Застосування кветіапіну для лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами за деменції

На деменцію у світі страждають близько 50 млн осіб, щорічно їх кількість зростає на 10 млн. Частка осіб із деменцією серед популяції віком > 65 років становить 5-8 % (WHO, 2021). За результатами метааналізу європейських популяційних дослі­джень, поширеність деменції в популяції нині становить 6,4 %, зокрема деменції за хвороби Альцгеймера (ХА) — 4,4 % і судинних деменцій — 1,6 % [1,7].

За прогнозом Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), до 2030 року кількість пацієнтів із демен­цією сягне 82 млн, а 2050-го — 152 млн [3]. Як відомо, захворюваність на деменцію зростає з віком, а отже, зі збільшенням середньої тривалості життя. Деменція зумовлює значний тягар для суспільства й призводить до втрати здоров’я [4].

Серед захворювань, що чинять вплив на кількість ­років життя та рівень інвалідизації (DALY), деменція за ХА 2019 року посіла 25-те місце (28,35 млн DALY). Проте серед двадцятки найпоширеніших причин смерті вона на 7-му місці, спричиняючи приблизно 1,64 млн ­летальних випадків, що на 181 % більше, ніж 2000 року [5].

Поведінкові та психологічні симптоми, що супрово­джують розвиток деменції на різних етапах її форму­вання, фіксують у ≥ 80 % пацієнтів із ХА.

Близько половини пацієнтів, які спостерігаються в амбу­латорних підрозділах спеціалізованих закладів, та три чверті осіб у будинках-інтернатах мають різні ­психотичні та поведінкові розлади.

Залежно від характеру поведінкових і психологічних симптомів за деменції виокремлюють такі групи психічних розладів: психотичні (маячні, галюцинаторні, галюцинаторно-маячні), депресивні, поведінкові порушення (агресія, блукання, рухове занепокоєння, насильницькі крики, недоречна сексуальна поведінка) [6, 32].

Власне, поведінкові та психологічні порушення за деменції є одними з найбільш ранніх ознак нейропсихіат­ричних симптомів та значного когнітивного зниження, їхня тяжкість прямо пропорційно зростає впродовж пере­бігу захворювання.

Ці симптоми пов’язані з декількома негативними наслідками: швидке зниження когнітивних здатностей, функціональні порушення, зниження автономності та якості життя, нездатність здійснювати повсякденні дії, підвищення ризику вторинних ускладнень, як-от ­падіння та переломи, що спричиняють вищі показники госпіталізації та летальних випадків [27].

Так, за даними метааналізу G. Cheung etal. (2011), ­згідно з результатами нейропсихіатричного опитувальника (NPI), найпоширенішими поведінковими та психологічними симптомами у пацієнтів із деменцією були: апатія, депресія, агресія, тривога, порушення сну, дратівливість, збільшення апетиту, моторні проблеми, галюцинації, ­маячні думки, розгальмування та ейфорія [11].

V. Calsolaro etal. (2019) у своєму дослі­дженні визна­чили три кластери поведінкових і психологічних порушень у хворих на деменцію:

1. «Психотичний» кластер («маячні думки» та/або «­галюцинації»).
2. «Афективний» кластер («хвилювання / агресія» та/або «депресія / дисфорія», та/або «тривога», та/або «дратів­ливість»).
3. «Поведінковий» кластер («ейфорія / піднесення» та/або «апатія», та/або «розгальмування», та/або «патологічна рухова поведінка») [9].

Деякі дослідники зазначали, що депресія, дратівливість, моторне збу­дження, психотичні симптоми у пацієнтів із мінімальними когнітивними порушеннями можуть бути маркерами швидшого зниження когнітивних функцій [10].

Водночас тривога та депресивний настрій можуть підвищувати ризик розвитку деменції за ХА та бути перед­вісниками майбутнього зниження когнітивних функцій [7]. Крім того, було виявлено зв’язок між підтипом і тяжкістю деменції та нейропсихіатричних симптомів [5].

Як зазначають дослідники, тяжкість поведінкових і психологічних порушень не відрізнялася в осіб із ХА та судинною деменцією, але вона була вищою у ­пацієнтів зі значною тяжкістю деменції [6].

Потреба у медикаментозному лікуванні пацієнтів із психо­тичними й поведінковими симптомами деменції визначається тяжкістю останніх, наявністю тривожних розладів або агресії, а також пов’язаної із цими порушеннями загрозою безпеки для самого хворого або його найближчого оточення.

Більшість випадків агресії, психомоторного збу­дження, як і психотичні симптоми за деменції, потребують призначення антипсихотичних засобів [8].

Антипсихотики належать до основної фармакологічної групи для полегшення поведінкових і психологічних симптомів деменції, поліпшення якості життя як пацієнтів, так і осіб, що їх доглядають [15, 17].

Попри попере­дження Управління з контролю за ­якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) та Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) щодо обмеження застосування антипсихотичних засобів при лікуванні пацієнтів із деменцію, що мають ­психотичні та поведінкові симптоми (зумовленим підвищеним ризи­ком побічних ефектів і смертності), антипсихотичні препарати часто призначають у цій популяції як off-label тера­пію (поза затвер­дженими показаннями) протягом тривалого періоду (≥ 6 місяців) [13, 21].

Упродовж останніх двох десятиліть зросла кількість off-label призначень антипсихотичних препаратів при ­лікуванні пацієнтів із психотичними і поведінковими розладами за деменції, що становить 20-50 % призначень у геронтопсихіатрії в усьому світі [29].

Атипові антипсихотики мають значну перевагу перед традиційними, оскільки діють на ширший спектр психопатологічних розладів у пацієнтів, які страждають на деменцію, зокрема: галюцинації, маячні думки, тривогу, депресію, апатію, збу­дження, агресію, ажитацію, порушення сну, розлади харчової поведінки, сексуальну розгальмованість та інші. Особливо важливо, що в терапевтичних дозах атипові антипсихотики практично не зумовлюють екстрапірамідних симптомів та нейроендокринних побічних ефектів [16, 31]. Утім, призначення антипсихотиків другої генерації для лікування психотичних і поведінкових порушень за деменції сягають > 80 % серед усіх призначень антипсихотиків [18, 19, 21].

Найпоширенішими у геронтопсихіатрії для ­лікування поведінкових і психологічних симптомів за деменції є кветіапін, рисперидон, оланзапін та арипіпразол [20, 24]. Одним із представників сучасних антипсихотиків другої генерації, який часто призначають для off-label тера­пії психотичних і поведінкових симптомів за деменції, є кветіапін. Він належить до похідних дибензотіазепіну із широким діапазоном афінітету до різних підтипів рецепторів центральної нервової системи (ЦНС). Кветіа­пін має найбільшу спорідненість до серотонінергічних 5-НТ2-рецепторів за відносно низької взаємодії з дофаміновими D1- і D2-рецепторами [2, 28].

На відміну від більшості традиційних та атипових анти­психотиків, кветіапін чинить мінімальний вплив на нігро­стріальну дофамінову систему, із якою пов’язаний розвиток неврологічних екстрапірамідних симптомів.

Усі ці властивості дають підстави вважати кветіапін ефективним антипсихотиком зі сприятливим профілем безпеки для лікування пацієнтів із поведінковими та психологіч­ними симптомами за деменції [32].

Застосування кветіапіну

Можливості застосування кветіапіну для лікування паці­єнтів із деменцією з поведінковими та ­психологічними порушеннями вивчали в низці мультицентрових рандомізованих контрольованих плацебо клінічних дослі­джень та в метааналізах даних щодо ефективності й безпеки тера­пії [2, 11, 12, 14, 17, 21-23, 25, 26, 30-32].

Так, згідно з рекомендаціями, розробленими Національною службою охорони здоров’я Великої Британії (NHS, 2019), кветіапін вважається препаратом ­першого вибору для лікування пацієнтів із деменцією та психотичними розладами за хвороби Паркінсона (ХП), у яких є поведінкові та психопатологічні симптоми [15].

За даними метааналізу результатів за опитувальником NPI та за шкалою загального клінічного враження — ­­­­зміни стану (CGI-C), отримані у шести клінічних дослідженнях за участю 1118 пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами за деменції, ті, хто отримував кветіапін, мали найбільшу ефективність лікування із середньою різницею -3,05 (95 % довірчий інтервал [ДІ] від -6,10 до -0,01) порівняно з групою плацебо: -0,31 (95 % ДI від -0,54 до -0,08). Середня добова доза кветіапіну становила 200 мг. До того ж не виявлено значущих екстрапірамідних симптомів і підвищення рівня смертності [11].

D. Paleacu etal. (2008) провели 6-тижневе рандомізоване подвійне сліпе контрольоване плацебо дослі­дження ефективності застосування кветіапіну при лікуванні паці­єнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції при ХА. Середній вік дослі­джуваних становив 82,2 року, середня доза кветіапіну — 200 мг/добу.

Первинне оцінювання ефективності лікування охоплювало зміну загального бала за NPI та дослі­дження клінічної ефективності за допомогою шкали CGI-І. Вторинне оцінювання ефективності полягало в зміні рівня когнітивного стану за даними короткої шкали оцінки психічного стану (MMSE) та оцінювані тяжкості екстрапірамідних симптомів за шкалами SAS та аномальних мимовільних рухів (AIMS). Як зазначають дослідники, наприкінці лікування спостерігалася значуща редукція нейропсихіатричних симптомів за результатами NPI у паці­єнтів, які приймали кветіапін (79 %), порівняно з групою плацебо (68,5 %, р ≤ 0,05). Показник за шкалою CGI-І значуще знизився в групі кветіапіну через 6 тижнів (p = 0,009), хоча суттєво не змінився в групі плацебо (p = 0,48). Оцінки за шкалами MMSE, AIMS, SAS та частота побічних явищ суттєво не відрізнялися між двома групами (р ≥ 0,05) [22].

І. Я. Колихаловим зі співав. (2003) у Національному центрі психічного здоров’я вивчали ефективність і безпеку застосування кветіапіну в дозах від 50 до 300 мг/добу для лікування психотичних і поведінкових розладів у паці­єнтів із ХА. Первинну ефективність лікування оцінювали за шкалою CGI-I, шкалою оцінювання поведінкової патології за ХА (BEHAVE-AD), шкалою MMSE. Оцінка ефективності терапії за шкалою CGI-I ­засвідчила, що в обстежених пацієнтів значний і дуже значний ефект терапії кветіапіном спостерігався у 51,5 % випадків уже до 28-го дня лікування, а на момент завершення курсу (58-й день) — у 64,5 % пацієнтів. На момент закінчення терапії було підтверджено редукцію значних поведінкових і психотичних симптомів на 73,5 % (за шкалою BEHAVE-AD). За підпунктами шкали «галюцинаторні розлади», «порушення активності», «агресивність», редук­ція психопатологічних симптомів становила понад 70 %. На момент закінчення терапії спостерігали достовірне поліпшення (р ≤ 0,05) когнітивних функцій, оці­нених за шкалою MMSE. Небажані явища зафіксовано лише у 16,1 % пацієнтів, однак у жодному випадку не виявлено серйозних побічних ефектів [2].

Приблизно такі самі дані отримали в іншому інтервенційному 8-тижневому відкритому дослі­джені ефективності та безпеки приймання кветіапіну з гнучким дозуванням (25-200 мг/добу) при лікуванні пацієнтів із ХА з поведінковими симптомами, ажитацією та агресією. ­Зокрема, первинне оцінювання ефективності лікування полягало в зміні рівня поведінкових порушень за даними шкали BEHAVE-AD та рівня ажитації й агресії за ­даними опитувальника CMAI. Вторинне оцінювання ­ефективності охоп­лювало дослі­дження тяжкості екстрапірамідних симптомів за шкалою SAS. Наприкінці лікування ­виявлено статистично значуще зниження тяжкості маячних думок (із 4,50 ± 3,91 до 1,44 ± 1,66 бала, р = 0,003), галюцинацій (з 0,75 ± 1,03 до 0,13 ± 0,33 бала, р = 0,033), ажитації (з 5,38 ± 2,37 до 2,13 ± 1,36 бала, р = 0,0006), агресивності (з 4,19 ± 3,26 до 1,56 ± 1,80 бала, р = 0,002), ­порушення ­добового ­ритму (з 1,94 ± 0,63 до 0,63 ± 0,60 бала, р = 0,0007), афективних порушень (з 0,69 ± 1,53 до 0,31 ± 0,98 бала; р = 0,083), тривоги та фобій (із 1,13 ± 0,63 до 0,50 ± 1,50 бала; р = 0,04), загального показника тяжкості поведінкових порушень за шкалою BEHAVE-AD (із 2,19 ± 0,63 до 1,06 ± 0,56 бала; р = 0,006), а також зменшення загального ­показника ажитації за опитувальником CMAI (із 64,69 ± 20,09 до 40,63 ± 8,57 бала; р = 0,007) у пацієнтів, які отримували кветіапін. Не виявлено суттєвої різ­ниці щодо ­розвитку екстрапірамідних симптомів на початку та наприкінці лікування за шкалою SAS [14].

P. P. De Deyn etal. (2012) провели 6-тижневе рандомізоване подвійне сліпе порівняльне дослі­дження ефективності кветіапіну пролонгованої дії (XR) у гнучкому дозуванні (50-300 мг/добу) порівняно з кветіапіном негайного вивільнення (IR) у пацієнтів із ХА з психотичними симптомами та/або збу­дженням. Середня доза кветіа­піну XR становила 143,6 мг/добу (n = 68), кветіапіну IR — 142,0 мг/добу (n = 32). Первинне оцінювання ліку­вання — зміна поведінкових симптомів згідно з опиту­вальником NPI, рівня ажитації та агресії за даними опиту­вальника CMAI.

Наприкінці лікування ­виявлено статистичне зменшення тяжкості психотичних і поведінкових симптомів, а також ажитації за даними опитувальників NPI та CMAI у пацієнтів із ХА, які приймали кветіапін XR та кветіапін IR. Кветіапін пролонгованої дії в добовій дозі до 300 мг загалом добре переносився, а його профіль побічних ­ефектів був подібним до кветіа­піну негайного вивільнення. У трьох осіб виявлено легку нейтропенію, у п’яти– легку еозинофілію [12].

В іншому дослі­дженні M. Rainer etal. (2007) порівню­вали ефективність і безпеку кветіапіну (50-400 мг/добу) та рисперидону (0,5-2 мг/добу) у пацієнтів літнього віку з поведінковими та психологічними симптомами деменції. Первинне оцінювання ефективності ліку­вання — дослі­дження зміни поведінкових симптомів за допомогою NPI, рівня ажитації та агресії за опитувальником CMAI, рівня тяжкості психічного стану за шкалою CGI-I. Вторинне оцінювання ефективності — зміна рівня когнітивного стану за шкалою MMSE та тяжкості екстрапірамідних симптомів за опитувальником SAS. ­Наприкінці 8-го тижня лікування виявлено статистичну різницю щодо зниження загального показника поведінкових порушень за опитувальником NPI в групах осіб, які приймали кветіапін (із 57,0 до 49,3 бала; р ≤ 0,05) та рисперидон (із 56,7 до 49,0 бала; р ≤ 0,05). Більшість пацієнтів, які приймали кветіапін (67,6 %) та рисперидон (71 %), відчули ­клінічне поліпшення психічного стану за шкалою CGI-I (р ≤ 0,05). Обидва препарати достовірно зменшували рівень ажитації за опитувальником CMAI: із 59,2 до 55,2 бала; р ≤ 0,05, для кветіапіну та з 54,4 до 50,6 бала; р ≤ 0,05 для рисперидону. Не встановлено суттєвих відмінностей щодо поліп­шення когнітивного стану за шкалою MMSE та погір­шення екстрапірамідних симптомів за шкалою SAS (р ≥ 0,05). Чотири пацієнти мали серйозні побічні ­ефекти (зокрема, три приймали кветіапін та один — рис­перидон), які не були пов’язані із ­лікуванням. Цереброваскулярних побічних ­ефектів або летальних випадків не зафіксовано [23].

У дослі­дженні CATIE-AD (контрольоване плацебо порівняльне клінічне дослідження ефективності атипових антипсихотиків при лікуванні психічних іа поведінкових порушень у пацієнтів із ХА) підтвер­джено, що кветіапін був найефективнішим в осіб із поведінковими та психо­логічними симптомами за деменції серед антипсихотиків другої генерації [25].

Зокрема, 421 пацієнта з ХА та поведінковими й психологічними симптомами ­приймали атипові антипсихотики (оланзапін — 98, кветіапін — 93, рисперидон — 82 та плацебо — 138 осіб) упродовж 12 тижнів. Середня доза оланзапіну була 5,5 мг/добу, кветіапіну — 56,5 мг/добу, рисперидону — 1 мг/добу.

Первинне оцінювання ефективності лікування — ­зміна показника поведінкових симптомів за NPI; вторинне оцінювання передбачало зміну тяжкості психічного стану за допомогою короткої оцінювальної психіатричної ­шкали (BPRS). Наприкінці лікування виявлено статистичну різницю зміни тяжкості поведінкових порушень за допомогою опитувальника NPI між групами ­кветіапіну (-16,6 ± 18,3 бала), рисперидону (-16,4 ± 15,0 бала), оланзапіну (-14,0 ± 18,7 бала) порівняно з групою плацебо (-9,0 ± 20,6 бала, р ≤ 0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Зміна загального показника тяжкості поведінкових та психологічних симптомів у пацієнтів із хворобою Альцгеймера, визначеного за опитувальником NPI

Як зазначають дослідники, за допомогою шкали BPRS встановлено, що приймання кветіапіну впродовж 12 тижнів достовірно було найефективнішим при лікуванні збу­дження та ажитації у пацієнтів із ХА серед атипових анти­психотиків та плацебо (рис. 2).

Рисунок 2. Зміна середньго показника тяжкості ажитації та збудження у пацієнтів із хворобою Альцгеймера за допомогою шкали BPRS

Зміна середнього показника за пунктом «Ажитація та збу­дження» шкали BPRS у пацієнтів із ХА ­наприкінці лікування була такою: -0,74 бала для групи кветіапіну (р ≤ 0,001), -0,71 бала для групи оланзапіну (р ≤ 0,001), -0,60 бала для групи рисперидону (р ≤ 0,05) порівняно з пла­цебо (0,00 бала; р ≤ 0,001).

Через ­серйозні небажані ­явища припинили лікування 24 % пацієнтів, які отримували оланзапін, 18 % — рисперидон, 16 % — кветіапін та 5 % — плацебо (р ≤ 0,001) (рис. 3).

Рисунок 3. Припинення лікування антипсихотиками через побічні явища

Висновки

1. Проведений огляд рандомізованих контрольованих плацебо порівняльних клінічних дослі­джень ­застосування кветіапіну в геронтопсихіатрії дає змогу вважати його ефективним антипсихотиком для off-label терапії зі сприятливим профілем безпеки та переносимості при лікуванні пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами за деменції.
2. На українському фармацевтичному ринку доступний препарат Кветиксол (кветіапін) компанії Farmlyga, який виробляється у Європі (Мальта) на сучасному ­заводі з повним циклом виробництва від субстанції до упаковки, що гарантує високу якість.
3. Кветиксол — це ефективний препарат, сертифікований у 13 країнах Європейського Союзу, він має ­доведену клінічну біоеквівалентність і призначається у вигляді таб­леток, вкритих плівковою оболонкою по 25, 100 та 200 мг, що дає змогу повністю задовольнити потреби в індивідуа­лізації дозового режиму у різних категорій пацієнтів.
4. За настановами щодо лікування пацієнтів із поведін­ковими та психологічними симптомами при деменції (NHS, 2019), Кветиксол є препаратом першого ­вибору для лікування пацієнтів із поведінковими та психопатологічними симптомами при деменції та психо­тичними розладами при ХП, тому що має найкращий профіль безпеки та ефективності.
5. Кветиксол має перевагу над іншими атиповими анти­психотиками (оланзапін, рисперидон, арипіпразол, брекспіпразол) при лікуванні пацієнтів із ­поведінковими та психологічними симптомами за деменції із супутніми неврологічними екстрапірамідними симптомами.
6. Згідно з власним досвідом автора та ­результатами спостережень, для Кветиксолу переконливо продемонстровано найнижчий ризик побічних ефектів та ­хорошу пере­носимість, що забезпечує високу прихильність до тривалої терапії.
7. Кветиксол — європейський препарат кветіапіну для безпечної довготривалої терапії.

Література

1. Гусев Е. И., Боголепова А. Н. Когнитивные нарушения при цереб­роваскулярных заболеваниях. М: МЕДпреcс-информ, 2013. 176  с.

2. Колыхалов И. В., Колын Я. Б., Селезнева Н. Д., Гаврилова С. И. Сероквель в лечении психотических и поведенческих симптомов болезни Альцгеймера. Психиатрия и психофармако­терапия им. П. Б. Ганнушкина. 2003, № 8. С. 15-23.

3. Копчак О. О. Поведінкові розлади у пацієнтів з деменцією: клініка, діагностика та лікування. Міжнародний неврологічний журнал. 2017. Вип. 8, № 94. С. 44-50.

4. Левин О. С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции. М: МЕДпресс-информ, 2017. 192 с. 

5. Лобзин В. Ю., Колмакова К. А., Емелин А. Ю. Новый взгляд на патогенез болезни Альцгеймера: современные представления о клиренсе амилоида. Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2018. Вып. 2. С. 22-28.

6. Нестерова М. В. Актуальные аспекты диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Медицинский совет. 2018. Вып. 6. С. 33-37.

7. Яхно Н. Н., Захаров В. В., Локшина А. Б. Деменции. Руководство для врачей. М.: Медпресс, 2013. 264 с.

8. Barnes T. R.E., Banerjee S., Collins N., Treloar A., McIntyre S.M., Paton C. Antipsychotics in dementia: Prevalence and quality of antipsychotic drug prescribing in UK mental health services. Br. J. Psychiatry. 2012. Vol. 201. P. 221-226.

9. Calsolaro V., Antognoli R., Monzani F. Why are so few antipsychotic drugs licensed for Alzheimer’s disease related behavioral and psychological symptoms? Expert Rev. Neurother. 2019. Vol. 19. P. 1051-1053.

10. Calsolaro V., Antognoli R., Okoye C., Monzani F. The Use of Anti­psychotic Drugs for Treating Behavioral Symptoms in Alz­heimer’s Disease. Front. Pharmacol. 2019. Vol. 10. P. 1465.

11. Cheung G., Stapelberg J. Quetiapine for the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD): a meta–analysis of randomised placebo–controlled trials. New Zeeland Med. J. 2011 Jun 10, 124 (1336), 39-50.

12. De Deyn P. P., Eriksson H., Svensson H. Tolerability of extended–release quetiapine fumarate compared with immediate–release quetiapine fumarate in older patients with Alzheimer’s disease with symptoms of psychosis and/or agitation: a randomised, double–blind, parallel–group study. Int. J. Geriatric Psychiatry. 2012, 27 (3), 296-304.

13. Dennis M., Shine L., John A., Marchant A., McGregor J., Lyons R. A., Brophy S. Risk of Adverse Outcomes for Older People with Dementia Prescribed Antipsychotic Medication: A Population Based e–Cohort Study. Neurol. Ther. 2017, 6, 57-77.

14. Fujikawa T., Takahashi T., Kinoshita A., Kajiyama H., Kurata A., Yamashita H., Yamawaki S. Quetiapine treatment for behavioral and psychological symptoms in patients with senile dementia of Alzheimer type. Neuropsychobiology. 2004, 49 (4), 201-214. doi: 10.1159/000077367.

15. Guidelines for the management of Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, approved by OHFT DTC – March 2019, 1-12.

16. Koponen M., Taipale H., Lavikainen P., Tanskanen A., Tiihonen J., Tolppanen A. —M., Ahonen R., Hartikainen S. Risk of Mortality Associated with Antipsychotic Monotherapy and Polypharmacy Among Community–Dwelling Persons with Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. 2017, 56, 107-118.

17. Magierski R., Sobow T., Schwertner E., Religa D. Pharmacotherapy of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia: State of the Art and Future Progress. Front. Pharmacol. 2020, 11, 1168.

18. Masopust J., Protopopová D., Vališ M., Pavelek Z., Klímová B. Treatment of behavioral and psychological symptoms of dementias with psychopharmaceuticals: A review. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2018, 14, 1211-1220.

19. McDermott C.L., Gruenewald D. A. Pharmacologic Management of Agitation in Patients with Dementia. Curr. Geriatr. Rep. 2019, 8, 1-11.

20. Mittal V., Kurup L., Williamson D., Muralee S., Tampi R. R. Review: Risk of Cerebrovascular Adverse Events and Death in Elderly Patients With Dementia When Treated With Antipsychotic Medications: A Literature Review of Evidence. Am. J. Alzheimer’s Dis. Other Dement. 2011, 26, 10-28.

21. Ohno Y., Kunisawa N., Shimizu S. Antipsychotic Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD): Management of Extrapyramidal Side Effects. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1045.

22. Paleacu D., Barak Y., Mirecky I., Mazeh D. Quetiapine treatment for behavioural and psychological symptoms of dementia in Alzheimer’s disease patients: a 6–week, double–blind, placebo–controlled study. Int. J. Geriatric Psychiatry. 2008 Apr, 23 (4), 393-400.

23. Rainer M., Haushofer M., Pfolz H. Quetiapine versus risperidone in elderly patients with behavioral and psychological symptoms of dementia: efficacy, safety and cognitive function. Eur. Psychiatry. 2007, 22 (6), 395-403.

24. Reus V. I., Fochtmann, L.J., Eyler A. E., Hilty D. M., Horvitz–Lennon M., Jibson M. D., Lopez O. L., Mahoney J., Pasic J., Tan Z. S. The American Psychiatric Association Practice Guideline on the Use of Antipsychotics to Treat Agitation or Psychosis in Patients With Dementia. Am. J. Psychiatry. 2016, 73, 543-546.

25. Sultzer D., Davis S., Tariot P. N., Dagerman K., Lebowitz B. Clinical symptom responses to atypical antipsychotic medications in Alzheimer’s disease: phase 1 outcomes from the CATIE–AD effectiveness trial. Am. J. Psychiatry. 2008 Jul, 165 (7), 844-854.

26. Tampi R. R., Tampi D. J., Balachandran S., Srinivasan S. Antipsychotic use in dementia: A systematic review of benefits and risks from meta–analyses. Ther. Adv. Chronic Dis. 2016, 7, 229-245.

27. Thompson, C.; Brodaty, H.; Trollor, J.; Sachdev, P. Behavioral and psychological symptoms associated with dementia subtype and severity. Int. Psychogeriatr. 2009, 22, 300-305.

28. Tible O. P., Riese F., Savaskan E., Von Gunten A. Best practice in the management of behavioural and psychological symptoms of dementia. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2017, 10, 297-309.

29. Tjia J., Reidenberg M. M., Hunnicutt J. N., Paice K., Donovan J. L., Kanaan A., Briesacher B., Lapane K. L. Approaches to Gradual Dose Reduction of Chronic Off–Label Antipsychotics Used for Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia. Consult. Pharm. 2015, 30, 599-611.

30. Yunusa I., Alsumali A., Garba A. E., Regestein Q. R., Eguale T. Assessment of Reported Comparative Effectiveness and Safety of Atypical Antipsychotics in the Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia: A Network Meta–analysis. JAMA Netw. Open 2019, 2, e190828.

31. Zhao Q. —F., Tan L., Wang H. —F., Jiang T., Tan M. —S., Tan L., Xu W., Li J. —Q., Wang J. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: Systematic review and meta–analysis. J. Affect. Disord. 2016, 190, 264-271.

32. Zhong K. X., Tariot P. N., Mintzer J., Minkwitz M. C., Devine N. A. Quetiapine to treat agitation in dementia: a randomized, double–blind, placebo–controlled study Curr. Alzheimer Res. 2007 Feb, 4 (1), 81-93. doi: 10.2174/156720507779939805.