сховати меню

Порівняльна ефективність праміпексолу пролонгованого та негайного вивільнення для лікування розладів сну в пацієнтів із хворобою Паркінсона

сторінки: 14-18

nn20_2s_1418_f-300x191.jpg

 

Порушення сну суттєво погіршують якість життя тих, хто страждає на хворобу Паркінсона, але клініцисти часто не приділяють цим симптомам належної уваги. Стратегії лікування, які забезпечують тривалу дофамінергічну стимуляцію, можуть бути успішними для зменшення ознак порушення сну та поліпшення якості життя пацієнтів. До вашої уваги представлено огляд статті W. Xianget еt al. «Comparison of nocturnal symptoms in advanced Parkinson’s disease patients with sleep disturbances: pramipexole sustained release versus immediate release formulations», опублікованої в журналі Drug Design, Development and Therapy (2018; 12: 2017–2024), яка присвячена зіставленню ефектів лікарських форм праміпексолу з пролонгованим і негайним вивільненням діючої речовини на нічні прояви розладів сну при пізніх стадіях хвороби Паркінсона.

Вплив немоторних симптомів хвороби Паркінсона (ХП) на якість життя пацієнтів можна порівняти з ефектом характерних для захворювання рухових симптомів ХП (Albers etal., 2017; Duncan etal., 2014).

Порушення сну є однією з основних скарг, зумовлених немо­тор­ними симптомами, і вони часто з’являються ще до початку клінічних ознак ХП (Duncan etal., 2014; Hawkes etal., 2010).

Як зазначають дослідники, проблеми зі сном, можуть ставати серйознішими в разі ­прогресування захворювання та погіршення моторних функцій (Bugalho and Viana-Baptista, 2013; Goetz etal., 2010; Stocchi and Stirpe, 2014).

За клінічними даними, у 74–98 % пацієнтів вини­кають симптоми порушення сну, зокрема безсоння, аномальні рухи під час сну (наприклад, ­періодичні рухання ніг і порушення поведінки у фазі сну зі швидкими рухами очей) та надмірна денна сонливість (Albers etal., 2017; Stocchi and Stirpe, 2014). Як підтверджують ­статистичні дані, порушенням сну часто не приділяють належної ­уваги в клінічних умовах і недостатньо вивчають у разі дослід­жен­ня ХП.

Дофамін відіграє складну роль у циклі сну–­неспання, тобто певні аспекти проблем, ­пов’яза­них зі сном, на думку авторів, поєднуються саме із цією сполукою (Chaudhuri and Logishetty, 2009).

Викорис­тання агоністів рецепторів дофаміну, ­зокрема прамі­пексолу, як препаратів ­першої лінії при ХП може сприяти поліпшенню ­архітектури сну, а також зменшен­ню моторних симптомів у нічний час.

Результати ­дослід­жен­ня підтвердили, що безперервне тривале лікування краще забезпечує ­постійне стимулювання дофамінових рецепторів стріатуму, яке сприяє значному зниженню ризику рухових ускладнень і порушень сну, ніж переривчаста терапія дофамін­ергічними засобами короткої дії (Stocchi and Stirpe, 2014; Stocchi, 2009).

Праміпексол, застосування якого (як на ранніх, так і на пізніх стадіях ХП) затверджене в США і Європі з 1998 р., є неерголіновим (не належить до похідних алка­лоїдів ріжків) агоністом дофаміну і має селективну спорід­неність до дофамінових рецепторів підсімейства D2/D3. Раніше розроблену лікарську форму препарату у вигляді таблеток негайного вивільнення (IR) ­приймали перорально тричі на день, оскільки період ­його напів­виведення становить 8–12 годин. Із 2010 р. праміпексол виготовляють у формі пролонго­ваного вивільнення (SR), що забезпечує ефективний спрощений режим лікування для задоволення потреб паці­єнтів, клініцистів і доглядальників. Обидві форми праміпексолу (SR і IR) містять однакову діючу ­речовину; мають однаковий рецепторний профіль та ефективність зв’язування з рецепторами (Antonini and Calandrella, 2011; Wakode etal., 2008).

Двошарова таблетка праміпексолу SR, розроблена на основі осмотичної системи доставляння діючої речовини «push–pull» (від англ. «штовхати-тягти»), ­забезпечує безперервний результат праміпексолу з кінетикою нульо­вого порядку протягом тривалого періоду часу, неза­лежно від pH та дії осмотичних і протитривожних препаратів (Wakode etal., 2008).

Відповідно до даних дослід­жен­ня за участю здорових добровольців, праміпексол SR для застосування раз на добу є біоеквівалентним праміпексолу ІR при прийманні тричі на день за показниками площі під добовою кривою плазмової концентрації (AUC24) та ­максимальної концентрації в плазмі (Cmax).

Окрім переваги ­одноразового дозування, за результатами проведеного дослідження, праміпексол SR забезпечує лінійну фармакокінетику та менші пікові коливання ­концентрації, що свідчить про потенційно кращу переносимість препарату (Jenner etal., 2009).

Згідно з даними рандомізованих подвійних сліпих до­слід­жень фази ІІІ за участю пацієнтів із ХП ранніх і ­пізніх стадій прамі­пексол SR продемонстрував ефективність, ­подібну до форми ІR та значно вищу, ніж у плацебо, як на тлі тера­пії леводопою, так і без неї (Poewe etal., 2011; Schapira etal., 2011).

Відомо, що профілі несприятливих явищ під час застосування обох лікарських форм були подібними: пере­важно легкої або середньої інтенсивності; унікальних ­небажаних реакцій, які б спричиняв праміпексол SR, не ви­явлено (Frampton, 2014). Як зазначають автори, мета їхнього дослідження — ретро­спективний аналіз даних клінічного порівняння впливу праміпексолу SR і ІR на симптоми ­порушення сну в нічний час у пацієнтів, які страждають на ХП ­пізніх стадій і постійно приймають леводопу (­ідентифікаційний код: NCT00466167).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

вгору

Пацієнти та дизайн

Дослід­жен­ня являло собою ретроспективний експлораторний аналіз даних пацієнтів із пізніми стадіями ідіо­патичної ХП і наявністю моторних флуктуацій на тлі ­застосування леводопи, які брали участь у багатоцентровому подвійному сліпому клінічному випробуванні фази ІІІ. Науковці визначали ефективність, безпеку та пере­носимість SR та IR форм праміпексолу (Schapira etal., 2011). Ці дані збирали з травня 2007 р. до лис­топада 2008 р. у 76 центрах, розта­шованих у 14 країнах світу.

Клінічне дослід­жен­ня включало пацієнтів віком від 30 років, у яких принаймні за два роки до ­випробування встановлено діагноз ідіопатичної ХП стадій 2–4 за класифікацією Хен і Яра, які отримували ­леводопу в ­ста­більному дозуванні щонайменше за 4 ­тижні до ­початку вивчення.

Зокрема, пацієнти ­припинили ­приймання будь-яких агоністів дофаміну за 4 тижні до дослідження. ­Протягом семи тижнів після розподілу пацієнтів на гру­пи для ­отримання різних варіантів ­терапії ­проводили ­ступінчасте ­висхідне титрування дозувань ­препаратів ­відповідно до ­показників за шкалою загального враження щодо поліп­шення стану (PGI-I).

Далі відбувалась фаза підтримувальної терапії в оптимі­зованому дозуванні:

  • 0,375; 0,75; 1,5; 2,25; 3,0; 3,75 або 4,5 мг — раз на добу для праміпексолу SR;
  • 0,125; 0,25; 0,50; 0,75; 1,0; 1,25 або 1,5 мг — тричі на день для праміпексолу ІR.

Пацієнтів, які приймали препарат у межах 80–120 % правильно розрахованої ­дози, вважали ­прихильними до лікування. Відомо, що для ретроспективного аналізу використовували дані пацієнтів, які на початку дослід­жен­ня страждали на порушення сну та отримували ліку­ван­ня праміпексолом SR або ІR (в оптимізованому дозуванні 0,375–4,5 мг/добу).

Осіб із розладами сну визначали як таких, чий ­показник за шкалою оцінювання порушень сну при ХП (PDSS) становив < 90 балів (Chaudhuri etal., 2002; Chaudhuri and Martinez-Martin, 2004).

Інструменти оцінювання

Базову клінічну інформацію про пацієнтів збирали, ­послуговуючись уніфікованою рейтинговою шкалою ­оцінювання ХП (UPDRS), визначення ­стадії ХП за Хен і Яром, а також опитувальниками для оцінювання стану пацієнтів, які включали PDSS і шкалу безсоння ­Епворта (ESS) (Johns, 1991).

Основними критеріями ефективності клінічних результатів вважали скориговані ­середні зміни на 18-му тижні від початку дослід­жен­ня середніх загальних і доменних показників за PDSS (­опитувальника пацієнтів, що містить 15 пунктів, за допомогою якого оцінюють шість доменів проблем із нічним сном при ХП):

1) узагальнений показник якості нічного сну (запи­тання 1–3, 14);

2) неспокій у нічний час (запитання 4 та 5);

3) психоз у нічний час (запитання 6 і 7);

4) ніктурія (запитання 8 і 9);

5) нічні рухові симптоми (запитання 10–13);

6) сонливість удень (запитання 15) (Chaudhuri etal., 2012).

Пацієнтів просили оцінювати ступінь вираженості проб­лем зі сном за візуальною аналоговою шкалою від 1 до 10 балів, починаючи від найгіршого бала («жахливо» або «завжди» на лівому кінці) до найкращого («­відмінно» або «ніколи» на правому кінці). Загальний бал за PDSS < 90 свідчить про порушення сну — діапазон показників від 0 до 150; вищий показник за PDSS відображає ­кращу якість сну.

Аналіз загальної безпеки та переносимості терапії базу­вався на оцінюванні несприятливих явищ, що виникали під час дослід­жен­ня. Денна сонливість є визнаним небажаним ефектом агоністів дофаміну; її оцінювали за скори­гованими середніми змінами на ­18-му тижні від початку дослід­жен­ня як загального показника за ESS, так і ­оцінки за пунктом 15 опитувальника PDSS («Чи засинали ви несподівано протягом дня?») (Knie etal., 2011).

ESS являє собою 8-пунктову шкалу для оцінювання стану самим пацієнтом, яка дає змогу вимірювати загальний рівень денної сонливості особи в різних ситуа­ціях, що часто виникають у повсякденному житті. Імовірність дрімання вдень за цією шкалою оцінювали від 0 (немає) до 3 балів (висока).

Загальний бал > 10 свідчить про наявність можливої надмірної денної сонливості.

Статистичні методи

Аналіз ефективності охоплював дані всіх рандомізованих пацієнтів, які отримували праміпексол SR або ІR, а також мали на початковому рівні показник за PDSS < 90 балів.

Для встановлення ефективності лікування праміпексо­лом SR та ІR скориговані середні зміни (загальна оцінка за PDSS і показники за шістьма доменами PDSS) на ­18-му тижні від початку дослід­жен­ня порівнювали за допомогою коваріаційного аналізу частоти спостережуваних випадків (після коригування об’єднаних даних з урахуванням країни та відповідних базових ­показників). Для аналізу безпеки терапії брали дані всіх пацієнтів, які приймали праміпексол.

Несприятливі явища узагальнювали за допомогою дескрип­тивного методу. ­Показники за ESS і 15-м ­пунктом PDSS аналізували за допомогою того самого методу, що й ефективність. Аналіз здійснювали за допомогою програмного ­забезпечення SAS версії 9.4.

Результати дослід­жен­ня

вгору

Вихідні та клінічні характеристики

Загалом 119 пацієнтів із ХП повідомляли про ­порушення сну на початку дослід­жен­ня (показник за PDSS < 90).

Їх розподілили на дві групи терапії:

  • праміпексолом SR (n = 59);
  • праміпексолом ІR (n = 60).

Базові характеристики всіх пацієнтів були схожими; різнилися лише періодами «вимкнення» (off-time) — час­ті­ше спостерігали у пацієнтів із ХП ­4–5-ї стадій за класи­фікацією Хен і Яра в групі застосування праміпексолу IR, аніж у групі SR (35,0 і 18,6 % відповідно). Крім того, пацієнти обох груп повідомляли про аналогічні серед­ні бали за розділами UPDRS.

Комплаєнс

Частка осіб, прихильних до лікування, становила 98,3 % на 18-му тижні для обох груп терапії праміпексолом. Лише по одному пацієнту в кожній групі повідомили про показник комплаєнсу < 80 %.

Ефективність терапії

Середні загальні показники за PDSS на початку дослід­жен­ня становили 65,4 і 72,8 у групах терапії праміпексолом SR та ІR відповідно. Кращий показник нормалізації показників сну на 18-му тижні порівняно з вихідним ­рівнем фіксували в групі застосування праміпексолу SR (скориговані середні зміни становили 28,5 проти 21,7 бала для групи терапії праміпексолом IR), із різницею 6,8 бала за скоригованою середньою зміною загального бала за PDSS (95 % довірчий інтервал (ДІ) від -2,8 до 16,3; p = 0,165); ця різниця не набула статистичної значущості. На 18-му тижні 55,1 і 50,8 % пацієнтів, які отримували праміпексол SR та ІR відповідно, повідомили, що ­загальна оцінка їхнього стану за PDSS становила ≥ 90 балів, ­тобто вони досягли поліпшення сну.

Під час оцінювання за кожним із шести окремих доменів PDSS пацієнти, які отримували праміпексол SR, повідомляли про більш скориговані середні зміни на ­18-му тижні, ніж ті, хто приймав праміпексол ІR (рисунок).

nn20_2s_1418_r.jpg

Рисунок. Скориговані середні зміни від початкового рівня до 18‑го тижня загального оцінювання за шкалою PDSS і показників
за окремими її доменами у пацієнтів із пізніми стадіями хвороби Паркінсона, які страждають на порушення сну
(PDSS < 90 на початку дослідження)

Різниці між скоригованими середніми змінами становили 0,4–2,3 бала, проте для жодної з ­відмінностей не було досягнуто статистичної значущості.

Дозування досліджуваних препаратів

Остаточне середнє дозування праміпексолу на 18-му тижні після гнучкої корекції наближалось до 2,9 ± 1,5 та 2,9 ± 1,4 мг/добу для груп терапії праміпексолом SR та IR ­відповідно.

Дозування леводопи

Середні дозування леводопи були такими: на початковому рівні — 658,9 ± 372,9 та 713,5 ± 360,9 мг/добу та 698,8 ± 488,0 і 742,5 ± 412,5 мг/добу — на 18-му ­тижні для груп тера­пії праміпексолом SR та ІR відповідно.

Більшість ­пацієнтів (83 % у групі терапії прамі­пек­со­лом SR і 75 % у групі застосування праміпексолу ІR) повідомила, що дозування леводопи на 18-му тижні не відрізнялося від такого на початковому рівні.

Безпечність терапії

Як зазначено в таблиці, частота пацієнтів із будь-­якими несприятливими явищами була подібною в групах ­терапії праміпексолом SR та ІR (62,7 проти 70,0 %). Але ­частота ­небажаних реакцій, пов’язаних із фармакотерапією, була нижчою в групі терапії праміпексолом SR — 42,4 проти 55,0 % у групі застосування праміпексолу IR.

nn20_2s_1418_d.jpg

Таблиця. Несприятливі явища при терапії праміпексолом SR та праміпексолом IR у пацієнтів
із пізніми стадіями хвороби Паркінсона, які страждають на порушення сну

Кількість пацієнтів, які повідомляли про тяжкі та серйозні небажані реакції, була порівнянною між обома групами. ­Серед пацієнтів, які відмовились від лікування ­через несприятливі ­явища, п’ятеро були з групи терапії праміпексолом SR та один — із групи праміпексолу IR.

Щодо даних денної сонливості, то скоригований серед­ній ­загальний показник за ESS залишався в межах норми, а саме: 8,9–9,5 бала (< 10) на 18-му тижні для обох груп. ­

Обидві групи лікування не різнилися за величиною ­скоригованої середньої зміни загальних балів за ESS на 18-му ­тижні порівняно з вихідним рівнем. Хоча цей показник був трохи більшим для групи застосування прамі­пексолу SR, аніж для ІR (скориговані середні ­зміни становили -0,8 проти -1,1 відповідно; p = 0,457).

Аналогічно пацієнти, які отри­мували праміпексол SR, повідомляли про суттєвіше поліпшення показника за 15-м пунктом PDSS, однак загальна відмінність від групи праміпексолу IR не була значущою: скориговані середні ­зміни становили 3,4 ­проти 2,9; p = 0,4161.

Обговорення

вгору

Як наголошують автори, мета ретро­спективного ана­лізу — оцінити ефективність терапії прамі­пексолом SR та ІR щодо зменшення порушень сну в нічний час у паці­єнтів із пізніми стадіями ХП.

Так, за ­даними, отриманими наприкінці ­лікування, праміпексол SR краще сприяв зменшенню проявів нічних симптомів ­порівняно з праміпексолом ІR, до того ж обидві форми препарату переносилися добре. Обидві ­форми праміпексолу мали порівнянні профілі ефективності та безпеки у пацієнтів із ХП, зокрема щодо впливу на повсякденну активність і моторні симптоми (дані оціню­вання за ІІ та III частинами шкали UPDRS). Ефективність лікування, про яку йшлося в пуб­лікаціях результатів більшості клінічних дослід­жень, підтримувалася ­кількома дозами праміпексолу IR упродовж дня.

На думку авторів, відтоді як було висунуто ­при­пущення, що агоністи рецепторів дофаміну можуть поліпшувати якість сну через вплив на рухову функцію та ­купірування нічних симптомів, пов’язаних із «вимкненням», тривала стимуляція дофамінергічних шляхів може стати дієвою стратегією для поліпшення загальної якості сну ­пацієнтів із ХП (Albers etal., 2017; Chaudhuri and Logishetty, 2009; Chaudhuri, 2003).

У дослід­жен­нях тваринних моделей постійне достав­ляння праміпексолу через імплантовані під шкіру міні-­насоси давало можливість краще запобігати акінезії в ранній ранковий час, аніж ін’єкції праміпексолу; позитивний результат пояснювався саме безперервною стиму­ляцією дофамінергічних шляхів (Ferger etal., 2010).

Крім того, у попередніх клінічних ­непорівняльних контрольованих плацебо дослід­жен­нях (SP826, ­EASE-PD­ та RECOVER) продемонстровано пере­ваги лікування ­порушень сну при ХП неерголіновим аго­ністом ­дофаміну у формі з тривалим вивільненням, одно­часно з леводопою або без неї (Giladi etal., 2010; Pahwa etal., 2007; Trenkwalder etal., 2011). Експерти зауважують, що лише в одному рандо­мізованому дослід­жен­ні в паралельних групах порів­нювали результати впливу ­неерголінового агоніста дофаміну — ропініролу — у формах із різним вивільненням діючої речовини у пацієнтів із ХП. При ­цьому не спостері­гали статистично значущої ­різниці між скоригованими середніми змінами ­загального показника за PDSS на ­24-му тижні від вихідного рівня під час лікуван­ня пацієнтів із ХП ропініролом пролонгованого або ­негайного вивільнення — 5,7 ­проти 5,8 ­балів ­відповідно; р = 0,937 (Stocchi etal., 2011). Втім, у ­дослід­жен­ні ефективності ­ропініролу брали участь пацієнти з нормальним сном, що, на ­думку вчених, пояснює менший ступінь поліпшення нічного відпочинку ­після ­лікування порівняно з вивченням дії праміпексолу.

У поточному ретроспективному аналізі поліп­шення сну в пацієнтів із ХП фіксували при лікуванні обома формами праміпексолу. Хоча різниця між результатами для праміпексолу SR та ІR 6,8 бала — скориговані середні ­зміни загального показника за PDSS 28,5 бала для ­форми SR проти 21,7 бала для форми ІR; p = 0,16 — не відповідала статистичній значущості. Це не виключає певної клінічної значущої користі для паці­єнтів, яку, як зазначають експерти, ще треба оцінити.

Тому для дослід­жень ­пацієнтів із ХП, у яких викорис­товують другу ­версію шкали PDSS (PDSS-2), рекомендо­вано брати за поріг мінімальної клінічно важливої різниці під час оцінювання якості ­нічного сну поліпшення на 3,44 бала або погіршення на 0,02 бала в разі ­визначення загального показника за PDSS-2 (Trenkwalder etal., 2011; Horváth etal., 2015).

W. Xiang etal. припускають, що серед пацієнтів, які отримували праміпексол SR, показник зменшення порушень сну на 18-му тижні був вищим порівняно з таким для тих, хто отримував праміпексол ІR (загальний показ­ник за PDSS ≥ 90, зокрема 55,1 ­проти 50,8 % для груп тера­пії праміпексолом SR та ІR відповідно).

Автори наголошують на необхідності проведення ­подальших дослід­жень із порівняння ефективності праміпек­солу SR та ІR, а також, можливо, ­інтервенційних випробувань із застосуванням шкали PDSS-2 для усунення вказаних клінічних прогалин при дослід­жен­ні ефективності терапії у пацієнтів із ХП, які страждають на порушення сну.

За W. Xiang etal., дані ретроспективного аналізу під­кріп­лені результатами попередніх рандомізованих контро­льованих досліджень, де праміпексол SR та ІR були однаково безпечні та добре переносилися пацієн­тами з пізніми стадіями ХП (Schapira etal., 2011; Mizuno etal., 2012). Пацієнти обох груп повідомляли про ­схожі ­ознаки щодо зменшення денної сонливості після 18 ­тижнів застосування праміпексолу незалежно від лікарської форми препарату, які підтверджені ­відповідними ­змінами показників за ESS і за 15-м пунктом PDSS.

Хвороба Паркінсона — це хронічне захворювання, яке потребує тривалого лікування. Тому автори акцентують увагу на такому чинникові, як неналежна ­прихильність до лікування, показник якої серед пацієнтів із ХП варіює від 10 до 67 %, що своєю чергою призводить до поганої відповіді на тера­пію (Malek and Grosset, 2015).

Схеми приймання препарату раз на добу значно поліпшували комплаєнс пацієнтів при хронічних захворюваннях порівняно з режимами дозування двічі або ­тричі на день, потенційно збільшуючи частку днів із належною прихильністю до 44 % (Saini etal., 2009).

В іншому опитуванні 83,1 % пацієнтів вважали потребу щодо зниження частоти застосування ­препаратів одним із найважливіших пріоритетів в очікуванні ефекту ­лікування, зокрема рейтинг 1–3 за 6-бальною шкалою (Wüllner etal., 2012).

Щодо потреби в зменшенні проявів симптомів, то 76,8 % опитаних вважали порушення сну найпріори­тетнішими за значущістю; а 55,4 % назвали акінезію в ранній ранковий час «дуже важливим» симптомом. Так, за ­отриманими даними цих досліджень, ­застосування препарату раз на добу полегшило б дотримання схеми та терміну ­терапії й дозування ліків для досягнення належного ­ефекту. Зважаючи на наявний пул пацієнтів, які вже приймали праміпексол ІR, успішність ­переведення з лікар­ської ­форми ІR на SR була підтверджена поліпшен­ням показників за II і III частинами UPDRS у 86 % пацієнтів із пізніми ­стадіями ХП протягом тижня після ­здійснення таких заходів (Schapira etal., 2013).

У дослід­жен­нях із довшою тривалістю ­подальшого ­спостереження за пацієнтами, які переведені на прамі­пексол SR із IR форми препарату, ­фіксували ­рівнозначні або кращі результати щодо прихильності до ­лікування та зменшення ­ознак моторних симптомів у пацієнтів із пізніми стадіями ХП; серйозних ­небажаних реакцій при цьому не виявили (Mizuno etal., 2012; Grosset etal., 2009; Takanashi etal., 2013).

Як зауважують автори, обмеження цього аналізу перед­усім зумовлені його ретроспективним та експлораторним дизайном. ­Розмір вибірки дослід­жен­ня не був розрахований для підтверд­жен­ня результатів ефективності, а для аналізу використовували лише фактичні ­спостережувані дані, без подальшого врахування результатів пацієнтів, які припинили лікування (наприклад, методом ­переносу ­даних останнього спостереження наперед).

Отримані позитивні та послідовні переваги дії праміпексолу SR порівняно з праміпексолом ІR щодо зменшення ознак порушень сну є обнадійливими і можуть бути використані як пілотні результати щодо розробки дизайну майбутніх досліджень із ­подальшим накопи­ченням доказової бази на підтверд­жен­ня ефективності прамі­пексолу SR.

Висновки

вгору

Підсумовуючи, слід нагадати, що терапія обома лікарськими формами праміпексолу (SR та ІR) сприяла зменшенню ознак порушень сну в пацієнтів із пізніми ­стадіями ХП, які постійно приймають леводопу.

Дані щодо переваг застосування форми праміпексолу з пролонгованим вивільненням для лікування порушень сну в пацієнтів із хворобою Паркінсона потребують подаль­ших досліджень у майбутньому.

Підготувала Наталія Купко

Наш журнал
у соцмережах:

Коментарі фахівців

Партнери