Оланзапін: від індивідуалізації терапії до фармакогенетики, від шизофренії до ПТСР

Фармакокінетика антипсихотичних лікарських препаратів та індивідуальна реакція на них вирізняються широким різноманіттям. Це зумовлює постійний пошук можливостей індивідуального підходу до лікування, зважаючи на генетичні особливості пацієнта та фармакокінетичні параметри препарату, ­зокрема його концентрацію в плазмі крові.

Обґрунтування доцільності індивідуального підходу до лікування антипсихотиками

У нещодавньому дослі­дженні зв’язку між рівнем оланзапіну в крові та клінічним ефектом у пацієнтів із шизо­френією, підтвер­джено, що підвищені рівні пре­парату в плазмі крові корелюють із поліпшенням результатів ліку­вання [1]. З урахуванням цього пропонується застосовувати індивідуальні схеми лікування, основані на вимірюванні рівня оланзапіну в плазмі ­крові. На думку ­авторів, такий підхід може підвищити ефективність тера­пії, забезпечуючи водночас безпеку та зниження ризику побічних реакцій. Будуються моделі, що можуть спрогнозувати ефективність антипсихотичної терапії. Так, в останньому дослі­дженні взаємозв’язку концентрації та клінічного ефекту оланзапіну в пацієнтів із шизофренією було продемонстровано, що на концентрацію вказаного препарату в крові має вплив низка параметрів, ­зокрема вік, стать і тютюнокуріння [2].

Минулого року отримано обнадійливі результати у ­галузі фармакогенетичних дослі­джень, які дають ­змогу спрогнозувати реакцію на психофармакотерапію. ­Зокрема, у дослі­дженні O. Płaza etal. (2022) зосередили увагу на трьох таких найчастіше використовуваних анти­психотичних препаратах другого покоління, як рисперидон, оланзапін та арипіпразол. Дослі­дження спрямоване на аналіз поточного стану та майбутніх перспектив щодо ідентифікації генетичних чинників, пов’язаних із відповіддю пацієнта на антипсихотичні засоби. Виявлено, що численні алелі генів, які мають вплив на фармако­кінетику, зокрема ті, що кодують ізоферменти цито­хрому P450, а також гени, які позначаються на нейротрансмісії дофаміну, серотоніну та глутамату, зумовлюють значущу реакцію на антипсихотичну терапію. Автори наголошують на нагальній потребі в масштабних дослі­дженнях із великими групами пацієнтів та уніфікованими протоколами для стандартизації методів і визначення об’єктивної відповіді на антипсихотичну терапію. Отже, є ­надія, що результати таких дослі­джень сприятимуть розробці клінічних рекомендацій і відповідних схем ­лікування антипсихотичними препаратами, що враховуватимуть генетичний поліморфізм кожного пацієнта, ­підвищуючи в такий спосіб ефективність терапії та зменшуючи ризик побічних реакцій [3].

Оскільки прототип настанов для лікування антидепресантами вже існує, автори вірять у можливість подальшого розвитку оновлених рекомендацій, зокрема, з акцентом на трьох найпопулярніших антипсихотиках, як-от оланзапін, рисперидон та арипіпразол. Деякі аспекти гене­тично зумовленої варіабельності ферментних систем CYP1A1 та RGS4, що безпосередньо позначаються на ефективності антипсихотичної терапії оланзапіном та рисперидоном у пацієнтів із шизофренією, ­розглянуто у статті R. Garg etal. (2023) [4]. У межах цього дослі­дження ідентифіковано конкретні ­генотипи, які підвищують ризик розвитку побічних реакцій, а також алелі, наявність яких допомагає передбачати неефективну відповідь на оланзапін або рисперидон.

Аналіз генетичних чинників, зокрема дослі­дження ­шести генів, пов’язаних із ризиком розвитку шизофренії, здійснене в межах випробування CAPOS (у якому вивчали ефективність оланзапіну, рисперидону, кветіапіну, арипіпразолу, зипразидону та галоперидолу / перфеназину), дає змогу спрогнозувати реакцію на антипсихотичну терапію і в такий спосіб забезпечити індивідуальний підхід до антипсихотичної фармакотерапії [5].

Слід зауважити, що схильність до набору ваги під час приймання антипсихотиків може також бути спрогнозована, оскільки значною мірою залежить від генетичного поліморфізму системи rs17782313 [6].

Побічні ефекти терапії оланзапіном

У багатьох дослі­дженнях терапії оланзапіном увагу приділяють можливостям зменшення ознак небажаних побічних ефектів, які виникають внаслідок застосування вказаного препарату. Така активність свідчить про широке застосування оланзапіну в клінічній практиці, зокрема у згаданих вище категорій пацієнтів.

Важливо зазначити, що більшість побічних реакцій притаманні всьому класу антипсихотиків, і, відповідно, зусилля з їхньої корекції передусім спрямовані на найуживаніші препарати цього класу.

Одним із наукових трендів у цій галузі є застосування комбінованої терапії оланзапіном і самідорфаном. Результати ретроспективних аналізів даних клінічних дослі­джень вселяють оптимізм. Зокрема, недавні дані 6-місячного спостереження C. U. Correll etal. (2023) підтвердили значне зниження ризику кардіометаболічних ускладнень у пацієнтів, які отримують комбіновану тера­пію оланзапіном і самідорфаном, порівняно з групою осіб, які приймали лише оланзапін [7].

Перспективним підходом вважається корекція мета­болічних порушень (як-от ожиріння, цукровий діабет, дисліпідемія), що виникають внаслідок застосування атипових антипсихотиків, завдяки використанню агоністів рецепторів GLP-1. Цей напрям базується на результатах декількох рандомізованих клінічних дослі­джень (РКД), огляд яких здійснив O. Vasiliu (2023). Він проаналізував ефективність корекції метаболічних порушень, а також акцентував на потребі в регулярному моніторингу низки параметрів (як-от маса тіла, рівень глікозильованого гемоглобіну [HbA1c], вміст глюкози в крові натще, ліпідний профіль) у пацієнтів, яким призначали атипові анти­психотики [8].

Також є обнадійливі публікації, які свідчать про можливість корекції дисліпідемії, пов’язаної з прийманням оланзапіну, за допомогою вітаміну D [9].

Раніше було повідомлення про можливу роль вітаміну D у патогенезі ожиріння у пацієнтів із психіатричними захворюваннями [10].

Крім того, продемонстровано також ефективність застосування бетагістину в запобіганні розвитку дисліпідемії, асоційованої з прийманням оланзапіну; наразі вивчений механізм цього явища [11]. Результати дослі­джень уможливили докладніше вивчити механізми порушення обміну вуглеводів і ліпідів, пов’язаного із лікуванням атиповими антипсихотиками, зокрема роль глюкагоноподібного пептиду-1 [12].

Встановлено, що дисбіоз кишківника відіграє ­ключову роль у формуванні набору ваги, асоційованого з прийманням оланзапіну [13]. Це поглиблює можливості для розробки відповідних корекційних стратегій. До того ж триває систематизація даних дослі­джень, спрямованих на з’ясування причин ефекту набору ваги та метаболічних порушень, зумовлених застосуванням антипсихотиків, зокрема й оланзапіну.

За останніми метааналізами даних пацієнтів із першим епізодом психозу, застосування оланзапіну пов’язане зі збільшенням маси тіла в середньому на 7,53 кг (діапазон 6,42-8,63 кг). Так, збільшення ваги було вираз­ні­шим за тривалості лікування оланзапіном понад 13 тижнів ­порівняно з коротшими курсами: 11,35 кг (діа­пазон 10,05-12,65 кг) та 5,51 кг (діапазон 4,73-6,28 кг) відпо­відно. ­Попри варіабельність результатів дослі­джень, підви­щення параметрів глікемії та обміну ліпідів загалом було незначним як у дослі­дженнях тривалістю ≤ 13 тижнів, так і за триваліших курсів лікування [14].

Важливо зазначити, що не виявлено кореляції між збільшенням ваги та змінами метаболічних параметрів при стратифікації за тривалістю дослі­дження. На під­ставі цих результатів акцентується необхідність розробки та впрова­дження стратегій, спрямованих на зменшення набору ваги, пов’язаного з прийманням ­антипсихотиків, зокрема в пацієнтів із першим епізодом психотичних розладів.

Переваги оланзапіну за невідкладної допомоги

У процесі пошуку атипових антипсихотиків, найприйнятніших для потреб відділень реанімації та інтенсивної терапії, значна кількість авторів наукових публікацій розглядають застосування оланзапіну. Дані деяких із них свідчать, що терапія оланзапіном може ефективно сприяти редукції симптомів та зниженню рівня смертності у пацієнтів із делірієм, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ). Варто зауважити, що наразі бракує даних для повноцінного статистичного аналізу.

Проте результати метааналізу S. B. Liu etal. (2023) підтвер­джують, що оланзапін має вплив на артеріальний тиск дорослих пацієнтів ВІТ із делірієм менше, ніж будь-які інші антипсихотики, причому його клінічний ефект є принаймні так само позитивним [15].

Наявність форми для внутрішньом’язового введення та виразний седативний ефект роблять оланзапін привабливою альтернативою конвенційним антипсихотикам і дексмедетомідину для контролю ажитації у пацієнтів ВІТ і відділень невідкладної допомоги. Зокрема, у публікації A. P. Singh і N. T. Murali Mohan (2023) вказано, що внутрішньом’язове введення 10 мг оланзапіну є ефективним і безпечним методом швидкої седації за гострої недиференційованої ажитації в ситуаціях, коли потрібна невідкладна медична допомога та інтенсивна терапія. Хоча обсяг дослі­дження не дає змоги надавати широкі клінічні рекомендації на рівні стандартів, його результати допомагають оцінити можливості та переваги застосування у таких пацієнтів оланзапіну замість традиційних нейролептиків [16].

E. M. Bourke etal. (2023) розробили протокол РКД PEAChY-M, мета якого — порівняти ефективність препаратів для внутрішньом’язового введення (оланзапіну та дроперидолу), застосовуваних для лікування пацієнтів з ажитацією в умовах надання невідкладної медичної допомоги [17].

Ефективність оланзапіну в довгостроковій перспективі

У масштабному дослі­дженні S. Leucht etal. (2023) проаналізували дані 45 клінічних випробувань за участю 11 тис. 238 дорослих пацієнтів із шизофренією. Метою було визначити довгострокову ефективність антипсихотичної терапії, ініційованої під час гострої фази захворювання.

Порівнявши вплив різноманітних антипсихотичних препаратів (як-от оланзапін, амісульприд, луразидон, клозапін, зипразидон, азенапін, ілоперидон, паліперидон, галоперидол, кветіапін, арипіпразол, рисперидон), автори дійшли висновку, що оланзапін має більшу ефективність у довгостроковій перспективі порівняно з багатьма іншими антипсихотичними препаратами. Зокрема, перевага оланзапіну була статистично значущою порівняно із зипразидоном, азенапіном, ілоперидоном, паліперидоном, галоперидолом, кветіапіном, арипіпразолом і рисперидоном (рис.).

Рисунок. Форест-діаграма, що відображає зміну загальної симптоматики у пацієнтів із шизофренією

Однак автори наголошують, що слід звертати увагу на профіль побічних ефектів оланзапіну, наприклад на збільшення маси тіла [18].

Терапевтичні ефекти в пацієнтів із розладами шизофренічного спектра

У публікації Y. Zhang etal. (2023) автори повідомляють про універсальний біомаркер ангедонії, спільний для великого депресивного розладу та шизофренії. Цікаво, що концентрація цього біомаркера корелювала з терапевтичним ефектом оланзапіну, який визначали за шкалою оцінювання ангедонії Снейта–Гамільтона (SHAPS) [19].

Метааналіз C. Crapanzano etal. (2022), виконаний на основі огляду результатів багатьох РКД, присвячений аналізу даних щодо ефективності оланзапіну за симптомів тривоги при шизофренії. Автори дійшли висновку про однозначну перевагу оланзапіну в широкому діапазоні доз порівняно з конвенційними антипсихотиками, ­зокрема галоперидолом, щодо кластера симптомів тривоги, визначених за шкалою оцінювання позитивних і негативних симптомів (PANSS) та/або короткою психіат­ричною оцінювальною шкалою (BPRS) [20].

Крім того, у невеликому за обсягом дослі­дженні за участю пацієнтів із першим епізодом шизофренії встановлено суттєвий позитивний вплив оланзапіну на когнітивні функції, оцінювані за допомогою тестів на коротко- та довготривалу пам’ять, а також батареї багаторазових тестів для визначення нейропсихологічного статусу (RBANS). Було виявлено кореляцію між поліпшенням результатів когнітивних тестів і рівнем бутирилкарнітину, який є метаболітом L-карнітину. Це свідчить про можливу наявність маркера когнітивних порушень, який корелює з показниками за RBANS, а також про ефективність монотерапії оланзапіном для поліпшення когнітивних показників (за RBANS) і підвищенні рівня бутирилкарнітину у пацієнтів із першим епізодом шизофренії [21].

За даними дослі­дження I. E. Sommer etal. (2022) щодо ефективності антипсихотиків у жінок специфічної ­групи (із розладами шизофренічного спектра, зокрема шизо­френією та шизоафективним розладом; віком від 45 ­років), ці пацієнтки мали гірший відгук на терапію та частіше потребували госпіталізації через психоз порівняно із чоловіками та молодшими жінками. Статево-­специфічний ефект щодо віку був особливо виразний для терапії клозапіном (усіх дозувань), кветіапіном і рисперидоном (в оптимальних дозах), але не оланзапіном (лише групи пацієнток, які отримували високі дози).

Важливо зважати також на те, що перименопауза є критичним періодом, під час якого симптоми загострюються, тоді як ефективність більшості антипсихотичних засобів знижується через дефіцит естрогену. Імовірно, що ці процеси взаємно підсилюються, збільшуючи ризик реци­диву. Збільшення дози препарату є логічною клінічною реакцією на погіршення симптомів, проте не завжди може бути найкращою стратегією, оскільки ефективність анти­психотичних засобів у жінок віком від 45 років є ­відносно низькою, навіть за великих доз.

Автори також наголошують, що лікування препаратами естрогену або ралоксифеном допомагає зменшити симптоми та підвищує ефективність антипсихотичних препаратів. Крім того, це забезпечує захист від зниження когнітивних функцій, серцево-судинних захворювань та остеопорозу в період перименопаузи у жінок із розладами шизофренічного спектра [22].

Оптимальна тривалість терапії антипсихотиками

У межах дослі­дження R. Meyer etal. (2023) вивчали час до початку дії та до досягнення максимальної антипсихотичної ефективності препаратів азенапіну, оланзапіну, кветіапіну та зотепіну. Головною метою була перевірка рекомендацій щодо мінімальної тривалості лікування антипсихотиками до розгляду можливості зміни препарату. Національний інститут охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2021) рекомендує продовжувати лікування антипсихотиками в оптимальних дозах щонайменше протягом 4-6 тижнів перед розглядом заміни препарату). Всесвітня федерація товариств біологічної психіатрії (WFBSP) вказує на необхідність пробного курсу лікування в оптимальній дозі впродовж щонайменше 2 тижнів, але не більше 8 тижнів у разі недостатності бажаного ефекту (Hasan etal., 2012). Британська асоціація психофармакології (BAP) висловлює сумнів щодо рекомендації про адекватність пробного лікування антипсихотиками тривалістю від 4 до 6 тижнів, але визнає, що після 2 тижнів лікування зарано ствер­джувати про неефективність антипсихотичної терапії (Barnes etal., 2020) [23].

У метааналізі даних 35 дослі­джень за участю 6 тис. 331 пацієнта з діагнозом «хронічна шизофренія» автори оцінили стандартизовані середні різниці (СтСР) щодо зміни симптоматики порівняно зі стартовим рівнем між групами, які отримували антипсихотики та плацебо. Узагальнені результати для всіх охоплених антипсихотиків (у формі з негайним вивільненням) засвідчили статистично значущий ефект уже наприкінці першого тижня лікування (СтСР –0,20; 95 % довірчий інтервал [ДІ] від -0,28 до -0,13), який збільшився після трьох тижнів тера­пії (СтСР -0,42; 95 % ДІ від -0,50 до -0,34). ­Після ­цього ­періоду ефект ставав стабільним (6-й тиждень: СтСР -0,53; 95 % ДІ від -0,62 до -0,44).

Слід зауважити, що наприкінці першого тижня лікування статистично значущі відмінності фіксували для оланзапіну і зотепіну. У разі застосування азенапіну цей ефект встановлено лише для сублінгвальної форми. Вико­ристання кветіапіну, зокрема у формі з пролонгованим вивільненням, а також ін’єкційного оланзапіну з тривалою дією сприяло досягненню значущих відмінностей лише наприкінці другого тижня лікування, а азенапіну у формі трансдермального пластиру — лише наприкінці третього тижня лікування.

На підставі результатів метааналізу, які продемонстрували, що антипсихотична дія зазвичай стає помітною впродовж перших двох тижнів лікування, автори рекомендують переглянути і скоротити час до встановлення клінічного ефекту в більшості випадків. Іншими ­словами, якщо протягом цього періоду немає помітного позитивного ефекту, слід розглянути можливість припинення поточ­ного лікування антипсихотиком, за винятком випадків індивідуальних медичних обставин, які потребують продовження лікування [23].

Застосування антипсихотиків у пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом

За результатами останніх систематичних оглядів і мета­аналізів даних щодо перебігу, маркерів і лікування посттравматичного стресового розладу (ПТСР), є багато тео­рій щодо патогенезу та наявності дисфункцій у системах різних нейромедіаторів, як-от норадреналін, дофамін, ­серотонін, γ-міномасляна кислота (ГАМК), нейро­пептид Y, нейротропний фактор мозку, канабіоїди та опіо­їди, а ­також окситоцин [24].

Це свідчить про брак як єдиного механізму порушень функціонування нейромедіаторних систем (що можна вважати першопричиною розладу), так і загального консенсусу щодо патогенетичної терапії.

Назва однієї з останніх публікацій — «Unknown, Underserved, Underreported» (Невідомий, Недолікований, Недодіагностований) — добре відображає проб­леми, пов’язані із ПТСР [30]. Вона акцентує, що багато пацієнтів із ПТСР можуть залишатися недіагностованими, і, отже, не отримувати належного адекватного лікування й підтримки. Ця ситуація свідчить про необхідність ­поліпшення діагностики, лікування та підтримки пацієнтів із ПТСР.

Зокрема, в одному з оглядів зазначається, що анти­психотики другого покоління застосовують і як засоби моно­терапії, і як додаткової терапії в разі супутніх психотичних розладів або неефективності (без відповіді) чи недостатнього ефекту терапії селективними інгібі­торами зворотного захоплення серотоніну / селектив­ними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та ­нор­адре­наліну (СІЗЗС / СІЗЗСН) [24].

Щоправда, у деяких дослі­дженнях, на які ­посилаються автори огляду, не підтвер­джено ефекту антипсихотиків. Так, у дослі­дженні J. H. Krystal etal. (2011) ад’ювантна терапія рисперидоном (4 мг/добу) у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування СІЗЗС або ­СІЗЗСН, не сприяла значущим змінам оцінки за шкалою клінічної діагностики ПТСР (CAPS) порівняно з учасниками ­групи приймання плацебо [25].

В іншому дослі­дженні застосування оланзапіну в моно­терапії було ефективним для пацієнтів із ПТСР з ознаками «комбатантної психопатії», причому не зафіксо­вано виразних побічних ефектів, крім збільшення ваги [26]. Результати інших дослі­джень також продемонстрували ефективність і кращу переносимість оланзапіну порів­няно з флуфеназином у пацієнтів із ПТСР [27].

Також досто­вірне поліпшення клінічного стану спостерігали при застосуванні кветіа­піну і арипіпразолу [28, 31, 29]. Зважа­ючи на потреби в оцінюванні супутніх психіатричних розладів, на тлі яких розвивається ПТСР, ця інфор­мація ­набуває ще більшої значущості [32]. ­Очевидно, що лікування коморбідних станів є ­абсолютно необхідним, і адекватно антипсихотики можна застосовувати за відповідних показань для лікування таких ­станів.

Перспективи застосування антипсихотиків за розладів харчової поведінки

Цікаво, що, крім загальних рекомендацій, формуються також докладніші клінічні практичні настанови, ­зокрема щодо лікування розладів харчової поведінки (РХП) у паці­єнтів із надмірною вагою. Згідно з ними, психо­тропні препарати, які зазвичай застосовують за ­нерво­вої анорексії, нервової булімії та розладу переїдання, залу­чають СІЗЗС, атипові антипсихотики (із фоку­сом на ­оланзапіні та кветіапіні), топірамат і ліздексамфетамін [33]. ­Акцент зроблено на особливостях впливу вказа­них анти­психотиків на зменшення ознак тривожності та ідей / заклопотаності, пов’язаних із РХП.

Визначним є також недавній систематичний огляд, присвячений аналізу ад’юнктивної психофармако­логічної допомоги пацієнтам із РХП. У більшості дослі­джень, на які посилаються автори у цьому ­огляді, наголошу­ється на пере­вагах та рівні довіри до комбі­нованого ­застосування антипсихотиків, зокрема оланзапіну. Ати­пові антипсихо­тики другого покоління є однією з найдослі­джуваних груп психофармакологічних засобів, а най­більша кількість клінічних дослі­джень стосується саме оланзапіну та аріпіпразолу [35].

За результатами дослі­дження H. Bissada etal. (2008), оланзапін сприяв швидкому збільшенню маси тіла у паці­єнтів з анорексією, зокрема досягненню цільового ­індексу маси тіла на більш ранньому етапі, а також суттєвому зменшенню симптомів нав’язливих станів [36].

Дані двох інших дослі­джень, виконаних за методом контрольованого плацебо РКД, також вказують на ефективність оланзапіну щодо збільшення маси тіла та ­індексу маси тіла у пацієнтів із нервовою анорексією, хоча в цих дослі­дженнях не підтвер­джено редукції симптомів депресії або обсесивно-компульсивного розладу [37, 38].

Результати ретроспективного когортного дослі­дження за участю підлітків засвідчили, що пацієнти групи, яка отримувала оланзапін, набирали вагу швидше і мали ­більшу масу тіла, ніж група порівняння, хоча ­статистичної достовірності не досягнуто [39].

За даними систематичного огляду M. C. Márquez etal. (2021), лікування оланзапіном (як доповнення до інших психотропних препаратів) не сприяло досягненню ­статистично значущих відмінностей у збільшенні маси тіла [41]. Проте за ­тривалішого приймання оланзапіну пацієнти з нервовою анорексією мали значущу перевагу комбінації оланзапіну і психо­тропних препаратів порівняно з арипіпразолом і психо­тропними засобами щодо зменшення симптомів депресії [40].

Висновки

Наведені дані дають підстави сподіватися на подальше розкриття потужних можливостей оланзапіну, ­зокрема в лікуванні пацієнтів із різними психіатричними розладами, як-от шизофренія, ПТСР і РХП. Результати численних дослі­джень підтвер­джують, що оланзапін може бути корисним пацієнтам із шизофренією, особ­ливо для ­контролю симптомів тривоги та поліпшення когнітивних функцій. Крім того, оланзапін може бути ефективним у ліку­ванні пацієнтів із РХП, зокрема нервової анорексії та нервової булімії, сприяючи збільшенню маси тіла та зменшенню симптомів нав’язливих станів. ­Попри різно­манітність даних, які підтвер­джують користь застосування оланзапіну, важливо здійснювати й надалі дослі­дження для визначення оптимальних схем ­лікування паці­єнтів із ­різними психіатричними станами.

Література

1. Yuan M., Yuan B.-Zh., Wu J. Analysis of the correlation between clinical efficacy and blood concentration of olanzapine in schizophrenia patients. Medicine (Baltimore). 2023 Mar 10. Vol. 102, № 10: e32912.

2. Khusial R., Bies R. R., Akil A. Deep learning methods applied to  drug concentration prediction of olanzapine. Pharmaceutics. 2023 Apr 4. Vol. 15, № 4. Р. 1139.

3. Płaza O., Gałecki P., Orzechowska A. et al. Pharmacogenetics and schizophrenia-can genomics improve the treatment with second-generation antipsychotics? Biomedicines. 2022 Dec 7. Vol. 10, № 12. Р. 3165.

4. Garg R., Saxena S. K., Singh V. et al. Pharmaco-genetic analysis of  CYP1A1 and RGS4 variants and its impact on response to olanzapine and risperidone in Indian schizophrenic cohort. Am J Transl Res. 2023 Jul 15. Vol. 15, № 7. Р. 4763-4769.

5. Guo L. K., Su Y., Zhang Y. Y. et al. Prediction of treatment response to antipsychotic drugs for precision medicine approach to schizophrenia: randomized trials and multiomics analysis. Mil Med Res. 2023 Jun 2. Vol. 10, № 1. Р. 24.

6. Schreyer K. F., Leucht S., Heres S., Steimer W. Genetic association of the rs17782313 polymorphism with antipsychotic-induced weight gain. Psychopharmacology (Berl). 2023 Apr. Vol. 240, № 4. Р. 899-908.

7. Correll C. U., Stein E., Graham C. et al. Reduction in multiple cardiometabolic risk factors with combined olanzapine/samidorphan compared with olanzapine: post hoc analyses from a 24-week phase 3 study. Schizophr Bull. 2023 Mar 15. Vol. 49, № 2. Р. 454-463.

8. Vasiliu O. Therapeutic management of atypical antipsychotic-related metabolic dysfunctions using GLP-1 receptor agonists: A systematic review. Exp Ther Med. 2023 Jun 1. Vol. 26, № 1. Р. 355.

9. Zhou Z., Nagashima T., Toda C. et al. Vitamin D supplementation is effective for olanzapine-induced dyslipidemia. Front Pharmacol. 2023 Feb 21. Vol. 14. Р. 1135516.

10. Fondjo L. A., Osei O., Owiredu W. K.B.A. et al. Assessment of vitamin D levels and adipokines mediated obesity among psychiatric patients on treatment and treatment naіve: A comparative cross-sectional study. Health Sci Rep. 2022 Oct 7. Vol. 5, № 6: e858.

11. Su Y., Deng C., Liu X., Lian J. Epigenetic histone methylation of PPARγ and CPT1A signaling contributes to betahistine preventing olanzapine-induced dyslipidemia. Int J Mol Sci. 2023 May 23. Vol. 24 № 11. Р. 9143.

12. Medak K. D., Weber A. J., Shamshoum H. et al. Enhancing endogenous levels of GLP1 dampens acute olanzapine induced perturbations in lipid and glucose metabolism. Front Pharmacol. 2023 Mar 1. Vol. 14. Р. 1127634.

13. Qian L., He X., Liu Y. et al. Longitudinal gut microbiota dysbiosis underlies olanzapine-induced weight gain. microbiol spectr. 2023 Aug 17. Vol. 11, № 4: e0005823.

14. Correll C. U., Højlund M., Graham C. et al. Weight gain and metabolic changes in patients with first-episode psychosis or early-phase schizophrenia treated with olanzapine: a meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol. 2023 Jul 31. Vol. 26, № 7. Р. 451-464.

15. Liu S. B., Liu S., Gao K. et al. Olanzapine for the treatment of ICU delirium: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Psycho­pharmacol. 2023 Feb 20. Vol. 13: 20451253231152113.

16. Singh A. P., Murali Mohan N. T. Second-generation parenteral antipsychotic (olanzapine) as a first-line treatment for acute undi­fferen­tiated agitation in the emergency department in comparison with haloperidol. Cureus. 2023 Jun 10. Vol. 15, № 6: e40226.

17. Bourke E. M., Borland M. L., Kochar A. et al. Paediatric research in emergency departments international collaborative (PREDICT). Pharmacological Emergency management of Agitation in Children and Young people: protocol for a randomised controlled trial of intraMuscular medication (PEAChY-M). BMJ Open. 2023 Mar 30. Vol. 13, № 3: e067436.

18. Leucht S., Schneider-Thoma J., Burschinski A. et al. Long-term efficacy of antipsychotic drugs in initially acutely ill adults with schizophrenia: systematic review and network meta-analysis. World Psychiatry. 2023 Jun. Vol. 22, № 2. Р. 315-324.

19. Zhang Y., Tang W., Wang W. et al. Effects of olanzapine on anhedonia in schizophrenia: mediated by complement factor  H. Front Psychiatry. 2023 Jul 13. Vol. 14: 1146714.

20. Crapanzano C., Casolaro I., Damiani S., Amendola C. Efficacy of olanzapine in anxiety dimension of schizophrenia: a systematic review of randomized controlled trials. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2022 Nov 30. Vol. 20, № 4. Р. 592-599.

21. Zhao L., Liu H., Wang W. et al. Carnitine metabolites and cognitive improvement in patients with schizophrenia treated with olanzapine: a prospective longitudinal study. Front Pharmacol. 2023 Aug 17. Vol. 14: 1255501.

22. Sommer I. E., Brand B. A., Gangadin S. et al. Women with schizophrenia-spectrum disorders after menopause: a vulnerable group for relapse. Schizophr Bull. 2023 Jan 3. Vol. 49, № 1. Р. 136-143.

23. Meyer R., Skov K., Dhillon I. K. et al. Onset of action of selected second-generation antipsychotics (pines)-a systematic review and meta-analyses. Biomedicines. 2022 Dec 29. Vol. 11, № 1. Р. 82.

24. Al Jowf G.l., Ahmed Z.T.A., Reijnders R.A. et al. To ­Predict, Prevent, and Manage Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD): A ­Review of Pathophysiology, Treatment, and Biomarkers. Int J Mol Sci. 2023 Mar. Vol. 24, № 6. Р. 5238. DOI: 10.3390/ijms24065238.

25. Krystal J.H., Rosenheck R.A., Cramer J.A. et al. Adjunctive risperidone treatment for antidepressant-resistant symptoms of chronic military service-related PTSD: A randomized trial. JAMA. 2011. Vol. 306. Р. 493-502.

26. Carey P., Suliman S., Ganesan K. et al. Olanzapine monotherapy in posttraumatic stress disorder: Efficacy in a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hum. Psychopharmacol. 2012. Vol. 27. Р. 386-391.

27. Pivac N., Kozaric-Kovacic D., Muck-Seler D. Olanzapine versus fluphenazine in an open trial in patients with psychotic combat-related post-traumatic stress disorder. Psychopharmacology (Berl). 2004 Oct. Vol. 175, № 4. Р. 451-6. DOI: 10.1007/s00213-004-1849-z.

28. Villarreal G., Hamner M.B., Cañive J.M. et al. Efficacy of Quetia­pine Monotherapy in Posttraumatic Stress Disorder: A Rando­mized, Placebo-Controlled Trial. Am. J. Psychiatry. 2016. Vol. 173. Р. 1205-1212.

29. Britnell S.R., Jackson A.D., Brown J.N., Capehart B.P. Aripiprazole for Post-traumatic Stress Disorder: A Systematic Review. Clin. Neuropharmacol. 2017. Vol. 40. Р. 273-278.

Повний список літератури, який уміщує 41 джерело, знаходиться в редакці