приймали клозапін, фіксували зниження на ≥ 20 % показників за BPRS порівняно з 0 % ­пацієнтів, які отримували оланзапін. Учасники, які спочатку ­приймали клозапін, мали погіршення ­симптомів після подальшого лікування оланзапіном. Коли паці­єнтів, які спочатку отримували оланзапін, пере­водили на клозапін, спостерігали поліпшення протягом других 8 тиж., причому майже половина з них відповідала на ­клозапін.

Шість пацієнтів, які припинили лікування, зробили це під час фаз терапії оланзапіном, здебільшого через клінічне погіршення, а не побічні явища, тоді як жоден учасник не вибув із дослі­дження, коли приймав клозапін. Про симптоми відміни клозапіну в дослі­джуваній ­популяції не повідомлялося. Середнє ­збільшення ваги на 3,4 кг ­зафіксовано у групі оланзапіну проти 1,2 кг у групі клозапіну. У пацієнтів групи оланзапіну спостерігали значно менш ­виразне підвищення рівнів глюкози, тригліцеридів у сироватці крові та загального ­холестерину порівняно з групою застосування клозапіну.

Відкриті дослі­дження (нерандомізовані, ­неконтрольовані)

У відкритому дослі­дженні, проведеному в Канаді, ви­вчали ефективність застосування високих доз ­оланзапіну за гнучкого дозування — до максимальної дози 40 мг/добу — у пацієнтів із резистентною шизофренією (брак суттєвого симптоматичного поліпшення після ≥ 3 курсів антипсихотиками в дозах, еквівалентних 1000 мг/добу ­хлорпромазину тривалістю ≥ 6 тиж. упродовж попередніх 5 років) (Dursun etal., 1999). Відомо, що всі 16 пацієнтів ­завершили дослі­дження, наприкінці якого (середня доза оланза­піну 28,1 мг на добу) 50 % відповідали критеріям відповіді на ліку­вання (зниженням на ≥ 20 % показника за BPRS). ­Суб’єкти, які отримували дози > 20 мг (n = 11) продемонстрували ­трохи більше поліпшення. Жоден з учасників не припинив лікування, що свідчить про достатньо ­хорошу переносимість оланзапіну навіть у підвищених дозах.

У відкритому дослі­дженні, виконаному в Японії, ви­вчали ефективність і переносимість застосування висо­ких доз оланзапіну в стаціонарних пацієнтів із резистентною шизо­френією (Kishi etal., 2013). Пацієнти (n = 13) отримували стандартну дозу оланзапіну протягом 2-тижневої поперед­ньої фази (жоден не досяг значної відповіді на цій фазі, три учасники вибули, залишилося 10 у 24-тижне­вому дослі­дженні оланзапіну у високих дозах). ­Дозування збільшували до максимального (40 мг/добу) на ­підставі ­індивідуальної реакції; чотири учасники завершили дослі­дження, лише один із яких підпадав під крите­рії відповіді (зниження загального бала за PANSS на ≥ 40 %). Серйозних побічних реакцій, значних змін ваги або результатів лабораторних тестів не встановлено.

Відкрите дослі­дження, проведене на Тайвані, налічу­вало 51 амбулаторного пацієнта з резистентною шизофренією (брак відповіді на ≥ 2 курси [тривалістю ≥ 4 тиж.] анти­психотиків, зокрема клозапіну, у дозах, еквівалентних 750 мг/добу хлорпромазину, а також ознаки ­порушення соціального функціонування впродовж 2 років) (Chiu etal., 2003). Пацієнти отримували лікування оланзапіном (10–25 мг/добу) протягом 13 тижнів. ­Зрештою, виявлено значну редукцію як позитивних, так і негативних симптомів, причому 20 із 51 пацієнта відповідали критеріям відповіді на лікування; п’ять пацієнтів вибули з дослі­дження через погіршення психотичних симптомів (усі вони ­раніше не відповідали на терапію клозапіном). Ще один пацієнт, який не реагував на клозапін, завершив дослі­дження, але не відповів на ­лікування оланзапіном. ­Найпоширеніші ­небажані явища: нервозність, безсоння і збільшення ваги (останнє було статистично, хоча й не клінічно, значущим — у середньому з 63,9 до 66 кг [на 3,2 %]). Загалом пацієнти переносили препарат добре.

Ще в одному відкритому дослі­дженні вивчали ефективність оланзапіну у високих дозах у 43 пацієнтів із резистентною шизофренією або шизоафективним розладом (Lindenmayer etal., 2001). Резистентність визначалася як: брак ефективності безперервного лікування одним або декількома антипсихотиками (рисперидоном або клозапіном) упродовж 6 тиж. у дозах, еквівалентних ≥ 600 мг/добу хлорпромазину; низький рівень функціонування протягом останніх 2 років; резистентність до лікування рисперидоном (≥ 8 мг/добу) впродовж ≥ 6 тиж. або клозапіном (≥ 400 мг/добу) протягом ≥ 14 тиж. ­Пацієнти отримували оланзапін у дозуванні до 40 мг/добу протягом 14 тиж.; 16,7 % учасників були респондерами. У тих, хто приймав оланзапін у дозу­ванні > 20 мг/добу, встановлено значущу редукцію нега­тивних і позитивних симптомів, визначену за PANSS, порівняно з тими, хто отримував оланзапін ≤ 20 мг/добу (на 2 і 0 балів і на 2 і 0,1 бала відповідно). Не виявлено істот­ної різниці в покращенні симптомів між пацієнтами, які ­раніше не реагували на рис­перидон, і тими, хто раніше не відповідав на клозапін.

Обговорення

Терапевтична ефективність оланзапіну

L. Gannon etal. зазначають, що це перший систематичний огляд, у якому дослі­джували застосування оланзапіну у висо­ких дозах за адекватно визначеної резистентної шизо­френії. Проаналізовано дані десяти дослі­джень за участю 615 пацієнтів. Як зазначають автори, оланзапін у високих дозах може бути ефективною альтернативою лікування, коли клозапін неможливо використати, і що оланзапін у ­дозах, вищих за рекомендовані, загалом добре переноситься.

Зокрема, у чотирьох дослі­дженнях порівнювали застосування оланзапіну у високих дозах із клозапіном (Tollefson etal., 2001; Volavka etal., 2002; Conley etal., 2003; Meltzer etal., 2008). Три з них, подвійні сліпі РКД за дизайном, підтвердили, що оланзапін у високих дозах еквівалентний клозапіну; одне подвійне сліпе перехресне дослі­дження продемонструвало, що клозапін є кращим. Втім, за інтерпретації цих результатів, як зазначають автори, слід зважати на потенційні недоліки в процедурі порівняння клозапіну в деяких дослі­дженнях (наприклад, коли не повідомлялося про концентрації ліків у плазмі, що могло мати вплив на пряме порівняння двох методів лікування). У разі використання середньої дози як індикатора малоймовірно, що за середнього дозування клозапіну 303,6 мг/добу буде досягнуто терапевтичного діапазону. Ба більше, у перехресному дослі­дженні два пацієнти з десяти, які отримували фіксовану добову дозу клозапіну 450 мг, із клінічних причин зменшили її до 300 мг. Кожна фаза цього дослідження тривала 8 тиж., і, оскільки відомо, що ефект клозапіну посилюється із часом, це мало позначитися на отриманих результатах. Цілком можливо, що учасники, які перейшли з клозапіну на високі дози оланзапіну, могли відчувати симптоми абстиненції, що теж могло мати вплив на сприйману ефективність оланзапіну у високих дозах у цій групі. Як раніше продемонстрували K. H. Littrell etal. (2000), у популяції тих, хто відповів на клозапін, 90 % осіб, які пере­йшли на оланзапін для уникнення побічних ефектів, мали успішну відповідь і віддали перевагу цій стратегії ­лікування.

Так, у РКД із чотирма групами зазначено, що з клінічних причин клозапін слід титрувати повільніше, ніж інші антипсихотики, але це було враховано під час аналізу як потенційний чинник, що може мати вплив на результати (Volavka etal., 2002). Жодне із зазначених дослі­джень не вивчало ­ранні епізоди шизофренії, тоді як відкрите дослі­дження першого епізоду шизо­френії засвідчило, що 75 % тих, хто не відповів на два послідовні курси лікування оланзапіном і рис­перидоном у стандартних дозах, відреагували на терапію клозапіном як на препарат третьої лінії (Agid etal., 2011). До речі, дані РКД, у якому порівнювали оланзапін у висо­ких дозах із хлорпромазином, продемонстрували еквівалентність цих методів ­лікування (Conley etal., 1988).

У проспективному відкритому розширенні цього РКД 27 пацієнтів, які не відповіли на оланзапін у високій дозі, отри­мували клозапін. Зокрема, упродовж 8-тижневого періоду 41 % тих, хто не відповів на оланзапін, ­реагували на ­подальшу терапію клозапіном (Conley etal., 1999).

Це важливе відкриття продемонструвало, що клозапін ефективний за резистентних до ліку­вання оланзапіном у високих дозах, і з ­такою самою частотою, яка очіку­ється за резистентної шизофренії. Оланзапін у високих дозах мав кращу ефективність порівняно з D-серином, хоча ­основною метою цього РКД було попередньо оцінити ­результати монотерапії D-сери­ном за психозу (Ermilov etal., 2013).

Із чотирьох нерандомізованих, неконтрольованих відкритих дослі­джень, які увійшли до огляду, три продемонстрували позитивну відповідь на високі дози оланзапіну, тоді як в одному не виявлено значущої редукції симптомів. Два дослі­дження охоплювали пацієнтів, які можуть вважатися надстійкими до лікування, оскільки деякі з них раніше не реагували на клозапін. В одному із цих дослі­джень у жодного із тих, хто не відповів на клозапін, не ­фіксували поліпшення після лікування оланзапіном у високій дозі, і більшість із них вибули з дослі­дження через погіршення симптомів психозу. В іншому дослі­дженні не було суттєвої різниці щодо поліпшення стану для тих, хто раніше не відповів на клозапін.

Результати відкритих дослі­джень свідчать, що застосування високих доз оланзапіну є варіантом лікування, який заслуговує на подальше вивчення, але недостатньо підтвер­джують ефективність цього варіанта в тих, хто не відповідає на клозапін.

На відміну від цього, за даними серії випадків, представлених M. Launer (1998), у пацієнтів, які не відреагували на попередні курси лікування антипсихотиками, ­зокрема клозапіном, надалі спостерігали відповідь на тера­пію оланзапіном у дозуванні 40–60 мг/добу, а саме ­поліпшення ­показників за шкалою оцінювання ­загального функціонування (GAS) і шкалою CGI. Втім, цю серію випадків не включили до систематичного огляду через недостатню кількість доступних даних.

Крива «доза–відповідь»

Для оланзапіну криву «доза-відповідь» вивчали в шир­ших групах пацієнтів (у резистентних до лікування і без резистентності). Крива ефективності оланзапіну «доза–від­повідь» може зростати за дозувань, що перевищують визначену дозу з 95-відсот­ковою ефективністю (тобто 15,8 мг для оланзапіну) (Leucht etal.,2020). У популяції пацієнтів із тяжкими симптомами без резистентної шизо­френії (n = 599) було встановлено зв’язок «доза–­від­повідь» при застосуванні оланзапіну в дозі 40 мг/добу (порівняно з 20 і 10 мг на добу) (Kinon etal., 2008).

У систематичному огляді визначено чотири РКД і три відкриті дослі­дження, що демонструють терапевтичну відповідь на оланзапін у високих дозах. Це свідчить про потенційні переваги збільшення дозувань оланзапіну до вищих за рекомендовані. Щодо трьох РКД, які продемонстрували еквівалентність оланзапіну у високих дозах та клозапіну, то середня доза оланзапіну в одному з них становила 20,5 мг, в іншому — 30,4 мг, а у третьому діапазон доз сягав 25–45 мг (Tollefson etal., 2001; Volavka etal., 2002; Meltzer etal., 2008). У РКД, у якому клозапін виявився кращим, оланзапін застосовували у фіксованій дозі 50 мг (Conley etal., 2003).

L. Gannon etal. не виявили в дослі­дженнях тенденції щодо залежності «доза–відповідь» за межами визначеного порого­вого значення для високих доз оланзапіну ≥ 20 мг/добу.

Когнітивна функція

На  особливу увагу заслуговує обговорення вторинних ­результатів щодо когнітивних функцій, які вивчали у двох дослі­дженнях (Meltzer etal., 2008; Kishi etal., 2013). Їх дані вказують на статистично значуще поліпшення когнітивних функцій (показників робочої пам’яті та швидкості обробки інформації) за високих доз оланзапіну. Такі дані підтвер­джують попередні висновки R. C. Smith (2001) про значне поліпшення результатів нейропсихологічного тесту та специ­фічних когнітивних тестів порівняно з базовими показниками після 3 міс. лікування оланзапіном (20–40 мг/добу).

Агресивна поведінка

Одним із чинників доцільності застосування високих доз антипсихотичних засобів є свідчення щодо ознак насильства та агресії в анамнезі пацієнта (Sim etal., 2009). ­Зокрема, у пацієнтів із шизо­френією або спорідненими розладами, що супро­во­джуються агресією, вищі дози були дієві­шими за агресивної поведінки та симптоматичного ліку­вання ажитації (Citrome and Kantrowitz, 2009).

Побічні реакції

Чинником, що обмежує застосування високих доз оланзапіну, є занепокоєння щодо його переносимості. Втім, у десяти дослі­дженнях, які увійшли до цього огляду, оланзапін у дозах, вищих за стандартні, не був пов’язаний із будь-­якими серйозними або летальними явищами і, як правило, добре переносився. У двох дослі­дженнях найпоширенішим побічним ефектом високих доз оланзапіну була сухість у роті (48 %), яку фіксували частіше, ніж за препарату ­порівняння (Tollefson etal., 2021; Conley etal., 2003). Наступним за поширеністю небажаним ефектом була сонливість (44 %). ­Попри це, у більшості дослі­джень вона спостерігалася ­рідше за приймання високих доз оланзапіну, ніж препарату порівняння, і загалом мала контрольований характер. При застосуванні ­оланзапіну у високих дозах поширеність екстра­пірамідних ефектів становила 15 %. Однак у межах РКД не ­виявлено статистично значущого збільшення частоти ­цього побічного ефекту. У серії клінічних випадків (n = 91) екстрапірамідні ефекти спостерігали у 27 % стаціонарних пацієнтів, що отримували оланзапін у високих дозах (45–160 мг/добу), які вважалися легкими (Petersen etal., 2014). Зважаючи на вплив оланзапіну на захворюваність і смертність, збільшення ваги у відповідь на тера­пію дозами оланзапіну, що перевищують рекомендовані, має бути пріоритетним показником переносимості. Так, загальна поширеність збільшення ваги становила 18 %, хоча частка пацієнтів, які набрали вагу, була зареєстрована лише в трьох включених дослі­дженнях, кожне з яких демонструвало значущий зв’язок між високими дозами оланзапіну та підвищенням маси тіла. Порівняно з клозапіном в одному контро­льованому дослі­дженні спостерігали більше під­вищення середньої ваги за високих доз оланзапіну ­проти клозапіну (Meltzer etal., 2008). Значущий зв’язок «доза-реакція» між збільшенням маси тіла та високими дозами оланзапіну фіксували і в популяції пацієнтів без резистентної шизофренії (Kinon etal., 2001). Відкрите дослі­дження підтвердило цей зв’язок і для осіб із резистентною формою захворювання (Bron­son and Lindenmayer, 2008). Серед дослі­джень, які увійшли до систематичного огляду, лише в деяких йшлося про ­зміни в ­концентрації глюкози або ліпідів у сироватці крові (можливо, один із найтривожніших побічних ­ефектів).

Отже, ­є ­необхідність у встановленні балансу між ефективністю та схильністю до небажаних явищ, як-от збільшення ваги за підвищених доз оланзапіну (Spertus etal., 2018). Власне, дані систематичного огляду надають попередні ­докази хорошої пере­носимості високих доз ­оланзапіну, що відповідає серії випад­ків та інших відкритих дослі­джень (Martín etal., 1997; Mountjoy etal., 1999; Batail etal., 2014).

Висновки

Отримані висновки свідчать на користь застосування висо­ких доз оланзапіну в пацієнтів за резистентної до лікування шизофренії. Клозапін лишається препаратом першої лінії, його порівняльні дослі­дження нині обмежені браком оптимізації застосування препарату в протоколах ­лікування.

Натомість переконливо продемонстровано ефективність і переносимість оланзапіну (> 20 мг/добу), що потребує більшої уваги до його використання, коли лікування ­клозапіном протипоказане або не переноситься, або пацієнт відмовляється від нього. Щоб подолати ці обмеження, потрібні додаткові дослі­дження ефективності застосування високих доз оланзапіну за резистентної шизофренії. Зокрема, слід визначати концентрацію оланзапіну в плазмі, щоб ­зіставляти показники з ефективністю та побічними реакціями. Також ­необхідне ретельне оцінювання кардіометаболічних несприятливих явищ (збільшення маси тіла), реєстрування потенцій­ного впливу на скоригований інтервал QT. Дослідження з вищими дозами оланзапіну (> 30 мг/добу) можуть розглядатися як стратегія ­дозування в майбутніх РКД, наприклад, за потреби у збалансуванні поліпшеної ефективності із перед­бачуваним впливом на побічні реакції.

Підготувала Наталія Купко