Ефективність паліперидону пролонгованого вивільнення при лікуванні шизофренії

Сьогодні паліперидон широко застосовують для лікування пацієнтів із шизофренією. До вашої уваги представлено огляд статті P. Valsecchi et al. «Paliperidone extended-release in the short- and long-term treatment of schizophrenia», опублікованої в журналі Rivista di Psichiatria (2019; 54 (2): 43–58), де на основі даних літератури оцінювали ефективність і переносимість препарату паліперидону пролонгованого вивільнення при коротко- та довгостроковому лікуванні пацієнтів із цим діагнозом.

Паліперидон — антипсихотичний препарат ­другого покоління, що належить до класу похідних бензи­зоксазолу, є основним активним метаболітом риспе­ридону (9-гідроксирисперидону) та порівнянний із ним за фармакодинамічними властивостями. Завдяки певним клінічним особливостям паліперидон дещо відрізняється від рисперидону. Він розроблений як лікарський засіб пролонгованого вивільнення (extended-release, ER) на основі осмотичної системи доставки препарату (oral delivery system, OROS). Така технологія забезпечує стабільне вивільнення паліперидону протягом 24 годин і поступове підвищення концентрації у плазмі крові, що дозволяє застосовувати паліперидон раз на день у ­терапевтично ефективній дозі без необхідності титрування і, теоретично, знизити ризик несприятливих явищ (Conley etal., 2006).

Окрім того, паліперидон, на відміну від рисперидону, не піддається значному метаболізму в печінці й виводиться переважно в незміненому вигляді через нирки. Імовірність клінічно значущих взаємодій паліперидону з іншими сполуками є низькою, що уможливлює призначення препарату пацієнтам із печінковою недостатністю (Spina and Cavallaro, 2007).

Фармакокінетичний профіль

Після одноразового перорального приймання паліперидону його концентрація у плазмі поступово збільшується, досягаючи пікової приблизно через 24 години. У ­пацієнтів стан стабілізується здебільшого протягом 45 днів після використання одноразового добового дозування засобу (Birnbaum and Sharif, 2008). Автори наводять дані дослід­жен­ня метаболізму препарату в різних з точки зору швидкості метаболізму субстратів CYP2D6 пацієнтів: «швидких» і «повільних» метаболізаторів. Через тиждень після застосування разової пероральної дози 1 мг 14С-паліперидону негайного вивільнення середні показники при виведенні були такими: радіоактивність — 91,1 %, ­виведення із сечею — 80 %, із фекаліями — 11 %. ­Близько 59 % препарату виводилося із сечею в незміненому ­вигляді. Фармако­кінетичний профіль в обох групах метаболізаторів був зіставним (Vermeier etal., 2006).

За даними A. Thyssen etal. (2007), для пацієнтів із помірною ­печінковою недостатністю (клас B за класифікацією ­Чайлда-П’ю) коригування дозування ­паліперидону не було потрібним. Результати дослід­жен­ня впливу одноразової дози паліперидону ER 3 мг в осіб із різним ­ступенем порушення функції нирок продемонстрували, що дозу препарату слід визначати індивідуально на підставі показ­ників кліренсу креатиніну. Такі ­характеристики ­пацієнтів, як вік, раса, стать і стаж паління, не потребують коригування.

Фармакодинамічний профіль

Як зазначають автори, паліперидон є потужним антагоністом D2-дофамінових рецепторів і переважно характеризується 5HT2А-антагоністичною активністю. Крім того, він діє як антагоніст α1-, α2-адренергічних та Н1-гістамінергічних рецепторів, але не має афінності до холінергічних мускаринових або β1- та β2-адренорецепторів. ­Паліперидон належить до антипсихотиків, що швидко ­дисоціюють від D2-рецепторів, чим пояснюється його сприятливий профіль щодо ризику розвитку екстрапірамідної симптоматики (Seeman, 2005). У трьох ­дослід­жен­нях із застосуванням позитронно-емісійної томографії вивчали зайнятість D2-рецепторів (відношення кількості рецепторів, пов’язаних із лігандом, до загальної кількості рецепторів) за використання паліперидону. Так, у двох із них здоровим добровольцям вводили разову дозу ­паліперидону негайного вивільнення та паліперидону ER, 1 і 6 мг відповідно (Karlsson etal., 2006). Зайнятість D2-рецепторів становила 64–83 і 75–78 % після застосування паліперидону негайного вивільнення та паліперидону ER відповідно. Оскільки антипсихотичний ефект за відсутності виражених екстрапірамідних ефектів пов’язаний із зай­нятістю D2-рецепторів 65–80 %, автори припускають, що ефективна доза паліперидону ER має становити не менш ніж 3 мг/добу (Spina and Cavallaro, 2007; Farde etal., 1992; Kapur and Seeman, 2001).

Вони також наводять дані дослід­жен­ня R. Arakawa etal. (2008), де аналізували зайнятість D2-рецепторів на 2 і 6-му тижнях у стріарній та екстрастріарній зонах кори мозку в 13 пацієнтів із шизофренією, які отримували паліперидон ER у дозуваннях 3, 9 та 15 мг відповідно. ­Показник у стріату­­мі та скроневій корі становив 54,2–85,5 і 34,5–87,3 % ­відповідно. Також наявні дані, що препарат у дозуванні 6–9 мг був пов’язаний із зайнятістю D2-рецепторів 70–80 % в обох ділянках, що свідчило про його клінічну ефективність і низький ­ризик несприятливих екстрапірамідних подій.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Автори наголошують, що мета їхнього огляду — проаналізувати дані літератури щодо ефективності застосування паліперидону ER у коротко- та довгостроковому ­лікуванні пацієнтів із різними фазами шизофренії. Вторинне завдання полягає в оцінюванні переносимості препарату та задоволеності пацієнтів терапією.

Електронний пошук здійсню­вали за базою даних PubMed. Для кращого порівняння зібраних даних було ­обрано рандомізовані конт­рольовані дослід­жен­ня, об’єднані та ретроспективні (post-hoc) аналізи, зіставні за критеріями включення та виключення. Усі вони передбачали участь дорослих пацієнтів із діагнозом шизофренії відповідно до критеріїв Діагностичного та статистичного посібника із психічних розладів 4-го перегляду (DSM-IV) або DSM-IV-TR (переглянутої версії) (APA, 1994, 2000). ­Пацієнти не повинні були зловживати психоактивними речовинами, мати адиктивний розлад або агресивну поведінку протягом останніх шести місяців. ­Іншими ­критеріями виключення стали: гіперчутливість до паліперидону в анам­незі; попередня гостра дискінезія або ­нейролептичний злоякісний синдром; будь-яке захворювання, що могло ­чинити вплив на фармакокінетику ліків; вагітність або ­годування грудьми.

Короткострокові дослід­жен­ня

Початкові випробування

Короткочасну ефективність і безпеку паліперидону ER оцінювали у багатьох дослід­жен­нях. У трьох багатоцентро­вих рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях тривалістю шість тижнів пацієнтів розподілили на групи застосу­вання паліперидону ER, оланзапіну та плацебо (Marder etal., 2007; Kane etal., 2007; Davidson etal., 2007). Всі учасники мали перебувати в лікарні з першого дня подвійної сліпої фази принаймні 14 днів, пізніше — під амбулаторним нагля­дом за щотижневих візитів до закін­чення ­періоду спостере­ження. Ефективність ­препаратів визначали за шкалою оцінювання позитивних і негатив­них синдромів (PANSS), шкалою факторів Мардера та шкалою загального ­клінічного враження щодо тяжкості стану (CGI-S). Також стан пацієн­тів аналізували за шкалою ­особистісного та соціального функціонування (PSP) (Morosini, 2000).

Зокрема, у дослід­жен­ні S. R. Marder etal. (2007) 444 пацієнти були рандомізовані на чотири групи: приймання плацебо, паліперидону ER у фіксованому дозуванні 6 або 12 мг та оланзапіну по 10 мг; 432 учасники становили ІТТ-популяцію (усі рандомізовані пацієнти згідно з ­призначеним лікуванням), у якій середнє зниження ­загального бала за PANSS у кінцевій точці було вищим за використання обох доз паліперидону ER порівняно з плацебо. До того ж паліперидон ER в обох дозуваннях сприяв суттєвішому поліпшенню, ніж плацебо, за шкалою позитивних, негативних і неконт­рольованих факторів Мардера — неприязні/збудженості. Поліпшення у групі лікування оланзапіном стосовно загальної ­оцінки за PANSS було порівнянним із таким у групах паліперидону ER та асоціювалося зі зниженням показників за шкалою факторів Мардера у кінцевій точці. Також пере­вага паліперидону ER над плацебо спостерігалася щодо значущого поліпшення однієї чи кількох категорій за шкалами CGI-S і PSP наприкінці спостереження.

Автори наводять результати дослід­жен­ня J. Kane etal. (2007), до якого було залучено 630 пацієнтів; 628 ­становили ІТТ-популяцію. Паліперидон ER застосову­вали у фіксованих дозуваннях 6, 9 або 12 мг; оланзапін — по 10 мг. Відзначено суттєве поліпшення загальної ­оцінки за PANSS і CGI-S в усіх групах терапії паліперидоном ER ­порівняно з плацебо у кінцевій точці. Серед пацієнтів, які ­лікувалися оланзапіном, 64,1 % мали «виражені» й «­тяжкі» ­симптоми за CGI-S на початку проти 23,5 % наприкінці дослід­ження. До того ж паліперидон ER був ­ефективніший, аніж плацебо, за шкалою факторів Мардера. За шкалою PSP спостері­гали значне ­поліпшення стану в пацієнтів, які ­отримували паліперидон ER, незалежно від ­дозування: 9,1; 8,1; 11,5 балів за використання 6, 9 та 12 мг відповідно (натомість для плацебо — 0,5 бала).

Дослід­жен­ня M. Davidson etal. (2007) включало 618 пацієнтів, рандомізованих на групи застосування паліперидону ER, оланзапіну та плацебо. Паліперидон ER ­вводили у фіксованих дозуваннях 3, 9 або 15 мг, оланзапін — по 10 мг. До ІТТ-популяції увійшли 605 учасників. Поліп­шення загального показника за шкалою PANSS проти ­вихідного до кінцевого рівня було більш значущим у разі введення паліперидону в дозуваннях 3, 9 або 15 мг (середнє зниження становило -15, -16,3 і -19,9 бала відповідно), ніж за приймання плацебо (-2,8). Також палі­перидон ER був кращим за плацебо згідно зі шкалою факторів Мардера незалежно від дозування. У кінцевій точці достовірніше підвищення бала за CGI-S, аніж для тих, хто застосовував плацебо, спостерігалося в ­пацієнтів, які отримували паліперидон ER. Переваги препарату над плацебо підтвердилися також згідно з оцінюванням за шкалою PSP. Слід зазначити, що оланзапін використовували лише для аналізу чутливості, і прямого ­порівняння з паліперидоном ER не проводили.

Об’єднані та ретроспективні аналізи

Автори вивчали результати розглянутих вище дослід­жень у межах об’єднаних і ретроспективних аналізів. Зокре­ма, аналіз H. Y. Meltzer etal. (2008) включав 1 тис. 306 пацієнтів і передбачав порівняння ефективності й безпеки паліперидону ER у дозуваннях 3, 6, 9, 12 і 15 мг і плацебо. Середні загальні оцінки за шкалами PANSS, CGI-S і факторів Мардера поліпшилися від вихідної до кінцевої точки при застосуванні препарату в будь-яких дозуваннях. Дані розподілу балів за CGI-S наприкінці спостереження засвідчили, що при використанні паліперидону ER здебільшого у пацієнтів фіксували «легкі», «дуже легкі» симптоми або «їх відсутність» порівняно з групою приймання плацебо. Крім того, згідно з ­оцінкою за PSP, пацієнти, які отримували паліперидон ER, мали значно кращі результати (для 3, 6 і 9 мг — 8,3; 9; 7,8; 9,5; 12,2 бала відповідно), ніж у групі плацебо (0,5), ­принаймні за однією категорією.

До об’єднаного аналізу D. L. Patrick etal. (2010) ­увійшли дані 1306 пацієнтів, стан яких аналізували ­детальніше за шкалою PSP. Відсоток учасників, які досягли поліпшен­ня щонайменше за однією категорією, був вищим у разі застосування паліперидону ER у будь-яких дозуваннях порівняно з плацебо.

За результатами аналізу post-hoc C. M. Canuso etal. (2008), паліперидон ER у дозуваннях 3–12 мг сприяв ­значущому поліпшенню середнього показника за PANSS у кінцевій точці порівняно з плацебо (-14,1 бала проти -6,4 бала), із деякими відмінностями при ­використанні різних дозувань (3 мг: -3 бали; 6 мг: -15 балів; 9 мг: -12,2 бала; 12 мг: -19,2 бала). У групах терапії паліперидоном ER спостерігали більш значуще зменшення проявів негативних симптомів і концептуальної дезорганізації за шкалою ­факторів Мардера, ніж у групі застосування плацебо. ­Також паліперидон ER виявився кращим, аніж плацебо, за показниками CGI-S і PSP у кінцевій ­точці.

Ще в одному ретроспективному аналізі C. M. Canuso etal. (2009) порівнювали ефективність паліперидону ER та плацебо в осіб із гострою фазою шизофренії, у яких пере­важали негативні симптоми. Середня доза паліперидону ER становила 8,3 мг/добу. У кінцевій точці ­пацієнти, які отримували паліперидон ER, демонстрували достовірніше поліпшення за загальним балом PANSS і шкалою факторів Мардера порівняно з плацебо; середнє змен­шення негативних симптомів становило -6,3; -4,2; -5,5 і -5,6 бала для дозувань 3, 6, 9 та 12 мг відповідно. Також паліперидон ER був кращим за плацебо згідно з показниками за шкалами CGI-S і PSP. Аналіз post-hoc C. M. Canuso etal. (2010) включав результати розглянутих вище початкових і додаткових відкритих досліджень, учасники яких були стратифіковані за часом із моменту встановлення діагнозу (≥ 3 проти ≤ 3 років). Так, у кінцевій точці пацієнти, які отримували паліперидон ER, мали достовірно кращу загальну оцінку за PANSS, CGI-S і PSP порівняно з пацієнтами групи плацебо.

Відомо, що у ретроспективному аналізі оцінювали ефекти паліперидону ER у 193 пацієнтів із ­шизофренією з вираженими афективними симптомами, із яких 140 отри­мували препарат і 53 — плацебо (Canuso etal., 2010). Пацієнти групи терапії паліперидоном ER ­підтвердили ­суттєвіше поліпшення за загальною оцінкою PANSS і шкалою факторів Мардера щодо позитивних, негативних ­симптомів, тривожності/депресії, концептуальної дезорганізації, неконт­рольованої неприязні/збуд­жен­ня, ніж у групі плацебо. Також при застосуванні паліперидону ER спостерігалася більша частка (56,4 % проти 28,3 %) учасни­ків із поліпшенням за CGI-S і PSP, аніж у разі ­приймання плацебо.

Додаткові дослід­жен­ня

Автори наводять результати 6-тижневого рандомізованого подвійного сліпого конт­рольованого плацебо дослід­жен­ня C. M. Canuso etal. (2009), до якого були включені пацієнти із загостренням психотичної симптоматики впродовж < 4 тижнів, але > 4 днів, що відповідало ≥ 4 балам принаймні за двома критеріями шкали PANSS, як-от неприязнь/збуд­жен­ня, напруження, малоконтактність, поганий конт­роль над імпульсами; загальній оцінці 17 балів щонайменше за двома цими пунктами, а також > 4 балів за CGI-S. На первинному етапі учасники перестали приймати психотропні препарати та були рандомізовані на групи застосування паліперидону ER, кветіапіну чи плацебо у співвідношенні 2 : 2 : 1. Ефективність лікування визначали за інструментами PANSS, CGI-S, шкалою CGI для оцінювання змін (CGI-C), комбінованим показником, що включав зменшення загального значення PANSS щонайменше на 30 % від вихідного і бал 1–2 за CGI-C, а також опитувальником ступеня ­задоволеності лікуванням (MSQ) (Kalali, 1999). Стан учасників визначили як тяжкий відповідно до показника за PANSS > 100 балів. Поліпшення загального показника за PANSS було достовірнішим у групі терапії паліперидоном ER порівняно з групою терапії кветіапіном із п’ятого дня лікування (-11,4 бала проти -8,2 бала) до кінцевої точки фази моно­терапії (-23,4 бала проти -17,1 бала). Загалом виявлено більш значущі середні зміни оцінок за PANSS, CGI-S, CGI-C і MSQ при застосуванні паліперидону ER, аніж кветіапіну чи плацебо наприкінці спостереження.

У відкритому дослід­жен­ні M. Schmauss etal. (2012) у 294 дорослих пацієнтів оцінювали ефективність паліпери­дону ER у гнучких дозуваннях. Лікування було ­розпочато із 6 мг/добу із коригуванням у діапазоні 3–12 мг/добу протягом шести тижнів. Дослідники спостерігали статистично значуще поліпшення загального бала за шкалами PANSS, факторів Мардера, PSP і середніх показників за CGI-S у кінцевій точці порівняно з вихідними параметрами. ­Після пере­ходу на паліперидон ER фіксували достовірне зменшення порушень сну та денної сонливості на 8, 13 і 26-му тижнях.

Зокрема, у відкритому дослід­жен­ні S. W. Kim etal. (2012) три­валістю 12 тижнів 58 пацієнтів із шизофренією були рандомізовані для продовження лікування рисперидоном або пере­ходу на терапію паліперидоном ER. Первинний результат оцінювали за комп’ютеризованою бата­реєю нейрокогнітивних тестів і функціональних проб, а вторинний — за PANSS, шкалою оцінювання соціального та професійного функціонування (SOFAS), шкалою ­Калгарі для оціню­вання депресії при шизофренії (CDSS), шкалою депресії Бека (BDI), суб’єктивною шкалою оцінювання благополуччя на тлі нейролептичної терапії (SWN-20), опитувальником щодо ставлення пацієнта до лікування (DAI) та візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) для суб’єктивного оцінювання сну (Naber etal., 2001). Серед пацієнтів, які отримували паліперидон ER, виявлено більш ­значуще поліпшення за результатами ­тесту на слухомовленнєву пам’ять, аніж серед тих, хто приймав рисперидон. Збільшення ­балів за SOFAS було суттєвішим у групі терапії ­паліперидоном ER, аніж у групі лікування рисперидоном.

У відкритому проспективному 48-тижневому дослід­жен­ні E. Y. Kim etal. (2013) оцінювали безпеку та переносимість паліперидону ER у пацієнтів із шизо­френією, які раніше приймали рисперидон чи інші анти­психотики. Початкове дозування зазвичай становило 6 мг/добу, коригування було дозволене в межах 3–12 мг/добу. Дослідники виявили статистично достовірне поліпшення загальної оцінки за PANSS, CGI-S і PSP від вихідного до кінцевого рівнів.

Також ефективність паліперидону ER в осіб із шизо­френією аналізували у відкритому багатоцентровому дослід­жен­ні M. Mauri etal. (2015) тривалістю 13 ­тижнів. Протягом спостереження пацієнти могли продовжувати приймати у стабільному дозуванні нейролептики та інші психотропні препарати, що були призначені не через шизо­френію, а також бензодіазепіни та ­антихолінергічні засоби. З антипсихотичної терапії пацієнтів перевели на лікування паліперидоном ER по 6 мг/добу, із коригуванням дозування в діапазоні 3–12 мг/добу. У первинній кінцевій точці виявлено зниження загального показника за PANSS, яке зберігалося впродовж усього дослід­жен­ня. Середні бали за CGI-S також значно знизилися від вихід­них до кінцевих значень. На 6-му тижні та ­наприкінці дослід­жен­ня спостерігали статистично достовірне поліп­шення середніх значень показників за PSP, DAI-30, SWN-20, зменшення порушень сну і денної сонливості на тлі терапії паліперидоном ER.

Аналіз даних 6-місячного міжнародного ­багатоцентрового відкритого дослід­жен­ня M. Kotler etal. (2016) включав пацієнтів із негострою формою шизофренії, які раніше без­успішно лікувалися іншими пероральними антипсихотиками. Пацієнтам призначали паліперидон ER у гнучкому дозуванні 3–12 мг. Ефективність терапії оцінювали на початку, 4, 8, 13 і 26-му тижнях за PANSS, шкалою факторів Мардера і CGI-S. Під час застосування препарату спостерігали клінічно та статистично значуще поліпшення всіх оцінок від вихідних до кінцевих значень. Частка пацієнтів із легким ступенем тяжкості захворювання або незначними функціональними порушеннями за шкалою PSP збільшилася з 16,3 до 32,2 % на початку та наприкінці дослід­ження відповідно. Відкрита 24-тижнева фаза рандомізованого подвійного сліпого дослід­жен­ня з конт­ролем плацебо H. Zhang etal. (2016) включала 106 пацієнтів із шизофренією, 47 із яких отримували палі­перидон ER у гнучкому дозуванні 3–12 мг і 59 — ­плацебо. ­Учасники могли продовжувати приймати нестероїдні проти­запальні препарати, анти­гіпертензивні засоби, β-адреноблокатори, ацетамінофен перорально, бензодіазепінові та небензодіазе­пінові снодійні засоби. Найбільш достовірне поліпшення спостерігали щодо зменшення вираженості психотичних симптомів за PANSS (позитивною, негативною, психопато­логічною підшкалами) і шкалою факторів Мардера (позитивні, негативні симптоми, дезорганізоване мислення, неконтрольована неприязнь збуд­жен­ня, тривожність/депресія).

У 24-тижневому відкритому багатоцентровому проспективному дослід­жен­ні C. Shi etal. (2016) за участю 95 пацієнтів із шизофренією оцінювали поліпшення соціаль­ного та когнітивного функціонування, пов’язаного з лікуванням паліперидоном ER у дозуванні 3–12 мг/добу. Із них 35 пацієнтів (38,9 %) раніше приймали ­рисперидон, а 18 — оланзапін (20 %). Для оцінювання ефективності терапії використовували шкали PANSS, CGI, PSP і консенсусну когнітивну батарею тестів, запропоновану групою MATRICS (MCCB), що має високу надійність і достовірність (Kern etal. 2008). Суттєве поліпшення стану пацієнтів було виявлене за загальним балом PANSS, позитивною й негативною підшкалами від вихідної до кінцевої точки. Така тенденція помічена також щодо показників CGI-S, PSP і MCCB.

Довгострокові дослід­жен­ня

Автори наводять дані багатоцентрового ­рандомізованого подвійного сліпого дослід­жен­ня з конт­ролем ­плацебо M. Kramer etal. (2007) за участю 530 пацієнтів із шизо­френією, у якому оцінювали ефективність паліперидону ER щодо профілактики рецидивів, тривалості дії та пере­носимості.

Дослід­жен­ня проходило у п’ять етапів:

1) скринінг;

2) початкова відкрита 8-тижнева фаза (­госпіталізовані пацієнти отримували препарат у гнучкому дозуванні 3–15 мг до досягнення клінічної стабільності);

3) відкрита 6-тижнева фаза терапії (учасників виписували за умови продовження застосування препарату в підтримувальному дозуванні);

4) подвійний сліпий період змінної тривалості (пацієнти рандомізовані на групи терапії паліперидоном ER або приймання плацебо у співвідношенні 1 : 1);

5) необов’язковий додатковий відкритий етап ­протягом 52 тижнів.

Час до рецидиву впродовж подвійної сліпої фази був основним показником ефективності. Вторинні ­включали загальний бал за PANSS, шкалою факторів Мардера та Лінденмайєра, CGI-S, PSP, шкалою якості життя при шизофренії (SQLS) і ВАШ для оцінювання сну. Дані остаточного аналізу продемонстрували більший час до рецидиву та нижчу частоту епізодів у групі терапії паліперидоном ER (22 %) порівняно з групою застосування плацебо (52 %). До того ж лікування паліперидоном ER сприяло отриманню кращих результатів щодо інших вторинних показників ефективності, як-от зменшення тяжкості симптомів, поліпшення функціонування та якості життя пацієнта, ніж у групі плацебо.

За даними R. Emsley etal. (2008), у 1083 пацієнтів, включених до відкритих додаткових досліджень, було зазначено ефективність паліперидону ER у гнучких дозуваннях 3, 6, 9 і 15 мг. Відповідно до терапії, яку призначали в початковій подвійній сліпій фазі протягом шести тижнів, пацієнти, які увійшли до відкритої фази, були поділені на три групи: плацебо/паліперидон ER; палі­перидон ER/паліперидон ER; оланзапін/паліперидон ER. Показники ефективності включали динаміку вихідної та кінцевої оцінки за шкалами PANSS, факторів Мардера та CGI-S. Так, протягом подвійної сліпої фази та в перші 12 тижнів відкритої фази в усіх групах активного лікування спостерігали зменшення загального бала за PANSS, особливо в групі плацебо/паліперидону ER.

Ця тенденція простежувалася при незалежному ­аналізі за шкалою позитивних і негативних факторів Мардера. Наприкінці відкритої фази поліпшення загальної оцінки за PANSS принаймні на 30 % порівняно з показниками на початку подвійної сліпої фази було досягнуте: у 68 % пацієнтів групи плацебо/паліперидону ER, у 69 % групи паліперидону ER/паліперидону ER і у 66 % групи паліперидону ER/оланзапіну. Частки пацієнтів із «­вираженими», «тяжкими» та «дуже ­тяжкими» симптомами за CGI-S на 52-му тижні ­становили лише 3,2; 2 і 3,7 % у відповідних групах. Також на завершальному етапі відкритої фази було відзначене значуще поліпшення показників за PSP (щонайменше за однією категорією).

Оцінювання переносимості та задоволеності пацієнтів лікуванням

Як зазначають автори, короткострокову переносимість паліперидону ER оцінювали в об’єднаному аналізі H. Y. Meltzer etal. (2008) результатів багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих конт­рольованих плацебо досліджень тривалістю шість тижнів. Частота відміни тера­пії через побічні ефекти виявилася вкрай низькою (2–7 %). Клінічно значущих відмінностей від вихідної до кінцевої точки не виявлено за шкалою акатизії Барнса (BARS), шкалою оцінювання аномальних мимовільних рухів (AIMS) та шкалою Сімпсона–Ангуса (SAS). Найчастішими небажаними явищами з боку серцево-­судинної системи були тахікардія (6, 4 та 3 % для паліперидону ER, оланзапіну і плацебо) та синусова тахікардія (6, 5 та 4 % відповідно). Жодних випадків раптової смерті, фібриляції/тріпотіння шлуночків або піруетної тахікардії серед пацієнтів, які отримували паліперидон ER, не ­траплялося. Частота ортостатичної гіпотензії (2 %) була зіставною з такою в групі застосування плацебо (1 %). ­Найпоширенішими несприятливими реакціями із частотою до 5 % випадків були головний біль і безсоння. Побічні явища, пов’язані з пролактином, як-от імпотенція чи інша сексуальна дисфункція, галакторея, гінекомастія, аменорея, порушення менструального циклу, виявлені лише в 1–2 % пацієнтів обох груп, що не призводили до припинення лікування. Окрім того, не зафіксовано зв’язку між дозуванням препарату та частотою серйозних побічних ефектів.

Довгострокову безпеку та переносимість паліперидону ER у дозуваннях 3–15 мг оцінювали в об’єднаному ­аналізі R. Emsley etal. (2008) відкритих додаткових досліджень тривалістю 52 тижні. Небажані явища, що призводили до припинення терапії, спостерігали в ≤ 1 % пацієнтів і включали набряки, гепатит А, серцево-судинні захворювання, шлунково-кишкові розлади тощо. Середні показни­ки за AIMS, SAS і BARS становили 0 на початку та наприкінці відкритої додаткової фази. Серйозні побічні ефекти фіксували більш ніж в 1 % випадків і включали ­психотичні розлади (5 %), шизофренію (5 %), збуд­жен­ня, депресію, агресію, спроби суїциду тощо (1 %).

Переносимість паліперидону ER у гнучкому дозуванні оцінювали у відкритому дослід­жен­ні M. Schmauss etal. (2012) за участю 294 дорослих пацієнтів віком від 18 ­років із гострою фазою шизофренії. Більшість несприятливих явищ були ­легкими або помірними. Коригування дозування потребували 6,5 % пацієнтів, тоді як ­тимчасово припинили лікування 0,6 %, зовсім припинили — 3,1 %. Екстрапірамідні розлади та безсоння фіксували найчастіше. У кінцевій точці задоволеність пацієнтів терапією було оцінено як «дуже ­добре» (31,3 %), «добре» (46,3 %), «нормально» (13,1 %), «помірно» (5,6 %) і «погано» (3,7 %).

У 12-тижневому рандомізованому відкритому дослід­жен­ні S. W. Kim etal. (2012) порівнювали паліперидон ER і рисперидон. Обидва препарати продемонстрували хорошу переносимість і відсутність суттєвих змін від початкової до кінцевої точки щодо поширеності ­паркінсонізму, акатизії, пізньої дискінезії та лабораторних показників.

Ще в одному 48-тижневому відкритому ­проспективному дослід­жен­ні вивчали безпеку та переносимість паліпери­дону ER у пацієнтів із шизофренією, які раніше ­приймали рисперидон (Kim etal., 2013). Найпоширенішими побічними реакціями були акатизія, ­підвищення маси тіла та ригід­ність м’язів.

Також перено­симість паліпе­ридону ER в осіб із шизо­френією вивчали у багатоцентро­вому відкритому 13-тижневому дослід­жен­ні M. Mauri etal. (2015). Як відомо, клінічно зна­чущих змін життєво важливих ознак не виявлено. У 21 пацієнта встановлено щонайменше один побічний ефект (15,9 %), більшість із яких були ­легкими або помірними (93,8 %) і лише в одному випадку — ­тяжкими. Двоє пацієнтів припинили лікування через проблеми з переносимістю.

У межах аналізу 6-місячного міжнародного багато­центрового відкритого дослід­жен­ня M. Kotler etal. (2016) порівнювали задоволеність пацієнтів лікуванням оланзапіном і паліперидоном ER. Останній здебільшого добре переносився та сприяв поліпшенню суб’єктивного й функціонального задоволення терапією. Перехід з ­оланзапіну на паліперидон ER асоціювався зі значним зростанням ­якості сну та зменшенням денної ­сонливості. У 8-­тижневому нерандомізованому ­відкритому багатоцентровому проспек­тивному дослід­жен­ні IV фази за участю 1693 пацієнтів вивчали задоволеність тера­пією пероральним палі­перидоном ER в осіб, які ­раніше без­успішно ­лікувалися антипсихотиками (Yang etal., 2017). Через ­вісім тижнів серед пацієнтів, які ­отримували палі­перидон ER, ­виявлено зменшення ­тяжкості ­захворювання. Приблизно у 83 % випад­ків зафіксовано ­зниження показників за CGI-S із ремісією ­симптомів шизо­френії. Задоволення лікуванням паліперидоном ER висловили 95 % пацієнтів.

Висновки

З огляду на наведені результати рандомізованих подвійних сліпих досліджень автори вважають, що паліперидон ER є ефективною терапевтичною стратегією при ­короткочасному лікуванні шизофренії.

У ­довгостроковій перспективі препарат підтримує поліпшення, що спостерігається на тлі лікування, а також сприяє ­подальшому зменшенню проявів симптомів та ­вдосконаленню особистісного й соціального функціонування пацієнтів. Щодо переносимості паліперидон ER має ­сприятливий ­профіль безпеки, який підтверджений низькою частотою ­побічних явищ у межах як коротко-, так і ­довгострокових дослід­жень.

Беручи до уваги, що паліперидон ER є ­інновацій­ним препаратом на основі осмотичної системи доставки ­дію­чої речовини, який забезпечує стабільне ­вивільнення протягом 24 годин та ­одноразове щоденне ­застосування, а також наявні дані про його ефективність і переносимість, ­автори вважають вказаний ­засіб оптимальним ­варіантом для ­коротко- та довготривалого ­лікування пацієнтів із шизо­френією.

Підготувала Олена Коробка