Ефективність тривалої комбінованої терапії антипсихотиком у поєднанні з антидепресантом для запобігання рецидивам депресії з психотичними симптомами

Небезпека великого депресивного розладу із психотичними ознаками полягає у високій частоті суїцидів. Комбінована терапія антидепресантом і антипсихотиком є ефективною для короткочасного невідкладного лікування, однак даних щодо доцільності тривалої терапії таким поєднанням препаратів наразі бракує. До вашої уваги представлено огляд результатів дослід­жен­ня A. J. Flint et al. Effect of Continuing olanzapine vs placebo on relapse among patients with psychotic depression in remission. The STOP-PD II Randomized Clinical Trial, опублікованих у виданні JAMA (2019 Aug 20; 322 (7): 622–631). Автори ставили за мету оцінити переваги та ризики тривалої комбінованої терапії із додаванням антипсихотика (порівняно з плацебо) у пацієнтів із депресією, які мали психотичні симптоми.

Великий депресивний розлад (ВДР) із психотичними ознаками (депресія із психотичними симптомами) є серйозним інвалідизуючим розладом із високим ризиком суї­циду (Rothschild, 2013; Gournellis etal., 2018). Дані мета­аналізів свідчать на користь застосування електросудомної терапії або фармакотерапії комбінацією антидепресанту з антипсихотичним засобом для невідкладного («гострого») лікування психотичної депресії (Farahani etal., Correll, 2012).

Якщо пацієнт з епізодом великої депресії відповідає на антидепресивну терапію, її слід продовжувати для запобігання рецидиву та загостренню депресії (Deshauer etal., 2008).

Однак невідомо, чи потрібно продовжувати лікування антипсихотичним препаратом після того, як пацієнт із психотичною депресією відповів на комбіновану терапію антидепресантом і антипсихотиком. Це питання є нагальним, оскільки передчасне припинення застосування антипсихотичних препаратів пов’язане з ризиком реци­ди­ву тяжкого захворювання, що загрожує життю.

І навпаки, продовження дії антипсихотичного засобу в разі, коли в ньому вже немає потреби, нерідко наражає пацієнта на потенційну небезпеку щодо його серйозних побічних ­ефектів.

Дослід­жен­ня фармакотерапії депресії з психотичними симптомами (STOP-PD) було першим рандомізованим клінічним дослід­жен­ням (РКД), яке фінансував Націо­нальний інститут психічного здоров’я США (NIMH).

Мета дослідження — вивчити ефективність і переносимість комбінованої фармакотерапії із застосуванням серото­нінергічного антидепресанту та антипсихотичного препарату другого покоління для лікування психо­тичної депресії з психотичними симптомами у «­гострому» ­періо­ді (Meyers etal., 2009).

Комбінування оланзапін + сертралін, як зазначають вчені, було ефективнішим, ніж оланзапін + плацебо, ­проте обидва варіанти ліку­вання асоціювалися зі збільшен­ням маси тіла та ­вмісту ліпідів протягом 12-тижневого до­слі­д­жен­ня.

Під час дослід­жен­ня STOP-PDII науковці ­вивчали ризики та переваги продовження тактики ­приймання анти­психотиків пацієнтами молодшого та старшого віку із психотичною депресією після отримання відповіді на лікування пацієнта із депресивним епізодом комбі­нацією сертраліну та оланзапіну. У дослід­жен­ні переві­ряли гіпотезу про те, що комбі­нована терапія сертраліном та оланзапіном ­пов’язана з меншим ризиком розвитку рецидиву, збільшенням маси тіла та підвищенням рівня загального холестерину й тригліцери­дів, аніж лікування сертраліном із плацебо.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Дизайн і методи дослід­жен­ня, яке проводили в чотирьох медичних університетських центрах США ­протягом періоду з листопада 2011 р. до червня 2017 р., були опи­­сані раніше (Flint etal., 2013).

Учасники

Дослід­жен­ня проходило трьома етапами:

1. Лікування у «гострому» періоді.
2. Стабілізація.
3. Рандомізація.

Власне, до першої фази залучили пацієнтів віком від 18 до 85 років, які відповідали, за результатом Структуро­ваного клінічного інтерв’ю для Діагностичного та ­статистичного посібника з психічних розладів чет­вертого переглянутого ­видання (SCID для DSM-IV-TR), ­критерію поточного ­великого депресивного епізоду із ­щонайменше одним випадком маячення з/без галюцинацій і ­отримали загальний бал ≥ 21 за 17-пунктовою ­шкалою Гамільтона для оціню­вання депресії (HDRS).

Критеріями включення щодо маячення були ≥ 3 ­балів за пунктом тяжкості маячення Діагностичної ­шкали для афективних розладів і шизофренії та ≥ 2 балів за ­будь-яким із трьох відповідних пунктів за шкалою оцінки мая­чення (Meyers etal., 2007).

Серед критеріїв виключення:

• будь-який інший психічний розлад (поточний або в анамнезі), біполярний афективний розлад (БАР) або розумова відсталість;
• дисморфофобія або обсесивно-компульсивний ­розлад (ОКР);
• ознаки деменції до індексного епізоду депресії або зниження когнітивних функцій в осіб похилого віку;
• зловживання/залежність від наркотичних речовин упродовж попередніх трьох місяців;
• цукровий діабет 1-го типу;
• неврологічне захворювання, що впливає на нервово-­м’язову функцію;
• нестабільні соматичні хвороби.

У відкритій «гострій» фазі учасники отримували комбі­націю сертраліну (цільова доза 150–200 мг/добу) та оланзапіну (цільова доза 15–20 мг/добу). ­

Оланзапін застосовували як єдиний антипсихотичний засіб, ефективність якого доведено в комбінованій ­терапії як молодих, так і літніх осіб з депресією, що мали психо­тичні симптоми (Meyers etal., 2009; Farahani and Correll, 2012; Wijkstra etal., 2015).

Щойно учасники досягали критеріїв ремісії — відсутність маячення та галюцинацій, оцінка ≤ 10 балів за 17-пунктовою HDRS протягом двох тижнів поспіль або «­майже ремісії» — відсутність маячення та галю­цинацій, оцінка 11–15 балів за HDRS зі зниженням на ≥ 50 % вихідного балу після 12 тижнів «гострого» ­лікування; «дуже знач­не»/«значне» поліпшення за шкалою загального клінічного враження (CGI-I), вони переходили до відкритої фази стабілізації.

Наприкінці 8-тижневої фази стабілізації учасників, які все ще відповідали критеріям повної ремісії або «майже ремісії» після лікування сертра­ліном та оланзапіном і оцінка стану яких за короткою шкалою оцінювання ­психічного статусу (MMSE) становила ≥ 24 бали, залу­ча­ли до проведення 36-тижневого РКД.

Рандомізація

Пацієнтів рандомізували за допомогою комп’ютера у співвідношенні 1:1 із розміром блоків 4–8, стра­тифікованих за віком (18–59 проти 60–85 років), ремісією проти «­майже ремісії» та центром дослід­жен­ня.

Лікування

Усі учасники продовжували відкрито приймати сертра­лін протягом усього періоду дослід­жен­ня. Після рандо­мізації згідно з подвійним сліпим дизайном частина ­пацієнтів використовувала оланзапін, а решта була пере­ведена на ідентичні за органолептичними власти­востями таблетки плацебо.

Стан учасників оцінювали щотижня протягом перших восьми тижнів і раз на чотири тижні надалі, до ­завершення дослід­жен­ня на 36-му тижні, рецидиву або ­дострокового припинення лікування.

Первинні результати: рецидив

Рецидив реєстрували за наявності принаймні одного із таких критеріїв:

1. симптоми великого депресивного епізоду за результатом SCID;
2. оцінка за 17-пунктовою HDRS ≥ 18 балів;
3. психотичний епізод за результатом SCID (­маячення або галюцинації);
4. інше значуще клінічне погіршення (планування або спроба суїциду, симптоми манії або гіпоманії за даними SCID, або госпіталізація до психіатричного відділення).

Учасники з рецидивом вибували з дослід­жен­ня та отри­мували лікування у звичайних умовах.

Вторинні результати: антропометричні та метаболічні показники

Масу тіла та окружність талії вимірювали під час кожного візиту пацієнта. Рівень холестерину та ­тригліцеридів визначали натще, а також вміст глюкози та глікованого гемогло­біну (HbA1c) натще на початку РКД, надалі раз на вісім тижнів та наприкінці дослід­жен­ня.

Оцінка переносимості

Наявність екстрапірамідних симптомів ­установлювали на початку РКД, надалі раз на вісім тижнів та напри­кінці дослід­жен­ня. Паркінсонізм оцінювали за шкалою Сімп­сона–Ангуса, акатизію — за шкалою Барнса, пізню дискінезію — за шкалою оцінки патологічних мимовільних рухів.

Побічні ефекти досліджували під час кожного візиту за шкалою оцінки побічної дії (UKU). За винятком збільшення або втрати маси тіла, несприятливий ефект ­вважався наявним, якщо спостерігали зростання оцінки на 2 бали порівняно з базовим рівнем або оцінка 3 чи 4 бали та її збільшення від базового рівня.

Зокрема, несприятливим збільшенням маси тіла вважали зростання на понад 7 %, а несприятливою втратою — зменшення більш ніж на 7 % порівняно з останнім відомим показником до початку поточного епізоду депресії. Під час кожного візиту пацієнтів опитували про випадки падінь.

Також фіксували серйозні несприятливі ­події, які призвели до смерті, та проблеми, що ­загрожують життю, ­як-от: спроби суїциду, тривалу або значущу інвалідність чи непрацездатність або випадки ­госпіталізації.

Аналіз потужності дослід­жен­ня

Автори підсумували, що вибірка зі 176 рандомізованих учасників забезпечить потужність 80 % для виявлення різниці в 20 % щодо ризику рецидиву між рандомізованими групами за вибування до 15 % учасників.

Різниця 20 % означала б, що п’яти пацієнтам потрібно буде пролі­куватися оланзапіном для запобігання ­одному випадку рецидиву.

Цей факт відповідає продовженню лікування анти­депресантами протягом одного року за непсихотичної ­депресії (Wilkinson and Izmeth, 2012).

Однак через три роки після початку набору учасників NIMH комісія з моніторингу даних та безпеки через ­вищий, ніж ­передбачалося, загальний ризик рецидиву пере­глянула обсяг вибірки і затвердила 128 рандомізова­них учасників.

Статистичний аналіз

Вчені аналізували дані всіх рандомізованих учасників. Первинну гіпотезу перевіряли за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, застосованої для порівняння ризику рецидиву між групами лікування.

Для аналізу антропометричних і метаболічних показників використовували лінійні змішані моделі; для аналізу оцінок за шкалою Сімпсон-Ангуса – пуассонівський регресійний аналіз зі змішаними ефектами та параметром надлишкової дисперсії.

А для вивчення можливого ­впливу статинів або гіпоглікемічних препаратів ­проводили ретро­спективний ­аналіз чутливості.

Обчислення здійснювали з використанням ­програмного забезпечення SAS, версія 9.4 (SAS Institute Inc).

Усі статистичні тести були двобічними й ­виконувалися із загальним рівнем значущості 5 % для первинних і вторинних результатів.

Результати дослід­жен­ня

Із 269 учасників, які взяли участь у ­дослід­жен­ні, 126 були рандомізовані на дві групи:

1. 64 пацієнти для лікування комбінацією препаратів ­сертралін + оланзапін;
2. 62 — для приймання сертраліну + плацебо.

Первинні результати

Рецидив стався у 13 (20,3 %) учасників із 64 осіб групи застосування сертраліну й оланзапіну та у 34 (54,8 %)із 62 — сертраліну та плацебо.

За багатоваріантною моделлю пропорційних ризиків Кокса отримали статистично значущу різницю за ризиком рецидиву між рандомізованими групами, а саме: ­відношення ризиків (ВР) 0,25; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,13–0,48; p < 0,001) із конт­ролем за параметрами віку, ремісії та центру проведення РКД.

Відповідно до показника ВР кількість пацієнтів, яких необхідно пролікувати сертраліном та оланзапіном для запобігання одному рецидиву, становила 2,8.

Рисунок. Динаміка частоти пацієнтів без рецидиву у двох досліджуваних групах

 

Рисунок. Динаміка частоти пацієнтів без рецидиву у двох досліджуваних групах

На рисунку графічно представлено динаміку частоти пацієнтів без рецидиву у вигляді кривих виживання Каплана–­Мейєра для двох рандомізованих груп (сертралін + оланзапін і сертралін + плацебо).

Середня тривалість спостереження становила:

1. 36 тижнів (міжквар­тильний розкид 24,8–36) — для групи застосування сертраліну й оланзапіну;
2. 19,5 тижнів (міжквартильний розкид 5,3–36) — сертра­ліну й плацебо.

Для групового порівняння частки пацієнтів без рециди­вів за логранговим критерієм значення р становило 0,001. «Затінені» ділянки відповідають 95 % ДІ.

Вторинні результати

Вплив оланзапіну на зміну антропометричних та метаболічних показників за добу був значно вищим, аніж дія плацебо:

• для маси тіла 0,059 кг (95 % ДІ 0,11–0,15; скориговане p < 0,001),
• для окружності талії 0,023 см (95 % ДІ 0,004–0,014; скориговане р = 0,002),
• для рівня загального холестерину 0,29 мг/дл (95 % ДІ 0,13–0,45; скориговане р = 0,003).

Проте цей показник статистично не відрізнявся для вмісту:

• холестерину ліпопротеїнів низької (0,04 мг/дл; 95 % ДІ -0,01–0,10; скориговане р = 0,57) та високої щільності (-0,01 мг/дл; 95 % ДІ -0,03–0,01; ­скориговане р = 0,99),
• тригліцеридів (-0,153 мг/дл; 95 % ДІ -0,306–0,004; скориговане р = 0,25),
• глюкози (-0,02 мг/дл; 95 % ДІ -0,12–0,08; скори­говане р = 0,99), HbA1c (-0,0002 мг/дл; 95 % ДІ -0,0021–0,0016; скориговане р = 0,99).

Оскільки лінійні змішані моделі включають лінійні та квадратичні ефекти часу, добова швидкість зміни ­кожної із цих змінних не може бути екстрапольована на кумулятивні лінійні зміни протягом клінічного випробування.

Під час дослід­жен­ня 12 учасників (шість у групі застосування сертраліну й оланзапіну і шість — плацебо) розпочали приймати статини (або перейшли на інший статин); три учасники (два у групі використання сертраліну й оланзапіну, один — плацебо) розпочали приймати/­пере­йшли на інші гіпоглікемічні засоби.

Результати ретроспективного аналізу чутливості за допомогою лінійної змішаної моделі (для з’ясування можливого впливу цих препаратів на показники ­метаболізму) були подібними до показників аналізу, у якому брали до ­уваги дані всіх учасників.

Інші показники переносимості

Оцінка екстрапірамідних симптомів

Частота випадків акатизії становила 4,7 % у групі застосування сертраліну й оланзапіну та 4,8 % — ­сертраліну та плацебо. За винятком одного учасника, усі ознаки оціне­ні як помірні.

Натомість частота пізньої дискінезії становила 0 % у групі використання сертраліну й оланзапіну та 3,2 % — сертраліну й плацебо.

Крім того, зміна загального бала за шкалою ­Сімпсона–Ангуса, яку визначали щотижня, була значно вищою у групі приймання сертраліну й оланзапіну, ніж сертраліну й ­плацебо (0,022 бала; 95 % ДІ 0,009–0,036; ско­­ри­говане p = 0,009).

Побічні ефекти

Близько 5 % учасників щонайменше один раз під час випробування повідомили про такі побічні ефекти за шкалою UKU у групі застосування сертраліну й оланзапіну та сертраліну й плацебо відповідно:

1. збільшення маси тіла — 17,2 і 4,8 %;
2. втрата маси тіла — 7,8 і 4,8 %;
3. сонливість або седація — 7,8 і 3,2 %;
4. ортостатичне запаморочення — 7,8 і 3,2 %;
5. нудота або блювання — 3,1 і 8,1 % (Lingjaerde etal., 1987).

Принаймні одного падіння під час дослід­жен­ня зазнали 20 учасників (31,3 %) із 64 групи використання сертраліну й оланзапіну та 11 (17,7 %) із 62 — сертраліну й плацебо.

Щонайменше одну серйозну несприятливу подію зафіксовано в 12 учасників (18,8 %) із 64 осіб групи застосування сертраліну та оланзапіну та у 12 (19,4 %) із 62 — ­сертраліну та плацебо (один учасник групи сертраліну й ­оланзапіну помер внаслідок розриву аневризми ­аорти; ­решта серйозних несприятливих подій були пов’язані з госпіта­лізацією).

Серед учасників, які пережили рецидив, 6 осіб (46,2 %) із 13 у групі приймання оланзапіну та 11 (32,3 %) із 34 — ­плацебо потребували госпіталізації до ­психіатричного закладу.

Обговорення

Автори зазначають, що у межах РКД із залученням пацієнтів, які страждають на депресію, що супроводжувалася психотичними симптомами, і відповіли на комбі­новану терапію «сертралін + оланзапін», продовження такого лікування порівняно із прийманням сертраліну та плацебо сприяло значущому зниженню ризику рецидиву протягом 36 тижнів. Хоча продовження терапії ­оланзапіном асоціювалося зі збільшенням маси тіла. Але ­лікування оланзапіном було ефективнішим, аніж приймання плацебо, для зменшення ­частоти рецидивів, а кількість пролікованих на одного вилікованого становила 2,8.

Натомість за використання плацебо більшість реци­дивів фіксували вже протягом перших 12 тижнів після рандо­мізації, тоді як рецидиви у групі застосування сертраліну та оланзапіну були розподілені протягом 36-тижневого періоду дослід­жен­ня.

Як відомо, рецидиви призводили до високої частоти госпіталізацій до психіатричних закладів, що, на думку авторів, підтверджує тяжкість і фінансовий тягар цього розладу, як і важливість тактики їх ­запобігання.

Дані дослід­жен­ня переносимості лікування свідчать, що продовження терапії оланзапіном було пов’язане зі збільшенням маси тіла, тоді як його припинення — з її втратою. Середній загальний рівень холестерину знизився в обох групах, але значуще — у групі приймання плацебо; за показниками вмісту тригліцеридів, глюкози та HbA1c між групами не виявлено суттєвої різниці.

Коли розробляли дизайн цього дослід­жен­ня, як зазначають автори, оланзапін був єдиним антипсихотиком ­другого покоління, щодо якого в РКД було отримано дані про його ефективність за лікування депресії із психотичними симптомами в «гострому» періоді (Deshauer etal., 2008; Farahani etal., Correll, 2012; Wijkstra etal., 2015).

За повідомленням J. Wijkstra etal. (2010), кветіапін у комбінуванні з венлафаксином дієвіший, ніж моно­терапія венлафаксином у разі лікування депресії із психо­тичними симптомами в «гострому» періоді (дослід­ження обмежувалося пацієнтами віком від 18 до 65 років, тож про дієвість і переносимість кветіапіну в осіб похилого віку з психотичною депресією невідомо).

Хоча деякі інші антипсихотики асоціюються із мен­шими показниками збільшення маси тіла, ніж оланзапін, проте вони здатні призводити до інших несприятливих ­реакцій (як-от акатизія, паркінсонізм та безсоння). Потенцій­но це є серйозною проблемою під час ­лікування ­пацієнтів із депресією, що супроводжується психотич­ними симпто­мами.

Обмеженнями дослід­жен­ня автори вважають, зокрема, брак інформації про:

• оптимальну тривалість лікування оланзапіном ­після ремісії психотичної депресії;
• вплив коморбідності;
• біомаркери ризику рецидиву та ін.

Висновки

Підсумовуючи, автори зауважують, що серед пацієнтів з депресією, що супроводжується психотичними симпто­мами, у стадії ремісії продовження комбінованої терапії сертраліном та оланзапіном ­сприяло значущому зни­женню ризику рецидиву протягом 36 тижнів порівняно з групою осіб, які приймали сертралін та плацебо.

Таку дію оланзапіну, на їхню думку, слід ­збалансовувати з потенційними несприятливими ­ефектами ­препарату, як-от збільшення маси тіла.

Підготувала Наталія Купко