сховати меню

Новое в эпилептологии

сторінки: 8-11

Ю.А. Бабкина, к.мед.н., врач функциональной диагностики, Лужицкий медицинский центр, г. Любань (Польша). Научный сотрудник медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.
babkina-229x300.jpg

Ю.А. Бабкина

Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги.

Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, вашему вниманию представлен обзор статьи «Neuroinflammation in post-traumatic epilepsy: pathophysiology andtractable therapeutic targets» авторов R. Sharma, W. L. Leung, A. Zamani etal., опуб­ли­­кованной в журнале Brain Science (2019 Nov. 9; 9 (11): pii: E318).

Одним из наиболее распространенных отдаленных последствий черепно-мозговой травмы (ЧМТ) является посттравматическая эпилепсия. По данным литературы, частота возникновения посттравматической эпилепсии значительно варьирует в зависимости от тяжести ЧМТ: от 4 % случаев — после легких травм до 50 % — при тяжелом пора­жении. Посттравматическая эпилепсия — это реци­дивирующие и неспровоцированные припадки, возникающие не ранее чем через одну неделю после самого ЧМТ, что отличает их от острых приступов, которые появляются менее чем через неделю и считаются спровоцированными. На посттравматическую эпилепсию приходится до 20 % симптоматической (приобретенной) эпилепсии в общей популяции (Agrawal etal., 2006; Appleton and Demellweek, 2002; Statler etal., 2009).

В частности, посттравматическая эпилепсия может оказать глубокое негатив­ное влияние на качество жизни человека не только самими повторяющимися припадками, но и тревожными и депрессивными расстройствами, стигматизацией пациента, его социальной изоляцией, и может быть связана с когнитивными нарушениями и экстернализующим поведением (Caplan etal., 2005). Авторы отмечают, что назначение противоэпилептических препаратов после перенесенного ЧМТ для предотвращения появления припадков не подкреплено достаточной доказательной базой, а у 33 % пациентов с посттравматической эпилепсией наблюдается фармако­резистентность припадков (Schmidt and Loscher, 2005; Larkin etal., 2016).

Черепно-мозговая травма считается двух­этапным повреждением мозга: первичное, или острое, влияние внешних механических сил на мозг и вторичное, которое развива­ется через несколько минут, дней или меся­цев после данного воздействия и характеризу­ется сильным иммунным ответом, ­гибелью нейро­нов и оксидативным стрессом, усилен­ным нейрогенезом и нейро­пластичностью (Webster etal., 2017).

Активация иммунного ответа включает:

  • повышение реактивности глии;
  • высвобождение про- и противовоспалительных иммуномодуляторов;
  • отек;
  • разрушение гематоэнцефалического барьера;
  • инфильтрацию мозга лейкоцитами и лимфоцитами.

Процессы вторичного повреждения усиливают возбуждающую синаптическую активность, а также снижают ингибирующую, тем самым изменяя восприимчивость к судорогам и запуская процесс эпилептогенеза.

Как отмечают авторы, посттравматическая эпилепсия может проявляться от нескольких месяцев до 10 лет после ЧМТ, и веро­ятность припадков обычно со време­нем увеличивается (DeGrauw etal., 2018; Ritter etal., 2016). Начало клинических проявлений данной патологии, как правило, ассоциируется со гиппокампальным склерозом, характеризующимся потерей пирамидных нейронов, активацией глиальных клеток и повышенной возбудимостью гиппокампа, что схоже с изменениями при нетравматической эпилепсии височной доли. Действительно, у 35–62 % пациентов с посттравматической эпилепсией локус судорог находится в височной доле (Neuberger etal., 2017; Lowenstein etal., 1992; Kelly etal., 2015). Другие участки коры голов­ного мозга также участвуют в эпилептогенезе после ЧМТ, что выражается в гибели нейронов, нейро­воспалении и реорганиза­ции нейронных сетей после повреждения голов­ного мозга (Yang etal., 2010; Cantu etal., 2015).

Воспаление — это физиологический процесс, тесно регулируемый врожденной иммунной системой, ­которая активирует и запускает гуморальный и клеточный иммунитет каскадом сигналов (Coutinho and Chapman, 2011). Так, патрулирующие лейко­циты выявляют молекулярные структуры, связанные с повреждением (DAMP) или патогеном (PAMP), экспрессируемые на поверхности чуже­родных молекул, что инициирует высво­бождение цитокинов и хемокинов и индуцирует хемотаксис в область повреждения ткани (Murphy etal., 2012).

Термин «нейровоспаление» относится к воспалительному ответу в центральной нервной системе (ЦНС). Исторически счита­лось, что мозг пользовался иммунной «привилегией» благодаря гемато­энцефалическому барьеру, который отде­ляет мозг от пери­ферической иммунной систе­мы. Но в настоящее время широко распростра­нено мнение, что нейровоспаление является ключевым компонентом защитных механизмов мозга (Lucas etal., 2006).

Подобно воспа­лению в других тканях ­организма, этот процесс регулиру­ется цитокинами, хемокинами, активными формами кислорода и другими вторичными мессендже­рами, которые в основном вырабатываются инициированными клетками ЦНС после ЧМТ (DiSabato etal., 2016). Cогласно современным данным, нейро­воспаление играет важную роль как в процессе нейродегенерации, так и в регенерации (Semple and Morganti-Kossmann, 2012).

Гипотеза о том, что нейровоспаление и судо­рожная активность тесно связаны между собой, возникла из клинических данных об иммунной активации, проявляющейся в эпилептических очагах мозговой ткани у пациентов с эпилепсией (deVries etal., 2016). Известно, что судороги вызывают быструю активацию близлежащих глиальных клеток, которые отвечают за увеличение выработки медиаторов воспаления для стимули­рования воспалительного иммунного кас­када (Vezzani etal., 2011; Dhote etal., 2007). С другой стороны, нейровоспаление также может быть причиной приступов эпилепсии, вызывая изменения в функции и связности нейронов, что приводит к региональной повышенной возбудимости и последующей восприимчивости к припадкам (Webster etal., 2017).

Интерлейкины 1 (IL-1) — ключевые медиа­торы воспалительного ответа при очаговых и диффузных повреждениях головного мозга, так как, с одной стороны, связываясь с рецептором IL-1 типа I (IL-1RI), они могут влиять на широкий спектр типов клеток в мозге, а с другой — действовать независимо от пути лиганд-рецептор. Провоспалительный IL-1β является наиболее полно изученным, его повышенное содержание обнаруживают в мозгу пациентов с посттравматической эпилепсией спустя несколько минут или часов после травмы (Frugier and Morganti-Kossmann, 2010). Выраженный ответ IL-1β был продемонстрирован на экспериментальных моделях ЧМТ у грызунов: показано, что ингибирование IL-1β посредством анта­гониста IL-1RI способствовало нейропротек­ции (Yang etal., 1998). IL-1β — важный инициатор ­иммунного ответа, регулирующий высвобож­дение других цитокинов и хемокинов (Woodcock and Morganti-Kossmann, 2013), активных форм кислорода и других нейротоксических ­медиаторов, способству­ющих глиальной активации и пролиферации (Semple and Morganti-Kossmann, 2012). После ЧМТ IL-1β участвует в рекрутировании лейкоцитов, деградации внеклеточного матрикса, разруше­нии гемато­энцефалического барьера, образовании отеков и даже апоптозе клеток (Holmin and Mathiesen, 2000).

В последнее время появляется все больше данных о том, что IL-1β обладает иктогенными свойствами. По результатам клинических исследований, повышенный уровень IL-1 в сыворотке, спинно­мозговой жидкости и ткани мозга связан с целым рядом эпилептических состояний. Как показали лабо­раторные эксперименты in vivo и in vitro, IL-1β может подав­лять опосредо­ванную γ-аминооксимасляной кислотой нейро­трансмиссию, ингибировать поглоще­ние астроцитарного глутамата, модулировать возбуждение нейронов, что ускоряет начало судорог, в том числе способствовать гене­рации экспериментальных фебрильных судорог (Huet al., 2000; Pickering etal., 2005). Авторы описали, как введение анта­гониста IL-1R в остром периоде после ЧМТ у молодых мышей снижало восприимчивость к судорогам через две недели после травмы, что сопровождалось снижением астроглиоза гиппокампа, а у мышей с посттравматической эпилепсией, получавших антагонист IL-1R, в дальнейшем наблюдалось улучшение пространственной памяти и снижалось количество вызванных судорог (через 6 месяцев после травмы) с относительной сохранностью кортикальной ткани (Semple etal., 2017).

Подобно IL-1β, эффекты цитокина — фактора некроза опухоли (TNF-α) — являются преимущественно провоспалительными, он действует через путь лиганд-рецептор, а взаимодействие TNF с рецептором TNF-R1 (также известным как p55) инициирует апоптоз (Semple and Morganti-Kossmann, 2012).

Однако в определенных типах клеток TNF-α может связываться с альтернативным рецептором TNF-R2 (также известным как p75), опосредуя нижестоящие сигнальные пути для регуляции пролиферации клеток (Wang and Shuaib, 2002). В контексте ЧМТ данные ранних экспериментальных исследований продемонстрировали отрицательные эффекты TNF-α, включающие стимуляцию инфильтрации лейкоцитов, деградацию гематоэнцефали­ческого барьера и дегенерацию нейронов. Тем не менее, результаты последующих исследований на биологических моделях — мышах, с «нокаутированными» рецепторами TNF-α и TNF, показали, что недостаток TNF приводил к увеличению потери нейронов, времени восстановления и смертности после ЧМТ у грызунов (Stahel etal., 2000). Это согласуется с такими восстановительными функциями TNF-α, как способность модулировать выработку нейротрофина и защищать нейроны от опосредованного N-метил-D-аспартатом (NMDA) притока кальция (Taoufik etal., 2008). Подобная дихотомическая способность была выявлена и в отношении судорог: по результатам одного исследования, у трансгенных мышей с астроцитарной сверхэкспрессией TNF-α наблюдались более ­короткие судороги, тогда как у животных, у которых отсутствовали рецепторы TNF-α, были длительные судороги. В публикации о другом исследовании сообщалось, что у трансгенных мышей с избыточной экспрессией нейронов TNF-α развились судороги с последующей смертью (Balosso etal., 2005; Probert etal., 1995). Эта противоречивая роль TNF-α в эпилептогенезе, как полагают, соответствует ­активации различных рецепторов, р55 и р75.

Так, S. Balosso etal. (2005) проде­монстриро­вали, что мыши с «нокаутированными» рецепторами p75 обладали повышенной судорожной активностью, в то время как живот­ные с «нокаутированными» рецепторами p55 имели сниженную восприимчивость к судорогам.

Интерлейкин-6 (IL-6) экспрессируется рядом клеток мозга, включая астроциты, микро­глию и нейроны (Woodroofe etal., 1991). По данным лабораторных исследований, IL-6 также играет конфликтную роль в нейровоспалении (Schobitz etal., 1993). Он может действовать как провоспалительный цитокин, увеличивая секрецию хемо­кинов и молекул адгезии, и тем самым усили­вать ­рекрутирование лейкоцитов, но и напротив, ­ингибировать продукцию TNF-α, снижать опо­средованную NMDA нейро­токсичность и спо­собствовать дифференцировке и выживанию нейронов (Morganti-Kossmann etal., 2002; Aderka etal., 1989; Wang etal., 2009; Kossmann etal., 1996; Islam etal., 2009).

Авторы отмечают, что в норме IL-6 обычно не обнаруживается в головном мозге, но после ЧМТ появляется в самой высокой концентрации в спинномозговой жидкости пациентов (Frugier and Morganti-Kossmann, 2010). Подобным же образом уровни IL-6 в сыворотке крови человека связывают с рядом состояний при эпилепсии, и в этом контексте он считается иктогенным (deVries etal., 2016). В публикациях о нескольких исследованиях с участием пациентов сообща­лось о корреляции между повышенными уровнями IL-6 в спинномозговой жидкости или плазме и выраженностью эпилептических припадков (Lehtimaki etal., 2003). Есть экспериментальные данные о том, что сверх­экспрессия IL-6 в ЦНС приводит к аберрантному возбуждению в гиппокампе, генерации спонтанных приступов и нейродегенерации (Dugan etal., 2009).

Амфотерин (негистоновый хромосомный белок с высокой подвижностью при электро­форезе, HMGB1) представляет собой ДНК-связывающий белок, который, выделяется поврежденными тканями DAMP и реактив­ными воспалительными клетками. Взаимодействуя с целым рядом рецепторов, в частности, рецептором конечных продуктов неферментативного гликирования (RAGE) и Толл-подобным рецептором (TLR4), HMGB1 способствует дальнейшей активации иммунных клеток и высвобождению провоспалительных цитокинов, усиливая иммунный ответ (Bianchi and Manfredi, 2007). Например, в ЦНС HMGB1 задействован в развитии отека мозга, процессах нейродегенерации и нейро­воспаления при ряде болезненных состояний, включая эпилепсию и ЧМТ, участвует в эпилептогенезе и распространении судорог (Paudel etal., 2019). Повышенный уровень HMGB1 был обнаружен в тканях головного мозга, резецированных у пациентов с эпилепсией, тогда как в биологических моделях на животных установлено, что ингибирование HMGB1 снижает активность судорог и развитие эпилепсии (Crespel etal., 2002; Iori etal., 2017).

Интерлейкин-10 (IL-10) обычно характеризуется как противовоспалительный цитокин. В сочетании с трансформирующим фактором роста бета (TGF-β) он ингибирует ряд провоспалительных медиаторов, таких как IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNF-α и грануло­цитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (Fiorentino etal., 1991). Авторы отмечают, что, по данным литературы, IL-10 регулирует активацию глиальных клеток и ингибирует рекрутирование и накопление лейкоцитов, способствует выработке фактора роста нервов. Введение экзо­генного IL-10 после экспериментальной посттравматической эпилепсии у крыс снижает уровни провоспалительных IL-1β и TNF-α в ЦНС, уменьшает эпилептиформную активность, вызванную временными эпизодами гипоксии, и делает животных более устойчивыми к индукции приступов при использовании гипотермии (Knoblach and Faden, 1998; Levin and Godukhin, 2007; Ishizaki etal., 2009). Модулирует ли IL-10 уязвимость к судорогам после ЧМТ, еще не изучено.

Хемокины направляют приток иммунных клеток к месту повреждения или инфекции, что изначально является защитной реакцией организма, но также может привести к чрезмерной воспалительной реакции, которая в контексте ЧМТ способствует вторичной нейро­дегенерации (Milenkovic etal., 2019). Как отмечают авторы, повышенные уровни хемокинов (мотив C–C) лиганд 2 (CCL2), лиганд-5, лиганд –19 и лиганд-22; хемокинов (мотив CXC) лиганд 8 (CXCL8) и рецепторов хемокинов CX3CR1 и CXCR4 обычно описываются в исследованиях на экспериментальных моделях и когортах пациентов с эпилепсией, в том числе посттравматическая эпилепсия (Cerri etal., 2017; Lee etal., 2007).

CCL2, также известный как хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1), долгое время считался ключевым медиатором рекрутирования лейкоцитов в поврежденный мозг (Glabinski etal., 1996). В течение нескольких часов после травмы (острого периода после ЧМТ) уровень CCL2 в мозге, спинномозго­вой жидкости и сыворотке заметно повышается, приводя к отрицательным неврологическим последствиям (Semple etal., 2010; Di Battista etal., 2015). CCL2 связывается со своим первичным рецептором CCR2 для рекрутирования периферических моноцитов, что способствует проникновению макро­фагов в поврежденный мозг и усилению нейро­воспаления (Semple etal., 2010; Dzenko etal., 2005; Stamatovic etal., 2005).

Также CCR2 экспрессируется в ряде клеток ЦНС, включая микроглию, астроциты, эндотелиальные клетки и нейроны (Gadient and Otten, 1994). Экспрессия CCL2 значительно повышена в эпилептически измененных участках мозга человека, что может свидетельствовать о роли передачи сигналов CCL2/CCR2 в патогенезе и прогрессировании эпилепсии (deVries etal., 2016; Wang etal., 2016; Wu etal., 2008).

Сообщалось, что CCL2 ­модулирует экспрессию и состав ионного канала, уменьшает торможение нейронов, ослабляет синаптические токи и может косвенно стимулировать судороги посредством индукции других провоспалительных цитокинов (Gosselin etal., 2005; Zhou etal., 2011).

Результаты недавнего исследования, проведенного C. Cerri etal. (2016), показали, что вывод CCL2 из сигнального пути одновременно уменьшает частоту острых припадков, вызванных действием липополисахаридов, и предотвращает судороги у животных с эпилепсией височной доли.

Продолжение обзора читайте в следующем номере.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски поточного року

8 (119)

Зміст випуску 8 (119), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Т. Скрипник

  3. Л. О. Герасименко

  4. Я. Є. Саноцький, Т. М. Слободін, Л. В. Федоришин, В. В. Білошицький, І. Р. Гаврилів, А. В. Гребенюк, І. Б. Третяк, С. В. Фєдосєєв

  5. Г. М. Науменко

  6. С. А. Мацкевич, М. И. Бельская

7 (118)
6 (117)
5 (116)
4 (115)
3 (114)
1
2 (113)
1 (112)