сховати меню

Хвороба Гантінгтона: клінічний випадок

сторінки: 24-27

Ю.О. Сухоручкін, ТОВ «Медичний центр діагностики, ’’МРТ’’», м. Київ

Хвороба Гантінгтона (синонім хорея Гантінг­тона) — це нейродегенеративне захворювання з ­аутосомно-домінантним типом успадкування, яке характеризується поєднанням прогресуючого хорео­їдного гіперкінезу та психічних розладів. ­Захворювання розвивається поступово, перші симптоми, як ­правило, з’являються у віці 30-50 років. Причиною хвороби є мута­ція гена HTT, розташованого на короткому плечі ­четвертої хромосоми (4р16.3) [4].

Ген HTT кодує синтез білка гантінгтину (Htt). У ­нормі він містить послідовні кодони CAG. Кодон — це ділянка ДНК (РНК), яка уміщує три послідовно розташовані нуклеотиди та відповідає за синтез однієї амінокислоти. Власне, кодон CAG складається з трьох нуклеотидів: ­цитозин (C) — аденін (A) — гуанін (G) та відповідає за синтез амінокислоти глутамін. Повторювана послідовність глутаміну в структурі білка гантінгтину має назву поліглутаматного тракту [11].

У здорових осіб кількість кодонів CAG у структурі гена HTT може бути різною, але якщо вона перевищує 36, розвивається хвороба Гантінгтона. Зокрема, на цьому етапі синтезується мутантний білок гантінгтин (mHtt), який містить послідовність із понад 36 глутамінів [5]. Тому основною відмінністю нормального білка гантінгтину (Htt) від мутантного (mHtt) є збільшення довжини поліглутаматного тракту. Синтезується Htt в усіх клітинах організму людини та ссавців, але найбільша його кількість ­міститься в головному мозку та яєчках; у помірній кількості він є в печінці, серці та легенях [5]. Достеменно функцію Htt не встановлена, але ­доведено, що він взаємодіє з іншими білками та виконує транс­портну функцію в клітинах, а також нейропротекторну дію [7].

Як установлено, наслідки зниження синтезу нормального білка Htt аналогічні до результатів синтезу мутантного білка mHtt. Основний патогенетичний ­механізм захворювання зумовлений тим, що мутантний ­гантінгтин чинить токсичну дію на деякі структури головного ­мозку, особливо смугасте тіло, до складу якого входять ­хвостате ядро та лушпина, — структури, які переважно ­вражаються за хвороби Гантінгтона [5].

На тяжкість захворювання та початок його ­маніфес­тації має вплив саме кількість повторів кодонів CAG у гені HTT. Чим їх більше, тим раніше дебютує хвороба та тим вираженішою є її клінічна симптоматика. За кількості кодонів 36-40 захворювання може мати дещо пізніший початок і ­мінімальну клінічну картину. Проте за значної ­кількості повторів кодонів CAG у гені HTT хвороба Гантінгтона може розвинутися ще до 20 років із атиповим перебігом, зокрема з вираженим акінетико-ригідним синдромом. Така форма має назву ювенільного варіанта, або форми Вестфаля хвороби Гантінгтона; її частота становить близько 7 % загальної кількості випадків ­хвороби Ган­тінг­тона [6].

Відоме поняття пенетрантності гена, тобто сту­пеня (частки) розвитку хвороби за умови успадкування ­му­тантного гена. Пенетрантність тим вища, чим більша ­кількість повторів кодонів CAG є в структурі гена HTT.

Утім, за значної кількості таких повторів у ­мутантному гені пенетрантність може сягати 100 %. Успадкування хво­роби не залежить від статі. Частота захворювання ­серед населення європеоїдної раси: 3-7 на 100 тис.; ­серед представників інших рас — один випадок на мільйон [1]. Із моменту появи перших симптомів тривалість життя може становити близько 15-20 років. Захворювання отри­мало назву на честь американського ­лікаря ­Джорджа Гантінгтона, який уперше описав його ще 1872 р. [2].

Клінічна картина хвороби Гантінгтона

вгору

Основними клінічними ознаками хвороби Гантінгтона є рухові, особистісні та поведінкові, а також когнітивні розлади. До рухових порушень належить гіперкінетичний синдром — у вигляді хореїчних гіперкінезів м’язів обличчя, язика, кінцівок і тулуба. Характерними для вказаної патології також є порушення м’язового тонусу (дис­тонія), мовлення та ходи.

Як правило, особистісні та поведінкові розлади виража­ються апатією, тривогою, депресивними розла­дами, суїцидальною схильністю, афективними порушеннями, епізодами дратівливості та агресії, імпульсивною по­ведінкою, а також маяченням. Когнітивні розлади полягають у порушенні уваги, пам’яті, сповільненні мислення, труднощах з ­отриманням і засвоєнням нової інформації. Це призводить до поступо­вого розвитку деменції, переважно лобно-­підкіркового типу, вираженої тією чи іншою мірою.

Хвороба Гантінгтона, маючи несприятливий прогноз, поступово та неухильно прогресує. Смерть зазвичай трап­ляється не через саму хворобу Гантінгтона, а внаслідок її ускладнень, зокрема від спричинених нею травм, супутніх дихальних і серцево-судинних патологій. Частою причиною смерті таких пацієнтів стає суїцид.

Лікування має симптоматичний характер, воно спрямоване на зменшення ознак гіперкінетичного синдрому та корекцію психічних порушень. Основою генетичного дослід­жен­ня для діаг­ностування хвороби Гантінгтона є аналіз зразка крові на визначення кількості повторів кодонів CAG у ­кожному алелі гена HTT.

Ознаки хвороби Гантінгтона за магнітно-резонансної томографії

вгору

Основною та досить специфічною радіологічною ознакою хвороби Гантінгтона є атрофія головок хвостатих ядер (рис. 1). Цей процес призводить до ­компенсаторного розширення передніх рогів бічних шлуночків і згладжування їхньої латеральної стінки (рис. 2).

nn20_5_2427_r1.jpg

Рисунок 1. За хвороби Гантінгтона під час МРТ у режимі Т2 у пацієнта візуалізується атрофія головок хвостатих ядер у вигляді значного зменшення їхніх розмірів (червоні стрілки)

nn20_5_2427_r2.jpg

Рисунок 2. За хвороби Гантінгтона наявне компенсаторне розширення передніх рогів бічних шлуночків (жовті стрілки) та згладжування латеральних стінок передніх рогів бічних шлуночків (зелені лінії)

У нормі латеральні стінки передніх рогів бічних шлуночків є опуклими всередину, оскільки головки хвостатих ядер мають звичайний збережений об’єм (рис. 3).

nn20_5_2427_r3.jpg

Рисунок 3. Звичайний стан латеральних стінок передніх рогів бічних шлуночків — опуклі всередину (жовті лінії), оскільки у нормі збережена конфігурація головок хвостатих ядер

Для уточнення радіологічних ознак хвороби Гантінгтона можна використати два кількісні показники:

1. Співвідношення відстаней між найвіддаленішими точками передніх рогів бічних шлуночків (FH) і меді­альними краями головок хвостатих ядер (СС) у нормі ­зазвичай становить 2,2-2,6; натомість за хвороби Ган­тінгтона воно зменшується внаслідок атрофії головок хвостатих ядер і розширення передніх рогів бічних ­шлу­ночків (рис. 4).

nn20_5_2427_r4.jpg

Рисунок 4. За хвороби Гантінгтона співвідношення відстаней між найвіддаленішими точками передніх рогів бічних шлуночків (FH – 3,3 см) і медіальними краями головок хвостатих ядер (СС – 2,33 см) зменшене та становить 1,41 (у нормі FH/CC = 2,2–2,6)

2. Співвідношення відстаней між медіальними ­краями головок хвостатих ядер (СС) і внутрішніми пластинками склепіння черепа на рівні головок хвостатих ядер (IT) у нормі становить 0,09-0,12; проте за хвороби ­Гантінгтона воно збільшується (рис. 5).

nn20_5_2427_r5-300x189.jpg

Рисунок 5. За хвороби Гантінгтона співвідношення відстаней між медіальними краями головок хвостатих ядер (СС – 2,33 см) і внутрішніми пластинками склепіння черепа на рівні головок хвостатих ядер (IT – 11,18 см) збільшене до 0,2 (у нормі CC/IT = 0,09–0,12)

Також у разі розвитку хвороби Гантінгтона можна спостерігати атрофію лушпини та незначну або помірну атрофію кори лобних часток головного мозку (рис. 6). Атрофія кори лобних відділів більшою мірою виражена на пізніх стадіях захворювання. На рисунку 7 наведено МР-томограми пацієнтки в аксіальній площині, ­виконані в режимах Т2, T2/Flair та Т1-33.

nn20_5_2427_r6.jpg

Рисунок 6. Атрофія лушпини з обох боків (зелені стрілки), а також незначна атрофія кори лобних часток обох півкуль головного мозку з мінімальним компенсаторним розширенням субарахноїдального простору в лобних відділах (жовті стрілки)

nn20_5_2427_r7.jpg

Рисунок 7. МР-томограми пацієнтки з хворобою Гантінгтона в аксіальній площині, виконані в режимах Т2, T2/Flair та Т1-33; наявні всі радіологічні критерії цього захворювання

Клінічний випадок

вгору

Анамнез захворювання та скарги

Пацієнтка — жінка 38 років. Із її слів, захворювання дебютувало в 32 роки з незначних порушень мовлення, а саме: у вигляді легкого «заплітання» язика, паралельно з яким виникли неритмічні асиметричні посмикування в м’язах обличчя з обох боків. На початку хвороби пацієнтка не приділяла належної уваги вказаним симптомам, пояснюючи це фізичною та психологічною перевтомою. Однак поступово вони почали прогресувати. Згодом розвинулися порушення ходи, які жінка описувала як неритмічні раптові розмахи в ногах чи руках. Такі порушення виникали, як правило, на початку ходьби; за активних рухів чи швидкої інтенсивної ходи вона не помічала цих розладів. Власне, зміни в ході виникли через 5-6 місяців із моменту появи посмикувань м’язів обличчя. Поступово частота мимовільних скорочень м’язів обличчя та неконт­рольованих рухів кінцівками збільшувалася, що викликало певне занепокоєння у пацієнтки.

Спадковий анамнез

Спадковий анамнез обтяжений: відомо, що жінка мала рідного брата, старшого на 11 років, який занедужав на хворобу Гантінгтона й загинув внаслідок нещасного ­випадку в 45 років. Захворювання у нього дебютувало в 36 років і неухильно прогресувало. Смерть брата настала через падіння зі сходів унаслідок летальної черепно-­мозкової травми. Хвороба Гантінгтона у брата була ­підтверджена ­лабораторними даними генетичного об­стеження. У біоло­гічного батька пацієнтки, як і у її ­брата, були схожі симптоми, що виникли після 30 років, але медико-генетичного та клінічного обстеження йому не проводили. Він загинув за невідомих обставин у 40 років. Мати ­пацієнтки не мала обтяженого спадкового та акушерського ­анамнезу. Пацієнтка росла та розвивалась нормально, не ­відставала у фізичному та розумовому розвитку від однолітків. До 32 років не мала скарг.

Неврологічний статус

Свідомість ясна, за шкалою ком Глазго — 15 балів. Очні щілини симетричні (D = S), зіниці округлої ­форми, відносно симетричні (D = S), пряма та співдружня ­реакція зіниць на світло у нормі. Рухи очних яблук збережені в усіх площинах. Наявне сповільнення довільних гори­зонтальних і вертикальних саккад. Обличчя ­симетричне, активні рухи мімічних м’язів збережені повною ­мірою. Язик розташований за серединною лінією, атрофій та фасцикуляцій м’язів язика немає. Піднебінний і глотковий рефлекси збережені. Рефлекси орального авто­матизму не виявлено. Хоча спостерігаються виражені мимовільні асиметричні неритмічні хореїчні гіпер­кінези в м’язах обличчя та язика. Мовлення значно утруднене, за типом дизартрії, через гіперкінез м’язів язика.

Тонус м’язів у кінцівках порушений внаслідок дистонії, у стані спокою та горизонтальному положенні має тенденцію до зниження. Сила м’язів у кінцівках збережена, сухожилкові та періостальні рефлекси в нормі, відносно симетричні (D = S). Наявний маятникоподібний колінний рефлекс (феномен Гордона) з обох боків. Патологічних стопових і кистьових рефлексів немає. Черевні рефлекси наявні з обох боків симетрично (D = S). Є виражені хореоїдні гіперкінези в усіх кінцівках, ­більш ­помітні в руках, з елементами атетозу в пальцях кистей. Згадані гіпер­кінези мають чітку тенденцію до посилення в разі хвилювання та швидшого виконання ціле­спрямованих рухів за командою. Спостерігається утруднення постуральної фіксації верхніх кінцівок, яке посилює наростання гіпер­кінезів у руках. Так, за прохання утримувати руки у витягнутому положенні, виникає ­наростання гіперкінезів, що утруднює виконання згаданої проби. Аналогічний тест можна спостерігати за поступальної фіксації язика у витягнутому положенні із широко відкритим ротом і закри­тими очима.

Цей тест провокує наростання гіперкінезів у мімічних м’язах і м’язах язика, що є досить специфічним для ­хореї. Хода суттєво утруднена, супроводжується вираженим неритмічним хореїчним гіперкінезом у кінцівках. У позі Ромберга пацієнтка нестійка внаслідок гіперкінезів. Інтенційного тремору та дисметрії немає. ­Поверхнева та глибока чутливість не порушена з обох боків. Менінгеальні знаки негативні.

Психічний статус

Орієнтація в часі, просторі та особистості збережена у пацієнтки повною мірою. Спостерігається різка лабільність психічного стану у вигляді афективного розладу, який виражається частими раптовими нападами агресії, яку жінка пояснює утрудненим розумінням її мовлення оточуючими та відчуттям «внутрішньої образи» через хворобу. Наявна також виражена емоційна лабільність. У ­пацієнтки ­різко знижений настрій. Простежуються ­періодичні висловлювання з приводу скоєння суїциду. Таке стійке зниження настрою жінка відчуває впродовж кількох ­років із тенденцію до наростання в зимовий та ­осінній періоди.

Під час оцінювання за шкалою депресії Гамільтона пацієнтка отримала 22 бали, що відповідає депресивному розладу тяжкого ступеня. У неї ­спостерігається маячний синдром у вигляді маячних ідей ­переслідування. Так, зі слів жінки, сусіди встановили відеокамери та мікро­фони навколо її будинку і слідкують за нею, а потім ­таємно висміюють. За оцінювання стану пацієнтки за короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) отримала 27 балів, що є ознакою легких когнітивних порушень. Критика помірно знижена. Усвідомлення тяжкості власного стану частково знижене.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Під час проведення МРТ головного мозку пацієнтки виявлено низку типових ознак, які характерні для хвороби Гантінгтона, а саме: атрофію головок хвостатих ядер із компенсаторним розширенням передніх рогів бічних шлуночків і згладжуванням їхніх зовнішніх стінок (рис. 1, 2, 4, 5 і 6), а також атрофію лушпини з обох боків і ­помір­ну атрофію кори лобних часток головного мозку з помірним розширенням конвекситальних субарахноїдальних просторів у лобних відділах (рис. 6 і 7).

Також було проведено забір крові пацієнтки для генетичного обстеження та подальшого визначення кіль­кості CAG-повторів у кожному HTT-алелі. Виявлено ­експансію CAG-повтору на 4р16.3, яка дорівнювала 60, що, безсумнівно, підтверджує діагноз хвороби Гантінгтона.

Загальний аналіз крові та сечі, біохімічний аналіз ­крові та ревмопроби не мають патологічних змін.

Висновки

вгору

Хвороба Гантінгтона належить до рідкісних захво­рювань нервової системи, має несприятливий прогноз і спадковий характер. Патології притаманний аутосомно-­домінантний тип успадкування.

Це означає, що людина, яка народиться навіть з ­однією мутантною копією гена HTT, усе одно захворіє, попри існу­вання у нормі однієї копії гена HTT. Носій мутантного гена, незалежно від того має він симптоми хвороби чи ні, передасть патологіч­ний ген власним дітям із ймовірністю 50 % за наявності лише одного з двох мутантних алелів. У разі двох мутан­тних алелів така ймовірність пере­дачі гена наступ­но­му поколінню сягає 100 %. Підступність ­хвороби полягає в тому, що пік її прояву припадає на вік 35-44 роки, коли пацієнти (носії) зазвичай уже ­мають дітей, яким вони встигають передати ­мутантний ген [9, 10]. Тож, пацієнти, у сім’ях яких в анамнезі була ця патологія, мають проходити медико-­генетичне консультування та роз­глядати варіант зачaття дитини за допомогою техно­­ло­гій екстракорпорального запліднення.

Література

вгору1. NCBI OMIM. Huntington’s Disease. Дата звернення 21 червня 2020 року.

2. George Huntington (1850-1916) and Hereditary Chorea. J Hist Neurosci. 2000. Vol. 9, № 1. P. 76-89.

3. Crossman A.R. Functional anatomy of movement disorders. Journal of Anatomy. 2000. Vol. 196, № 4. P. 519—525.

4. Walker F.O. Huntington’s disease. The Lancet. Elsevier. 2007. Vol. 369, № 9557. P. 220

5. Walker F. O. Huntington’s disease. The Lancet. Elsevier. 2007. Vol. 369, № 9557. Р. 221.

6. Nance M. A., Myers R. H. Juvenile onset Huntington’s disease — clinical and research perspectives. Developmental Disabilities Research Reviews. 2001. Vol. 7, № 3. Р. 153-157.

7. Goehler H., Lalowski M., Stelzl U. et al. A protein interaction network links GIT1, an enhancer of Huntingtin aggregation, to Huntington’s disease. Molecular Cell. 2004. Vol. 15, № 6. Р. 853-865.

8. Myers R. H. Huntington’s disease genetics. NeuroRx. 2004. Vol. 1, № 2. P. 255-262.

9. Walker F. O. Huntington’s disease. The Lancet. Elsevier, 2007. Vol. 369, №. 9557. P. 218.

10. Huntington Disease. genereviews bookshelf. University of Wa­shington (19 июля 2007). Дата звернення 21 червня 2020року.

11. Katsuno M., Banno H., Suzuki K. et al. Molecular genetics and biomarkers of polyglutamine diseases. Current Molecular Medicine. 2008. Vol. 8, № 3. P. 221-234.

12. Schneider S. A., Walker R. H., Bhatia K. P. The Huntington’s disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington’s disease gene test. Nature Reviews Neurology. 2007. Vol. 3, № 9. P. 517-525.

13. Frank S., Jankovic J. Advances in the pharmacological management of huntington’s disease. Drugs. Adis International. 2010. Vol. 70, № 5. P. 561-571.

14. Walker F. O. Huntington’s disease. The Lancet. Elsevier, 2007. Vol. 369, № 9557. P. 224.

15. Wagle A. C., Wagle S. A., Marková I. S., Berrios G. E. Psychiatric morbidity in Huntington’s disease. Neurology, Psychiatry and Brain Research. 2000. Vol. 8. P. 5-16.

16. Rubinsztein D. C., Carmichael J. Huntington’s disease: Molecular basis of neurodegeneration. Expert Rev Mol Med. 2003. Vol. 5, № 20. P. 1-21.

17. Subramaniam S., Sixt K. M., Barrow R., Snyder S. H. Rhes, a stria­tal specific protein, mediates mutant-huntingtin cytotoxicity. Science. 2009. Vol. 324, № 5932. P. 1327-1330.

18. Шток В. Н., Иванова-Смоленская И. А., Левин О. С. Экстра­пирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению. М.: МЕДпресс-информ, 2002. С. 608.

19. Ho V. B., Chuang H. S., Rovira M. J. et al. Juvenile Huntington disease: CT and MR features. AJNR Am J Neuroradiol. 1995. Vol. 16, № 7. Р. 1405-12.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2020 Рік

Зміст випуску 10 (121), 2020

  1. Ю. А. Бабкина

  2. І. Я. Пінчук, М. Ю. Полив’яна

  3. В. Я. Пішель, Т. Ю. Ільницька, С. А. Чумак, Н. М. Степанова, Ю. В. Ячнік

  4. Т. Ю. Ільницька, Ю. М. Ящишина, Жерард Батчер, Ольга Сушко

  5. Ю. О. Сухоручкін

  6. Т. М. Слободін, Н. О. Михайловська

Зміст випуску 9 (120), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Т.І. Негрич

  3. В. И. Харитонов, Д. А. Шпаченко, Т. И. Бочарова

  4. P. Fusar-Poli, M. Solmi, N. Brondino et al.

Зміст випуску 8 (119), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Т. Скрипник

  3. Л. О. Герасименко

  4. Я. Є. Саноцький, Т. М. Слободін, Л. В. Федоришин, В. В. Білошицький, І. Р. Гаврилів, А. В. Гребенюк, І. Б. Третяк, С. В. Фєдосєєв

  5. Г. М. Науменко

  6. С. А. Мацкевич, М. И. Бельская

Зміст випуску 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Випуски поточного року

Зміст випуску 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,