Нові «пригоди» кветіапіну пролонгованого вивільнення

Поява лікарської форми кветіапіну з пролонгованим (модифікованим) вивільненням, на жаль, досі лишається недооціненою. По суті, фахівці отримали два психофармакологічні засоби з тією самою діючою речовиною. В одному з перших клінічних порівнянь форм кветіапіну із подовженим (XR) і негайним (IR) вивільненням було висловлено припущення, що ці форми не заміняють одна одну, а радше є комплементарними (Eriksson, 2012). До того ж усе більше дослідників схиляються до думки, що кветіапін у різних дозах, імовірно, слід вважати цілком різними ліками (незалежно від форми випуску) (Stahl 2013; 2021). Схоже, у згаданому випадку реалізовано концепцію «терапевтичного мінімалізму», яка відповідає бажанню ліка­рів зменшити кількість ліків, підвищити різноманітні тера­певтичні ефекти та знизити ймовірність побічних дій.

В одному з останніх оглядів цю концепцію сформульовано так: кветіапін чинить седативну дію в малих дозах, має суттєвий вплив на афективну симптоматику (­тривога, депресія) у середніх дозах і діє як антипсихотик у високих дозах (Curry, 2022).

Також цю концепцію відображено у гумористичній ­ілюстрації в книзі «Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuro­scientific Basis and Practical Applications» (рисунок).

Рисунок. Ілюстрація дії кветіапіну в різних дозуваннях

Зрозуміло, що форма з пролонгованим вивільненням додатково модифікує дозозалежні ефекти і створює ще ­більше відмінностей. Ця стаття покликана об’єднати теоретичне підґрунтя на підставі численних клінічних публікацій та власного досвіду і сформулювати певні рекомендації щодо застосування кветіапіну в різних дозах і формах випуску.

Властивості лікарських форм із пролонгованим вивільненням

Якщо проаналізувати багаторічну історію препаратів із модифікованим вивільненням, то найчастіше необхідність створення цих форм виникає:

• для препаратів, які мають низьке зв’язування з ­білками плазми і, відповідно, швидке виведення (короткий ­період напіввиведення [Т1/2], великий кліренс, ­швидку елімінацію), що унеможливлює або принаймні ­зменшує ймовірність досягнення терапевтичних концентрацій у плазмі та необхідного бажаного впливу на ефекторні системи (наприклад, блокади відповідних рецепторів);
• для уникнення пікових концентрацій і зменшення небажаних побічних реакцій за умов досить ­вузького «терапевтичного вікна»;
• для зменшення частоти приймання;
• для зменшення курсової дози;
• для усунення дратівливої дії лікарської речовини на шлунково-кишковий тракт,
• для зменшення проявів різноманітних побічних ­реакцій.

У разі застосування кветіапіну модифікація ­вивільнення діючої речовини не тільки достовірно знижує пікові концентрації, що, звісно, зменшує ймовірність розвитку побічних явищ, але й досить суттєво модифікує профіль фармакологічної дії. Важливо, що швидкість дисоціації молекули кветіапіну від рецепторів, після досягнення терапевтичного рівня зв’язування, відбувається суттєво швидше для дофамінергічних рецепторів D2 порівняно із серотоніновими 5НТ2А (Guzman, 2019).

Зокрема, у стаціонарній фазі блокада D2-рецепторів кветіапіном була суттєво меншою за рівень, що ­вважався необхідним для досягнення антипсихотичного ефекту. Це навіть змусило S. Kapur сформулювати гіпотезу «поцілував і втік» щодо блокади кветіапіном D2-­рецепторів, що якось усе ж пояснювала антипсихотичний ефект кветіапіну (Kapur, 2000; Schatzberg, 2009; Guzman, 2019).

Певний рівень блокади як дофамінових, так і серотонінових рецепторів відбувається досить швидко при застосуванні як звичайної, так і XR форми. Різниця полягає в тому, що після зменшення концентрації швидка дисоціа­ція кветіапіну від D2 рецепторів призводить до ­швидшого «вимивання» саме дофамінергічного ефекту при збереженні серотонінових. Форма з подовженим вивільненням пере­шкоджає такому ефекту, сприяє підтриманню концентрації в плазмі та досягненню рівномірнішої блокади як серотонінових, так і дофамінових рецепторів. Тобто застосування форми з модифікованим вивільненням дає змогу ­уникнути періодів зниження рівня ­блокади D2-рецепторів до субтерапевтичного рівня, а також періо­дів суттєвого переважання серотонінової блокади над дофаміновою. Водночас форма з модифікованим вивільненням також запобігає небажаній надлишковій блокаді D2-рецепторів під час пікової концентрації (пік суттєво нижчий при застосуванні ­форми з подовженим вивільненням), що безпосредньо ­стосується побічних ефектів.

Активні метаболіти кветіапіну

Проте найцікавішим є те, що кветіапін має щонайменше два фармакологічно активні метаболіти (7-гідрокси-кветіапін і N-дезалкіл-кветіапін, також відомий як норкветіапін) (Grimm et al., 1997; Stahl, 2013). Саме з норкветіапіном, що є активним і потужним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну, а також частковим агоністом 5-HT1A та блокатором низки пресинаптичних рецепторів (α2, 5-HT2C та 5-HT7), пов’язують основний вплив кветіапіну на афективну симптоматику (Altamura et al., 2012; López-Muñoz et al., 2013).

Зазначається, що норкветіапін порівняно з кветіапіном має більш стабільну концентрацію, яка протягом доби менше залежить від форми препарату (із пролонгованим або з негайним вивільненням) (Bakken et al., 2001).

Вплив через блокаду системи зворотного транспорту норадреналіну та пресинаптичну серотонінову блокаду, передусім на антидепресивну дію, має бути досить схожим як у разі застосування пролонгованої форми кветіа­піну, так і форми з негайним вивільненням. Однак слід зауважити, що норкветіапіну притаманна більша тропність до мозку і швидший перерозподіл у системі «кров / ­мозок» до ­мозку, ніж кветіапіну (Dong-Wook, 2016). ­

Тобто можна очікувати, що накопичення ­норкветіапіну (та інтенсивність пов’язаних із ним ефектів) відбуватиметься більшою мірою при застосуванні кветіапіну XR, а також за менших його дозувань.

Особливості дії XR-форми кветіапіну

Пролонгована форма теоретично може мати такі відмінності:

1. Більш сталий рівень блокади дофамінергічних рецепторів упродовж доби, без надлишкової блокади в період ­пікової концентрації в плазмі крові та без періодів ­значного переважання серотонінових ефектів над дофаміно­вими. Клінічно це дає змогу за потреби досягати вищих доз при стаціонарному лікуванні з меншою кількістю побічних ефектів і суттєво меншою часткою пацієнтів, яким потрібно корегувати або замінювати терапію через небажані реакції (Eriksson et al., 2012). За підтримувальної терапії, навпаки, завдяки досягненню більш рівномірної блокади рецепторів і збалансованої дофамін / сертонінової дії, дози кветіа­піну можуть бути нижчими. Також зазначається, що саме ­форму XR частіше застосовують лікарі в рутинній лікарській практиці як засіб основної терапії, тоді як форму IR у низьких дозах — лише як додаткову (Eriksson, 2012).
2. Седативний ефект кветіапіну переважно пов’язують із блокадою центральних гістамінових H1-рецепторів, причому він виявляється вже при застосуванні низьких доз (50 мг) препарату у формі з негайним вивільненням (Curry et al, 2022). Оскільки седативний ефект може залежати від швидкості збільшення концентрації кветіапіну і досягнення пікової концентрації, застосування форм препарату з пролонгованим вивільненням діючої речовини призводило до суттєво меншої седації порівняно з фор­мами з негайним вивільненням (Riedel et al, 2015). ­Також слід брати до уваги, що зі збільшенням дози седативний ефект може парадоксально зменшуватися (принаймні для форм із негайним вивільненням). Зокрема, це пов’язують зі збільшенням кількості норадреналіну в синаптичній щілині завдяки блокаді зворотного захоплення норадрена­ліну при переважанні дії норкветіапіну (Stahl, 2013). Якщо врахувати той факт, що концентрація норкветіапіну в плазмі становить усього від 2 до 12 % концентрації ­кветіапіну, то переважання дії активного метаболіту можна ­очікувати за середніх і високих доз кветіапіну (DeVane, 2001). Це пояснює феномен зменшення седативного ефекту при збільшенні дози кветіапіну (Curry et al., 2022). Зменшення необхідної ефективної дози при застосуванні форми з пролонгованим вивільненням, а також менший седативний ефект порівняно з формою негайного вивільнення в менших дозах може деякою мірою «вирівнювати» залежність седативного ефекту від дозування для пролонгованої форми (меншого впливу дози на седативний ефект). Важливо, що у порівняльному дослідженні впливу XR та IR форм на когнітивні функції було виявлено меншу надлишкову седацію у денний час і вищу задоволеність пацієнтів саме в групі застосування кветіапіну XR (Riedel, 2015).
3. Зменшення необхідної дози при застосуванні форм із пролонгованим вивільненням порівняно з формою з негайним вивільненням. Це пов’язано з відсутністю періодів субоптимальної / субтерапевтичної блокади, передусім дофамінових рецепторів, і більш збалансованим співвідношенням блокади серотонінових, дофамінових рецепторів, а також пресинаптичної блокади α2-адренорецепторів, 5НТ2С- 5НТ7-серотонінових рецепторів та зворотного транспорту норадреналіну. Як зазначалося, при застосу­ванні форми IR відбуваються значні коливання ­рівня блокади D2-рецепторів, на відміну від XR форми (Nord, 2011). Так само значно меншою є варіабельність і площа під кривою для XR форми (39 проти 51 % для IR) (Bui, 2013). Утім, опція меншої дози буде корисною для пацієнтів, у яких можна очікувати більшої ймовірності фармако­логічної взаємо­дії, обтяжених соматичною патологією, збільшеним ризиком побічних ефектів або наявністю виразних небажаних реакцій в анамнезі. При застосуванні кветіа­піну у ­формі XR було достовірно менше нарікань із боку пацієнтів щодо надмірної седації та ортостатичних реакцій і запаморочення (Datto, 2009; Mamo, 2008). У порівняльних дослідженнях, починаючи з опорних, здебільшого фіксували значно менший рівень відміни препарату та недотримання пацієнтами режиму дозування для XR форм проти IR форм (3,4 проти 12 %; р = 0,03) (Eriksson, 2012).

Отже, за різних лікарських форм кветіапіну ми маємо достатньо унікальну ситуацію, яка суттєво різниться від таких для інших препаратів, які застосовують у формах із негайним або модифікованим вивільненням (таблиця).

Таблиця. Властивості, що пов’язані з модифікованим вивільненням

Особливості клінічного застосування (рекомендації для клінічної практики)

Можливо, ці рекомендації є слушними як для тих лікарів, які ще не набули досвіду застосування кветіапіну у формі XR, так і для тих, хто вже має практичні навички щодо інших форм кветіапіну, та зможуть удосконалити їх.

Нагадаємо показання для застосування кветіапіну:

• Шизофренія, зокрема профілактика рецидиву в пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії.
• Біполярний афективний розлад (БАР), зокрема для лікування помірних і тяжких маніакальних епізодів при БАР.
• Лікування пацієнтів із тяжкими депресивними епізо­дами при БАР.
• Профілактика рецидиву захворювання у пацієнтів із БАР із маніакальними або депресивними епізодами.
• Як додаткова терапія за тяжких депресивних ­епізодів у пацієнтів із тяжким депресивним розладом, у яких зафіксовано субоптимальну відповідь на монотерапію антидепресантами.

Ще варто додати, що кветіапін має форму пролонгованого вивільнення завдяки структурі своєї оболонки. Отже, таблетки слід ковтати цілими, не розламуючи, не розжовуючи та не подрібнюючи, тому що в цьому немає сенсу, якщо можна застосовувати зручні дозування.

За якісного та «розумного» лікування також ­необхідно враховувати особливості стану пацієнта та ­розробляти схеми, що відповідають кожному виду патології. Наявність двох форм і широкого діапазону дозувань ­кветіапіну дає лікарю можливість індивідуалізувати призначення. Проте слід переконатися, що пацієнту призначене саме те ­дозування, що відповідає його стану та діагнозу:

1. Здебільшого доза кветіапіну XR для досягнення певного терапевтичного ефекту буде нижчою, ніж кветіапіну IR. Наскільки відомо, немає однозначного перерахунку відповідності доз, але дозування кветіапіну XR150 і 300 мг можуть відповідати дозам кветіапіну ІR200 і 400 мг. Важливо, що за нижчих доз меншою є ймовірність побічних дій, що може бути корисним для певних категорій пацієнтів (осіб похилого віку, з обтяженим анамнезом, супутніми захворюваннями, можливістю фармакологічних взаємодій тощо).
2. Кветіапін XR чинить більш сталий і дозонезалежний седативний ефект (причому надмірна седація, особливо у денний час, відзначається набагато рідше). Седативний ефект спостерігається вже за малих дозувань (від 50 мг) і залишається сталим за більших доз, без феномену зменшення седативного ефекту за високих доз, ­притаманного для кветіапіну ІR.
3. Для кветіапіну XR можна очікувати більш виразної ефективності щодо афективної симптоматики у середніх дозах (150 мг), що пояснюється фармакокінетичною моделлю утворення активних метаболітів, переважно відповідальною за ці ефекти, а також більш збалансованим впливом на всі рецепторні системи. Власне, за наявності афективної симптоматики (депресивної та/або тривожної), можливо, доцільніше застосовувати саме форми XR у середніх дозах.
4. За потреби у збільшенні дози кветіапіну для досягнення кращого антипсихотичного ефекту можна розгля­нути перехід на кветіапін XR, який допомагає досягти вищого і, головне, більш сталого рівня блокади D2-рецепторів і більш збалансованої блокади D2-/5HT2А-рецепторів. ­Також завдяки кращому профілю переносимості ­можливе досягнення вищих доз і більшого ефекту. Це допомагає досягти кращого терапевтичного ефекту без суттєвого збільшення частоти побічних реакцій, які вимагали б відміни кветіапіну (Eriksson et al, 2012). Це дослідження продемонструвало ефективність кветіапіну XR та високу його комплаєнтність для ­підтримувальної терапії.
5. Безумовною перевагою кветіапіну є наявність анксіолітичного та антидепресивного ефектів у середньому діапазоні доз. Важливо, що застосування XR форми кветіапіну в комбінованій терапії пацієнтів із біполярною депресією було не лише ефективним, але ще й не асоціювалося зі збільшенням ризику переходу в стадію манії (Shelton, 2008; Bauer, 2009, Lopes-Munoz, 2013).

Висновки

Призначення XR-форми кветіапіну у низьких дозах дає можливість отримати помірний седативний ефект без суттєвого впливу на когнітивні функції, особливо у денний час і з меншим рівнем побічних реакцій, зокрема ортостатичних (запаморочення).

Значна ефективність щодо афективної симптоматики, наявність як антидепресивного, так і анксіолітичного впливу починається для XR-форми вже з дози 150 мг (можливо, завдяки утриманню постійної надпорогової концентрації, що сприяє напрацюванню норкветіапіну). Причому збільшення дози не змінює суттєво і не інвертує седативну дію.

Щодо високих дозувань, які застосовують для пацієнтів із виразною психотичною симптоматикою, застосування XR-форми дає змогу збільшити дозу до ефективної з меншим ризиком відміни препарату через побічні реакції. Більш стабільний рівень блокади D2-рецепторів протягом усієї доби та баланс блокади дофамінових і серотонінових рецепторів, що досягається при ­застосуванні XR-форми, також може сприяти кращому антипсихотичному ефекту.

Зрештою, за високих доз XR-форми, як правило, підтримується сталий седативний ефект, тоді як у разі застосування IR-форм можливе його парадоксальне змен­шення (що пояснюється переважанням блокади зворотного захоп­лення норадреналіну та ефекту норадреналіну над впливом, опосередкованим блокадою центральних Н1-рецепторів).