Мультидисциплінарний підхід в епілептології

Продовження. Початок у № 1–2 (138) 2023

Генетична онтологія як один із дескрипторів діагностики епілепсії

Доктор Пьотр Зволінські, медичний ­партнер Центру неврології, епілептології та психіатрії NEUROSPHERA (Варшава, Польща), на початку своєї доповіді зазначив, що цей Центр має ­потужну хмарну кіберфізичну систему Neuroterminal® (Нейро­термінал), яка забезпечує можливість повного ретельного та динамічного ліку­вання епілеп­сії та є програмним додатком для зв’язку ­лікаря з паці­єнтом, зокрема в режимі онлайн. Наприклад, діаг­ностичні та тера­певтичні заходи у згаданій ­системі ­підтримуються ­роботом зі штучним інтелектом під назвою ICTAL®. Він допомагає ­встановлювати ­діагнози та пропонує схеми тера­певтичних заходів в електронному вигляді, а також автоматизує та підтримує ­роботу ­лікаря за допомогою сучасних алгоритмів, зокрема штучного інтелекту. У ­системі ­зосереджене все, що пов’язано з наданням допо­моги пацієнтам, документуванням медичної та орга­нізаційної діяльності. Онтологія робота ICTAL® базу­ється на опитувальнику з 96 питань. Кожне з них є окремим пунктом, що описує семіологію епілептичних судом паці­єнта, їх перебіг та фази. За ­зібраними анамнезами ­пацієнтів формується опис типу нападів.

Власне, ICTAL® забезпечує автоматичну діагностику (е-діаг­ностику). Найімовірнішими пропонованими діаг­нозами у пацієнтів із судомними нападами, за класифіка­цією Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE, 2017), є: первинний генералізований, немоторний абсансний напад (82 %); фокальний немоторний напад із загальмованістю поведінкових реакцій (78 %); фокальний немоторний сенсорний напад (77 %) (у дужках зазначено відсотки схожості вектора судом пацієнта з модельним вектором ­судом).

Доповідач зауважив, що ICTAL® є лише помічником у діагностуванні, точний діагноз встановлює лікар. Коли тип нападу підтверджено, робот підказує поетапну ­схему терапії. Наприклад, пропонує монотерапію ­препаратами першої лінії: леветирацетамом (23 %), вальпроєвою кислотою (20 %) або лакосамідом (19 %) (у дужках зазначено частку ­подібності до середньої частоти призначення препарату за ­всіма зібраними в системі ICTAL® рекомендаціями; найбільша частка відповідає найпо­пулярнішому препарату, який призначають за певного діаг­нозу). При цьому на схемі позначається препарат, що раніше застосовувався, але не мав бажаного ефекту. Усі дані щодо діагностування, рекомендацій і спостереження додаються до історії хвороби. Автоматично паці­єнт ­отримує всі важливі повідомлення, пов’язані з ліку­ванням. Крім того, пацієнта, зі слів доповідача, «наче ведуть за руку впродовж перебігу хвороби».

Доктор П. Зволінські також зупинився на питанні «­Методи генетичного тестування: чи є їх застосу­вання примхою, чи необхідною частиною процесу ­діагностики?». Результати тесту повноекзомного секвенування «WES + Тріо» все частіше допомагають з’ясувати причину ­розвитку епілепсії, а також визначити відповідне лікування та прогноз пацієнта.

Наразі ­відомо про десятки епілептичних синдромів і захворювань, ­основною ознакою яких є саме епілептичні ­напади, а також понад 800 мутацій, проявами яких є ­напади або епілепсія. Зміни в класифікації епілепсії та її синдромів рухаються в бік більшої інтеграції генетичних знань в епілептологію.

Отже, генетика стає невід’ємним елементом ­клінічного діагностування. Проєкт GEO (генетика, епілепсія, онто­логія) має на меті пов’язати широкий спектр фенотипів епілепсії з відомими генами та мутаціями, які її спричиняють. Усю отриману інформацію буде додано до нейротерміналу та системи ICTAL® для вдоскона­лення про­цесу діагностування.

Як зазначив доповідач, нині в межах цього проєкту розвивається клінічна, наукова та дослідницька співпраця центру NEUROSPHERA з кафедрою медичної генетики Варшавського медичного університету на чолі з професором Рафала Плоскі. Так, результатом спільної роботи став опис нової епілептичної енцефалопатії, ­спричиненої мута­цією гена KCNC2. Система Neuroterminal®-ICTAL® містить ­інформацію про детальну семіо­логію нападів та авто­матизовані дані щодо ­ведення пацієнтів із судомами та епілепсіями. Було б  ­надзвичайно корисним додати до неї ­даних щодо генетичного аналізу, опису генної патології та відповідних фено­типів. Система HPO (Human Phenotype Ontology — онто­логія фено­типів людини) являє собою ­повну ­онтологічну ­бібліотеку мутацій, фенотипів і пов’язаних із ними симптомів захворювань, доступну онлайн. Взаємо­дія цих двох кіберплатформ допомагає ­об’єднати епілептологію з дина­мічною цифровою генетикою. ­Робота щодо ­такої інтеграції вже виконується. Для електронної діагностики планується використовувати так звані «вікна ­редагування мутацій», які з ­певною ймовірністю можуть ­зумовлювати епілептичні напади. Наприклад, введення в таке «вікно» інформації щодо мутації гена SCN1A, виявленої в ­дитини з підозрою на синдром Драве, продемонструє перелік симптомів захворювань і порушень, причиною яких є саме ця ­мутація. Відповідний опис фенотипу, усі його наявні та відсутні елементи, ­також додаватимуться до профілю пацієнта.

Завершуючи доповідь, доктор П. Зволінські наголосив, що постійне накопичення знань щодо певних мутацій дає змогу описувати й систематично додавати інформацію про захворювання, спричинені цими мутаціями. Для зберігання та систематизації таких знань необхідні системи, зокрема, подібні до Neuroterminal®-ICTAL®.

Нові підходи до лікування синдрому Драве

Доктор Міколай Пієлас, клінічний ординатор із ­дитячої неврології в Інституті «Pomnik — Centrum Zdrowia Dziecka» (Варшава, Польща) та співробітник Центру NEUROSPHERA, присвятив свою доповідь ­застосуванню ­нових опцій для лікування пацієнтів із синдромом ­Драве. Це рідкісна тяжка форма епілеп­сії з дебю­том у ­дитячому віці. Зазвичай перші міо­клонічні фебрильні судоми трап­ляються у пацієнтів ­віком 1–20 міся­ців, здебільшого — у 4–8 місяців. На ­ранній стадії ­результати магнітно-­резонансної томографії (МРТ) і електро­енцефалографії (ЕЕГ) зазвичай відповіда­ють ­нормі. Зокрема, у пацієнтів віком 1–5 ­років можуть розвиватися фармако­резистентні ­напади кількох типів, які часто супроводжуються когнітивними ­пору­шеннями, розла­дами поведінки, мовлення та сну, ­аномаліями ходи. ­Втім, у 75–80 % випадків причиною ­розвитку ­синдрому є мута­ція гена SCN1A, що призводить до дефекту ­натрієвих каналів. Доповідач представив таблицю з описом мута­цій інших генів, що теж можуть слугувати ­причиною захворювання, зазначивши, що не всі мутації гена SCN1A зумов­лю­ють розвиток ­синдрому Драве. Крім того, доктор М. Пієлас зауважив, що синдром Драве є однією з найскладніших для лікування епілепсій із поганим прогнозом, що призводить до значних соціальних та фінансових наслідків як для доглядальників, так і системи охорони здоров’я. Отже, необхідні дослідження, метою яких стане розроблення нових ­ефективних методів ­терапії цього захворювання. До того ж слід уникати ­чинників, що провокують судоми.

Як відомо, блокатори натрієвих каналів можуть посилювати судоми та погіршувати когнітивні наслідки. Призначення бензодіазепінів залишається невідкладною ­допомогою першої лінії, причому в стаціонарі надають перевагу внут­рішньовенному введенню. Доцільність ­використання препаратів другої лінії, ­зокрема ганаксолону, є досить спірною.

Останнім часом як «золотий стандарт» лікування розглядають комбінацію вальпроєвої кислоти, клобазаму та стирипентолу. Кетогенна дієта не лише сприяє зменшенню ­частоти нападів, але й поліпшує когнітивні показники. Інші проти­нападові препарати (ПНП) ­можливо використовувати як засоби третьої лінії. Проте за не­ефективності фармако­терапії слід розглянути ­стимуляцію ­блукаючого нерва (Cross, 2019).

Результати останніх досліджень демонструють ефективність застосування стирипентолу, ­фенфлураміну та канабідіолу. Зокрема, механізм дії стирипентолу пов’язаний із γ-амінооксимасляним (ГАМК-)шляхом; він збільшує концентрацію інших протисудомних засобів, як-от клоба­заму; застосовується як додатковий засіб при ­лікуванні вальпроатом і клобазамом. Ефективність і безпеку стири­пентолу підтверджено в довгострокових дослідженнях за участю як дітей, так і дорослих.

Фенфлурамін, який у 1970-х роках застосовували як ­засіб проти анорексії, 2020 р. схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) та Європейським агентством із лікар­ських засобів (EMA) для лікування синдрому Драве. Меха­нізм його дії не повністю вивчено, але ­відомо, що він діє на серотонінергічний шлях.

Зокрема, дані двох проспективних подвійних сліпих ­досліджень контрольованих плацебо підтвердили ефективність і безпеку ­засобу. Терапія фенфлураміном зна­чуще ­подовжувала ­часові інтервали між напа­дами. Серед побічних ефектів — зниження апетиту, зменшення ваги, ­діарея, ­втомлюваність і сонливість.

Канабідіол схвалено для лікування синдрому Драве у США 2018 р., у Європі — 2019 р. Дія препарату також не повністю вивчена і не є специфічною для синдрому Драве. Ефективність його доведено в рандомізованих дослідженнях контрольованих плацебо. Побічні ефекти — сонливість, втрата апетиту, діарея, проте загалом препарат має хорошу переносимість (Schoonjans, 2021).

Для спектра нових препаратів, що модулюють пере­дачу сигналів серотоніну, показано потенціал щодо ­зменшення тягаря нападів. Результати дослідження клемізолу й тразодону продемонстрували ефективність синдром-специ­фічних ліків. Клемізол — антагоніст анти­гістамінних рецепторів першого покоління — потенційно є терапев­тичним засобом для лікування пацієнтів із синдромом Драве. Його ефективність і безпечність було ­підтверджено в дослідженні I фази, надалі відбувається ­набір учасників (дітей із синдромом Драве віком від двох років) для проведення глобального багатоцентрового дослідження II фази (Griffin et al., 2017).

Лоркасерін раніше був відомий як препарат для зни­ження ваги, проте був протестований на пацієнтах із синдромом Драве, засвідчивши ­позитивні результати. ­Так, завдяки ­іншому масштабнішому дослідженню в паці­єнтів підтверджено зниження середньомісячної частоти моторних судом на 43 %. Побічні ефекти — втрата апетиту та ваги, зниження ­уваги. Нині відбувається набір дітей від двох років для ­нових досліджень застосування ­препарату (Tolete et al., 2018).

У дослідженнях на тваринних моделях проде­монст­ро­вано здатність тразодону пригнічувати ­судоми, ­проте клініч­них випробувань ще не проводили. Сотиклестат є селек­тивним інгібітором холестерин-­24-гідроксилази. Препарат полегшує перебіг судом, захищає від гіпотермічних нападів, запобігає раптовій ­смерті при ­епілеп­сії (за даними досліджень на тваринних моделях). ­Результати нещодавнього дослідження за участю пацієнтів із синдром ­Драве і синдромом Леннокса–Гасто продемонстру­вали ­значне зниження частоти нападів на тлі ­терапії ­сотиклестатом, зокрема на 46 % у групі учасників із синдро­мом Драве (Hahn etal., 2022). Побічні ефекти препарату — млявість і ­закрепи. Наразі триває набір учасників до клінічного рандо­мізованого подвійного сліпого контрольованого плацебо дослідження III фази, метою якого є оцінювання ефективності сотиклестату.

Як зазначив доктор М. Пієлас, дослідження у ­сфері ­генної терапії допоможуть модернізувати ­сучасні методи ліку­вання пацієнтів з епілепсією. Одним із найперспектив­ніших препаратів нині вважають STK-001 (сполука на основі антисенсових олігонуклеотидів, яка підвищує рівень інформаційної РНК та сприяє експресії білка Nav1.1 — компонента натрієвого каналу). Завершуючи доповідь, спікер наголосив, що підхід до лікування синдрому Драве набуває все більшої персона­лізації. Очікується, що поточні методи ­лікування будуть революціонізовані сполуками, які модифікують захворювання, а нові препарати домінуватимуть у ­наданні допомоги таким пацієнтам.

Нині препаратом першої лінії залишається вальпроат. Фенфлурамін, стирипентол та клобазам слід розглядати як засоби другої лінії. Канабідіол належить до ­препаратів третьої лінії, а додатковими методами є застосування кето­генної дієти, топірамату та інших засобів.

Гострі симптоматичні напади — етіологія та менеджмент

Професорка кафедри неврології Львівського націо­нального медичного університету імені Данила Галицького, керівниця обласного протиепілептичного центру, д.мед.н. Лідія Борисівна Мар’єнко розпочала свою промову з класифікації першого епілептичного нападу:

• Спровокований напад (внаслідок неспання, впливу токсинів, проконвульсивних ліків, метаболічних ­розладів [зниження вмісту натрію або кальцію; гіпо- та гіперглікемія тощо], можливого першого рефлек­торного нападу, наприклад у структурі фотосенситив­них епілепсій).
• Гострий симптоматичний напад (у гострому ­періоді інсульту, черепно-мозкової травми [ЧМТ], в активній фазі інфекції центральної нервової системи [ЦНС] тощо); розглядається як чинник ризику розвитку епілепсії в майбутньому, а не її дебют натепер.
• Віддалений неспровокований симптоматичний ­напад (на ґрунті наявного структурного ураження мозку).
• Напад у структурі епілептичних вікозалежних синд­ромів (ювенільна міоклонічна епілепсія [ЮМЕ], ­абсансна, роландична епілепсія).
• Невизначений (Beghi et al., 2010).

Природним є запитання: чи існує первинна профілак­тика епілепсії? Серед причин цієї недуги є кілька, яким наразі можна запобігти. Зокрема, вивчено тягар цих форм епілепсії для системи охорони здоров’я і запропоновано пріоритети для первинної профілактики епілепсії. Визначено, що відносна частка епілепсії, що є наслідком пери­натальних причин, інфекцій, ЧМТ та інсульту ­загалом ­сягає майже 25 % у країнах як із високим, так і з низьким рівнем доходів. Заходи, спрямовані на охорону здоров’я матері та дитини, імунізацію, громадську санітарію, профі­лактику травм головного мозку та інсульту, можуть ­значно знизити тягар епілепсії (Thruman et al., 2018).

Доповідачка детально охарактеризувала гострий симпто­матичний напад (ГСН): це клінічний напад, який виникає під час системного патологічного стану або в тісній ­часовій кореляції із задокументованим мозковим захворюванням. Наприклад, напад, що виникає впродовж ­тижня після ­інсульту, вперше виявленої субдуральної гема­томи, ЧМТ, аноксичної енцефалопатії; в активній фазі інфекції ЦНС, у разі загострення розсіяного ­склерозу (РС) або ­іншого авто­імунного захворювання; за наявності тяжких мета­болічних порушень (підтверджених протягом 24 годин специфічними біохімічними або гематологіч­ними відхиленнями); за наркотичної й алкогольної інтоксикації (або припиненні вживання наркотиків чи алко­голю); за вживання епілептогенних (проконвуль­сивних) лікарських засо­бів (Beghi et al., 2010).

ГСН відрізняється від епілепсії тим, що можна чітко визначити його безпосередню причину (ці напади ­можуть бути реактивними, ситуаційними, спровокованими). На відміну від неспровокованих нападів, ГСН не обов’язково притаманна тенденція до рецидиву і навряд чи повториться без повторення основного гострого ­причинного стану. Як зазначила пані Лідія, напади, що виникають ­через гострий інсульт за наявності в пацієнта застарілої ЧМТ, слід класифі­кувати як ГСН внаслідок ­гострого інсульту. Наприклад, якщо у пацієнта вже була епілепсія, напади, які відпові­дають критеріям гострої симптома­тики, все одно будуть класи­фікуватися у такий самий спосіб (Beghi et al., 2010).

Ранні посттравматичні напади являють собою ГСН, що виникають упродовж першого тижня після ЧМТ. Їхня частота варіює від 0,4 до 10,5 % (у дітей — 30–35 %), вони часто пов’язані з високою смертністю. Упродовж семи днів після ЧМТ рекомендовано протисудомну профілактику, але підтверджень переваг щодо довгострокового запо­бігання посттравматичній епілепсії бракує через обме­жене розуміння основного прогресу ­епілептогенезу (Laing etal., 2022; Golub and Reddy, 2022).

Л. Б. Мар’єнко зазначила, що думки щодо прогностичного значення і лікування ранніх епілептичних нападів лишаються суперечливими. Негайні та ранні (до 7 днів) посттравматичні напади пов’язані з низьким ­ризиком ­рецидивів, оскільки виникають безпосередньо внаслідок травми (підвищення ­внутрішньочерепного тиску, ­набряку мозку та метаболічних розладів), тоді як пізні напади (­після 7 днів) сильніше корелюють із розвитком посттравматичної епілепсії (Lamar et аl., 2014).

Роль ГСН у подальшому розвитку посттравматичної епілепсії з’ясована не до кінця, проте ранні посттравматичні напади можуть збільшити її ризик, а їх лікування — зменшити. Наразі практично невідомо, чи має лікування ГСН анти­епілептогенний ефект (Laing et al., 2022).

Діагноз посттравматичної епілепсії (на яку припадає 20 % набутих епілепсій і 5 % усіх її форм) встановлю­ють за наявності принаймні двох неспровокованих напа­дів за період понад 7 днів після травми (Agrawal, 2006).

Ефективність профілактичного застосування ПНП у пацієнтів із ЧМТ, у яких не було пароксизмів у ­гострому періоді, не ­підтверджено з позицій доказової медицини (Diamond et al., 2014).

Але в поточних настановах Фонду черепно-мозкової травми щодо лікування тяжкої ЧМТ (BTF, 2020) рекомендовано застосовувати фенітоїн або леветирацетам для запобігання раннім посттравматичним нападам (які явля­ють собою ГСН) протягом щонайменше 1–2 тижнів, якщо користь переважає ризики. Часом лікування продовжують до 6 місяців (Hawryluk et al., 2020).

Доповідачка також детально висвітила проблему профілактики та лікування постінсультних нападів. ­Ранніми вважаються напади впродовж 7 днів після початку ­інсульту, вони являють собою ГСН і не потребують встановлення діагнозу «епілепсія». Напади поза межами ­цього ­періоду є пізніми; за настановами Європейської організа­ції ­інсульту (ESO, 2017), вони підпадають під критерії діаг­нозу пост­інсультної епілепсії, що потребує призначення ПНП.

Нині в лікарнях України активно ­запроваджується вико­нання тромболізису. Вважається, що ураження кори та внутрішньовенний тромболізис є незалежними ­чинни­ками ризику виникнення ранніх постінсультних нападів (ГСН) (Brigo et al., 2020).

Є докази того, що ранні епілептичні напади ­частіше ­виникали, зокрема, після застосування тромболізису (у 4,5–12,9 % випадків), ніж за лікування традицій­ними засобами (у 2 %) (Naylor et al., 2018).

Проте аналіз понад 135 тис. випадків інсульту, за яких застосовували тромболізис, підтвердив, що різниці за часто­тою ранніх нападів із групою контролю не було (Zöliner et al., 2020). Наявність подібного протиріччя свідчить про необхідність глибшого вивчення проблеми.

Як зазначила пані Л. Б. Мар’єнко, профілактика пост­інсультної епілепсії — це передусім профілактика ­інсульту. За сучасними протоколами з лікування ­інсульту не реко­мендовано використовувати ПНП для профілактики епілепсії після інсульту (Holtkamp et al., 2017).

До того ж доволі обнадійливими є дослідження з ефективності викорис­тання статинів, які зменшують ризик як ранніх нападів, так і розвитку постінсультної епілепсії загалом (завдяки нейропротективному ефекту зі зменшенням нейро­запалення) (Fang et al., 2017; Quintano-Pajara et al., 2018).

На запитання «Чи потрібне лікування за наявності ГСН при інсультах?» доповідачка зауважила, що, як зазначають дослідники, можлива короткотри­вала терапія ПНП після кількох ранніх нападів або ­після одного ­нападу в разі крововиливу, або за гемо­рагічної трансформа­ції ішеміч­ного інсульту (Qian et al., 2014; Serafini et al., 2015). У разі пізніх нападів потрібне таке саме ­лікування, як і за структурної епілепсії будь-якої ­іншої етіології.

ГСН розвиваються й при енцефалітах; дані щодо їх ­частоти дуже варіабельні (від 2 до 67 % випадків). Є ­обмежені ­докази того, що серед можливих чинників ризику — етіологія енце­фаліту, молодший вік і ступінь ураження кори — здатність передбачати, хто саме піддається ­ризику нападів, залишається дуже низькою (Pan­dey etal., 2016).

Крім того, натепер є певні доказові дані щодо ефективності лікування ПНП (Wood et al., 2022).

Наразі бракує доказів додаткового ризику розвитку ГСН в осіб із СOVID-19 (Luet al., 2020). Підтримується використання терміна «ГСН внаслідок автоімунного енце­фаліту» за нападів, що виникають в умовах активної фази імуноопосередкованого енцефаліту. Так, ­нині ­пропонується термін «автоімунно-­асоційована епілепсія» для ­зазначення хронічних нападів, які є вторинними щодо авто­імунних захворювань головного ­мозку (Steriade et al., 2020).

За Міжнародною класифікацією хвороб 10-го пере­гляду (МКХ-10), ГСН належать до таких категорій:

1) G40.50 — Особливі епілептичні синдроми без ­згадки про фармакорезистентну епілепсію:

• Епілепсія парціальна безперервна (continua) Кожевникова.
• Епілептичні напади, пов’язані із:
  • вживанням алкоголю;
  • застосуванням лікарських засобів;
  • гормональними змінами;
  • депривацією сну;
  • впливом стресових чинників.

2) G40.60 — Напади grand mal неуточнені (з малими нападами [petit mal — абсансами] або без них) без ­згадки про фармакорезистентну епілепсію.

Усупереч поточним рекомендаціям, ГСН часто призводять до тривалого лікування протисудомними препаратами. Відповідно до даних, зібраних у 1950–1980-х рр., ризик подальших неспровокованих нападів за наявності ГСН є низьким (< 20 % на 10 років). Як зазначають ­дослідники, за наявності епілепсії ­ризик розвитку ­подальших неспровокованих нападів становить > 60 % на 10 років (Hesdorffer et al., 2009).

Насамкінець Л. Б. Мар’єнко зробила такі висновки:

1. Навіть за структурної етіології ГСН пов’язані з низьким ризиком подальших неспровокованих нападів, тож лікарям слід утримуватися від початку тривалої проти­судомної терапії після розвитку ГСН.
2. Протиепілептичне лікування не призначається для профілактики епілепсії за гострих станів (за винятком тяжкої ЧМТ) пацієнтам без нападів протягом перших 7 днів після події.
3. Починаючи з 8-го дня, напади підпадають під діаг­ноз епілепсії (згідно з її визначенням).

Чи можлива «раціональна політерапія» епілепсії? Реалії та перспективи

Тетяна Анатоліївна Літовченко, д.мед.н., професорка, завідувачка кафедри неврології та дитячої неврології Харківської медичної академії післядипломної освіти, присвятила свою доповідь проблемі раціональної ­політерапії епілепсії.

Як відомо, політерапію застосовують, якщо курси моно­терапії двома (рідше трьома) препаратами першої лінії в максимально переносимих дозуваннях не мали ефекту. Теоретично переваги мають комбінації ПНП із ­різними механізмами дії. Дозування першого з призначених препаратів має бути адаптованим, зважаючи на можливі ­лікарські взаємодії з іншим засобом. Слід також брати до уваги, що взаємодії фермент-індукувальних ­препаратів є значною мірою непередбачуваними та не ­застосовувати більш ніж три препарати одночасно. Тож викорис­тання фіксованих комбінацій препаратів вважається застарілим підходом. Крім того, здебільшого необхідний моніторинг плазмо­концентрації ПНП.

Згідно з Уніфікованим клінічним протоколом первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та ­третинної (високо­спеціалізованої) медичної допомоги ­пацієнтам з епілепсією (Наказ Міністерства охорони здоров’я ­України від 17.04.2014 № 276), за неефективності моно­терапїї другим ПНП перехід на приймання третього препарату як засобу монотерапії можливе лише за ­нетяжких нападів, які трапляються дуже рідко. Тож зазвичай пацієнти пере­ходять на терапію двома ПНП. Із перших двох препаратів обирають той, який був ефективнішим і краще переносився; до нього додають препарат першої або другої лінії, можлива комбінація призначених раніше ПНП, ­зважаючи на їх фармакокінетичну і фармакодинамічну взаємодії. Проте поєднання більш ніж трьох ПНП вважається недієвим через неможливість оцінити їх взаємодію та неминучу сумацію побічних ефектів.

Власне, початок лікування з політерапії ­рекомендовано за так званих «катастрофічних епілепсій дитинства»: синд­рому Леннокса–Гасто, міоклонічно-астатичній епілепсії, у разі поєднання кількох типів нападів від ­дебюту захворювання. Монотерапію вальпроатами рекомендовано (і є ефективною) за епілептичних енцефалопатій II типу (тільки ­мовленнєві, когнітивні, поведінкові порушення).За енце­фалопатій І типу з епілептичними нападами внаслі­док ­туберозного склерозу ефективною є моно­терапія вігабатрином. Отже, підхід до лікування має бути інди­ві­дуалізованим. Доповідачка також нагадала про особ­ливості ПНП, які необхідно враховувати в разі ­їхнього комбіну­вання, а саме: специфіка впливу на певний тип(и) нападів; спектр ефективності; безпека; переносимість; ­побічні реакції; фармакокінетику та фармакодинаміку; міжлікарські взаємо­дії; ­механізм(и) дії; швидкість досягнення ефективної дози при ­титруванні; необхідність лабораторних тестів; частота приймання та зручність ­використання; вартість ­лікування. ­Відомими механізмами дії ПНП є: блокада вольтаж-­залежних (К+, Na+, Са+) іонних каналів; підвищення ­активності гальмівної ГАМК-ергічної системи; зниження активності ­збуджувальної глутамат­ергічної системи; моду­ляція функції протеїну синаптичних везикул (SV2А). Щодо взаємодії, то механізми впливу різних ПНП можуть бути адитивними, ­антагоністичними або синергічними.

Т. А. Літовченко процитувала С. Deekers, який ще 2002 року писав: «Проголошення, що механізм дії — один з осново­положних критеріїв для вибору ПНП — це концепція, яка нині є маловживаною. Причини: полівалент­ність дії всіх ПНП, зокрема, наявність додаткових невивчених механізмів; брак конкретних даних про індивідуальні клітинні ефекти ПНП. Як наслідок основним є емпіричний досвід лікаря».

Основними фармакокінетичними чинниками є абсорб­ція та розподіл, зв’язування з білками (оскільки ­діючою є вільна фракція), для більшості ПНП — печінковий мета­болізм (окисний — за допомогою системи ­цитохрому Р450, кон’югація з глюкуроновою кислотою за допомо­гою уридиндифосфат-глюкуроносил-трансферази, епоксид-гідролазний механізм або ж так званий «нульовий механізм»). Найбільше значення має взаємодія для ПНП, які використовують єдині механізми біотрансформації (тобто чинять вплив на одні й ті самі ланки).

Важливу роль відіграє генетичний поліморфізм мета­болізувальних систем, оскільки за генетичних мутацій можливі значні варіації ефективності ПНП. Основне значення має спрямованість дії: індукція чи ­інгібування (або «нульовий» механізм). Зокрема, індукторами ­печінкового метаболізму є фенобарбітал, примідон, карба­мазепін, фені­тоїн; індукція, пов’язана з використанням різних ізоензимів Р450, є дозозалежним та оборотним ­процесом.

У ПНП з активними метаболітами індукція може ­сприяти їх утворенню зі зниженням вмісту ­основного препарату, що супроводжується посиленням побічних ­ефектів. ПНП-­індуктори можуть значно ­зменшувати ­період ­напівжиття інших ліків. За ­ферментного інгі­бування два препарати конкурують за зв’язування тих ­самих ферментних ділянок, уповільнюючи у такий спосіб мета­болізм. Цей процес є дозо­залежним та оборотним; зокрема, до інгі­біторів належать вальпроат, топірамат, фелбамат. Тож за одночас­ного застосування двох ПНП ­підвищення ефективності та, відповідно, ­токсичності може відбуватися без зміни сироваткової концентрації препаратів — завдяки фармакодинамічній взаємодії. Побічні реакції також можуть підсумовуватися в разі поєднання препаратів зі схожими дозозалежними ­ефектами або засобів із ­різними механізмами дії, що приводять до одного резуль­тату (наприклад, сумація ГАМК-ефектів за ­впливу на систему трансаміназ і зворотне захоплення).

Отже, ризиками політерапії є: збільшення кількості ­побічних ефектів ПНП; взаємодія з іншими ­препаратами; підвищення ризику тератогенності; неможливість ­оці­нити ефективність та побічні дії кожного з ПНП; нижчий комплаєнс; висока вартість.

Проте політерапії потребують 30–50 % пацієнтів із незадовільним контролем нападів за монотерапії, а для осіб із симптоматичними фокальними епілепсіями цей показник значно вищий. Вибір другого препарату залежить від низки об’єктивних і суб’єктивних чинників. ­Зазвичай ­використовують комбінації ПНП із різними (за можливості — з антагоністичними) побічними реакціями. ­

Також пані ­Тетяна навела приклади різних комбінацій ПНП із зазначенням їхніх переваг і недоліків. Наприклад, за ­неефективності першої монотерапії в адекватних дозах кожен лікар має вирішувати питання «Друга ­монотерапія чи дуотерапія?», ­зважаючи на ­індивідуальні особливості пацієнта. Крім того, слід ­брати до уваги, що не доведено перевагу другої моно­терапії перед дуо­терапією, а під час переходу на ­другу моно­терапію необхідно застосовувати щонайменше два препарати впродовж певного часу.

Переваги монотерапії, зокрема для певної категорії ­пацієнтів (особи похилого віку, вагітні, діти), полягають у мінімізації ймовірності виникнення побічних ефектів ПНП та можливості їх прогнозування, достатньо ­високій ефективності за адекватного дозування, нижчій вартості лікування, кращому комплаєнсі тощо.

У разі політерапії слід ретельно зважити її ­переваги та недоліки. До перших належать збільшення ефектив­ності втручань, можливість застосування нижчих дозу­вань, подолання фармакорезистентності та швидке ­досягнення терапев­тичного ефекту. Недоліками вважають сумацію відомих і можливу появу нових ­побічних ­ефектів, недостатню вивченість лікарських взаємодій (­зокрема, з ­препаратами інших груп).

За даними проведеного дослідження, присвяченого порівнянню ефективності й переносимості другої моно­терапії та дуотерапії після невдалої першої монотерапії, контроль нападів становив 17 і 26 % відповідно, а час­тота нестерпних побічних ефектів — 26 і 12 % ­відповідно (Kwan and Brodie, 2006).

В іншому подібному дослідженні показники ­контролю нападів упродовж року та прихильності до лікування за другої моно- та дуотерапії становили 14 і 16 % та 55 і 65 % відповідно (Beghi et al., 2003).

Серед основних вимог до комбінації ПНП у разі ­вибору полі­терапії: призначення ефективних препаратів із різ­ними шляхами метаболізму та виведення, із ­різними ­механізмами дії, зважаючи на лікарські взаємодії, механізми розвитку побічних ефектів і можливість «сума­ції» останніх. Небажаним є призначення препаратів із подібними побічними ефектами та механізмами їх ­розвитку.

Також пані Літовченко представила учасникам заходу деякі комбінації «старих» ПНП, які мають синергічний ефект за різних ­типів нападів:

• Фокальні напади: вальпроат + карбамазепін, ламо­триджин + вігабатрин, вігабатрин + тіагабін, топірамат + ламотриджин.
• Фокальні та генералізовані тоніко-клонічні напади: вальпроат + ламотриджин.
• Абсанси: вальпроат + етосуксимід.

Як відомо, за багатьох комбінацій можуть ­розвинутися небажані ефекти, як-от рідкісний мультиорганний синд­ром гіперсенситивності (вальпроат + етосуксимід), повільно­хвильова енцефалопатія (вальпроат + топірамат), грубі когнітивні порушення (фенобарбітал + фенітоїн) тощо, і це обов’язково треба брати до уваги під час вибору препаратів. S. Shovron et al. (2009) зазначали: «Раціо­нальна полі­терапія — в ідеалі це така фармако­динамічна взаємодія двох ПНП, за якої взаємно посилюється їхній проти­судомний вплив без будь-якої потен­ціа­ції ­токсичних ефектів».

Тож перед лікарем постає запитання: «Із якого ПНП розпочинати лікування?», «Який ПНП призначати в разі не­ефективності першої монотерапії?», «Обрати моно­- чи дуотерапію?». Пошук відповідей на які полегшує ­поява нових ефективних ПНП, зокрема лакосаміду. ­За рекоменда­ціями Європейського агентства з лікар­ських засобів (EMA), лакосамід можна застосо­ву­вати для монотерапії фокальних нападів у дітей віком від 4 років (EMA, 2016, 2017).

У настановах ILAE (2017), Американської академії невро­логії (AAN, 2018), Шотландської ­міжуніверситет­ської ­мережі з розроблення клінічних рекомендацій (SIGN, 2020), Національного інституту охорони здоров’я та вдоско­налення медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2020), лікування лакосамідом є ефективним за нападів із фокальним початком (зокрема, фокальних із пере­ходом у дво­бічні тоніко-клонічні) і може призначатися як моно­- і додаткова терапія після неефективності принаймні трьох ПНП пацієнтам віком від 4 років.

Лакосамід чинить синергічну або адитивну проти­судомну дію у комбінації з карбамазепіном, вальпроатом, леветирацетамом, ламотриджином, топіраматом, габапентином, фенітоїном. Після приймання ­всередину лако­самід швидко і повністю всмоктується, має біо­доступність ~100 %, зв’язування з білками плазми крові — < 15 %; вплив віку та статі на його фармакокінетику є незначним, ­клінічно значущу міжлікарську взаємодію не виявлено.

Цей препарат ефективний на різних етапах політерапії фокальної епілепсії, що підтверджено результа­тами відповідних досліджень (рівень доказовості А) (Chung etal., 2010; Sake etal., 2010; Runge et al., 2015; Villanueva et al., 2015).

Як зазначають дослідники, лакосамід посилює вплив терапії при дода­ванні до будь-якого ПНП, але найвищу його ефективність продемонстровано за призначення як пер­шого додаткового засобу з неблокаторами Na-кана­лів у дослідженнях REALLY та RELACOVA (Villanueva etal., 2012; 2015). Дані дослідження VITOBA ­засвідчили, що лако­самід найбільш ефективний за ­призначення в ранній ­політерапії одразу після невдачі лікування ­одним препаратом (Runge etal., 2015).

Насамкінець Т. А. Літовченко зауважила, що як моно-, так і дуотерапія у пацієнтів з епілепсією ­мають свої пере­ваги та недоліки, тому підхід до ­лікування має бути інди­відуальним, зважаючи на всі аргументи «за» і «­проти». Різно­маніття сьогодні ПНП на вітчизня­ному ринку, а ­також ­поява таких нових та ефективних засобів, як лако­самід, допомагають зробити оптимальний вибір терапії для ­кожного пацієнта.

Епілептогенні каверноми головного мозку: тактика лікування

Президент Української асоціації нейрохірургів, член тренувального комітету Європейської асоціації нейро­хірургічних товариств, ректор Державного вищого ­навчального закладу «Ужгородський національний ­університет», професор, д.мед.н. Володимир Іванович ­Смоланка розпочав свою допо­відь із представлення як нозо­логічної одиниці каверном (або кавернозних ­ангіом), ­однієї із чотирьох судинних мальформацій голов­ного мозку (три інші — капілярні телеангіектазії, артеріо-­венозні мальформації та венозні ангіоми).

Каверноми — проліферативні судинні новоутво­рення — містять велику кількість синусоїдальних каверн, запов­нених венозною кров’ю, які можуть бути частково тромбо­вані. Ці утворення, як правило, оточені зоною ­гліоми та відкладень гемосидерину. Близько 80 % каверном у ЦНС розташовані в супратенторіальних відділах головного мозку, 17 % — у структурах задньої черепної ямки та стовбура мозку, 3 % — у спинному мозку.

У загальній популяції частота каверном становить ­0,3–0,9 % (близько 40 млн осіб у світі), тобто 5–10 % усіх церебро­васкулярних вад розвитку. Ці утворення з однаковою частотою виникають у чоловіків та жінок, а ­середній вік, у якому їх виявляють сягає 30,6 років.

Частину каверном виявляють випадково під час вико­нання МРТ і комп’ютерної томографії або інших досліджень. Вони виглядають як ­гетерогенні утворення («кулі попкорну») із зонами гіпер- та гіпоінтенсивних осередків, оточені гіпоінтенсивним гемосидериновим кільцем. Спора­дичні каверноми (близько 80 %), як правило, є по­одинокими та великими, із ділянками крововиливу ­навколо; кавер­номи сімейного типу (близько 20 %) ­представлені численними утвореннями, що нагадують ­телеангіектазії. Наявність каверном може бути пов’язана з мутаціями в генах ССМ1, ССМ2 і ССМ3 (Felbor et al., 1997).

Каверноми є надзвичайно високоепілептогенними (у 50–70 % випадків), випереджаючи за цим показником гліоми (10–30 %) та артеріовенозні мальформації ­(20–40 %). Як відомо, у понад половини випадків супратен­торіальні кавер­номи є причиною епілептичних нападів (Awad and Robinson, 1993).

Ризик виникнення судом у пацієнта із супратенторіальною каверномою — 1,5 % на рік (підви­щується за лока­лізації в скроневій частці або близько до кори головного мозку) (Sure et al., 2010).

Для клінічної картини характерні судомні напади, ­фокальний неврологічний дефіцит (зазвичай виникає ­після крововиливу), іноді головний біль. Найчастіше спостерігається безсимптомний перебіг (до 70 % випадків); якщо кавернома не збільшується в розмірі впродовж 1–2 років, лікування призначати не треба. Епілептичні ­напади є наслідком відкладення навколо каверноми гемосидерину. Порівняння ризику крововиливів із каверном ­продемонструвало, що він значно вищий для утворень, розташованих в інфратенторіальних ділянках проти супра­тенторіальних (Dammann et al., 2016).

Окрім того, доповідач акцентував увагу на підходах до ­лікування осіб з епілептичними нападами, спричиненими кавер­номами. Власне, починати необхідно із застосування ПНП у комбі­нації з β-адреноблокатором пропранололом, що зупиняє утворення нових каверном сімейного типу та ріст спорадичних новоутворень (Reinhard et al., 2016).

Другою опцією є радіохірургія, яку нині застосовують рідко. Зокрема, дані численних досліджень з оцінювання ефективності цього методу лікування свідчать про його недостатню дію.

Як приклад професор В. І. Смоланка навів клінічний випадок пацієнта віком 40 років із ­фармакорезистентною епілепсією впродовж 4 років, у якого через рік ­після радіо­хірургічного втручання з приводу каверноми розви­нулася сенсорна афазія та помірний геміпарез. Дані проведеного ­дослідження засвідчили, що ­кавернома не ­зменшилася, а навколо неї виникла зона набряку. Тож ­пацієнтові було призначено кортико­стероїдну терапію протягом 7 днів, а після цього виконано хірургічне втручання (­видалення кавер­номи із зоною відкладення гемосиде­рину). ­Зрештою його стан значно поліпшився і відповідав II ­класу за класи­фікацією результатів хірургічного лікування епілепсії (Engel et al., 1993).

Якщо ­консервативне лікування не дає належного резуль­тату, рекомендовано хірургічне втручання. ­Уперше операцію з видалення ­каверноми ­мозочка здійснив 1928 р. геніальний американський хірург Walter Edward Dandy. Проте нині низка питань залишаються дискутабельними, а саме: чи слід оперувати пацієнта ­після першого нападу або ж тільки за наявності фармакорезистентної епілепсії? Які саме каверноми — поверхневі, глибокі, множинні — підлягають видаленню? Видаляти саму лише каверному чи зону гемосидерозу також?

На думку спікера, якщо консервативне лікування є діє­вим, оперативне втручання не має потреби виконувати, але слід брати до уваги побажання пацієнта. Зокрема, ­дослідження P. Dammann et al. (2017) ­продемонструвало, що ­хірургічне лікування значуще переважає за ефективністю консервативну терапію, а також відкладене оперативне втручання.

Професор В. І. Смоланка представив результати власних досліджень, проведених упродовж 2011–2020 рр. ­Зокрема, було прооперовано 54 пацієнти з епілептогенними каверномами, приблизно в половини випадків епілепсія тривала понад рік, у 12 осіб захворювання мало фармако­резистентний характер. Він ознайомив ­учасників заходу з даними досліджень, які свідчать про ­необхідність видалення каверном разом із зоною ­гемосидерозу (Bau­mann et al., 2006; Ruan et al., 2015).

Найчастіше кавер­номи локалізувалися в лобовій і скроневій ділянках та у 38 % випадків призводили до комплексних фокальних нападів.

Також пан Смоланка навів із власної ­практики ­цікаві клінічні випадки пацієнтів, яким видалено­ каверноми ­хірургічним способом (із демонстрацією відео­записів операцій). Після такого втручання стан пацієнтів ­значно поліп­шився, судомні напади припинилися.

На думку спікера, надзвичайно важливим є інтра­опе­раційний нейрофізіологічний моніторинг (­неодмінна складова судинної нейрохірургії), який дає ­змогу під час операції контролювати рухи м’язів кінцівок і запобігати неврологічному дефіциту, а також виявляти зони підвищеної електричної активності мозку та фіксу­вати її зміну. Так, наприклад, одній із пацієнток, ­неврологіч­ний дефіцит якої проявлявся як порушення мовлення, було виконано оперативне ­втручання з виведенням з нар­козу після краніо­томії. Присутній під час операції фахівець застосовував унікальну батарею тестів, ­спеціально підгото­влених для цієї ­пацієнтки. ­Мета ­такого ­процесу — ­запобігти пошкодженню ді­лянки ­мозку, яке ­могло б спричинити після­операційне порушення мовлення.

Підсумовуючи, професор В. І. Смоланка акцентував увагу на даних, що свідчать про успішні результати хірур­гічного видалення каверном. Завдяки таким втручанням пацієнти мали змогу позбавитися епілептичних нападів та ознак неврологічного дефіциту, а також стати прак­тично здоровими. Найкращими є результати в пацієнтів із фокальними нападами, які тривали менше року. Отже, за не­ефективності фармакотерапії слід вчасно скеровувати ­пацієнтів із каверномами для виконання хірургічного втручання.

Підготувала Наталія Купко

Продовження в наступному номері.