Діагностика та лікування тривожних розладів у дітей і підлітків

Тривожні розлади — нині одні з найпоширеніших психічних захворювань у дітей та підлітків. Сьогодні в умовах хронічного дефіциту фахівців у галузі поведінкової психотерапії актуальним є вивчення ефективних і безпечних методів лікування тривожних розладів у пацієнтів згаданої вікової категорії. Інші ключові питання — порівняльна ефективність препаратів, довгостроковий їх вплив, додаткова оцінка суїцидального ризику, пов’язаного з лікуванням. До вашої уваги представлено огляд клінічних рекомендацій Американської академії дитячої та підліткової психіатрії (AACAP, 2020) із психосоціального та психофармакологічного лікування тривожних розладів у дітей і підлітків, опублікованих J. Heather et al. «Clinical Practice Guideline for the Assessment and Treatment of Children and Adolescents With Anxiety Disorders» у Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (2020; 59 (10): 1107–1124).

За статистичними даними, у світі майже 7 % мо­лодих ­людей страждають на тривожні розлади (Polanczyk etal., 2015). Середній вік появи захворювання припадає орієнтовно на 11 років (Kessler etal., 2005). Його початок може бути гострим, а перебіг — із тенденцію до хронізації (Kessler etal., 2012; Costello etal., 2003). Серед підлітків, які страждають на ­тривожні розла­ди, 9 % мають суїцидальні наміри, у 6 % фіксують ­спроби самогубства; найвищий ризик становлять панічний та генералізований тривожний розлади (ГТР) із супутньою депресією (Husky etal., 2012; Foley etal., 2006).

Для цього захворювання характерна дуже висока коморбідність з іншими тривожними розладами та такими ­психічними хворобами, як депресія, поведінкові пору­шення, біполярний афективний розлад (БАР), обсесивно-­компульсивний розлад (ОКР), розлад із дефіцитом ­уваги та гіперактивністю (РДУГ); проблемами з навчан­ням і спіл­куванням, розладами харчової поведінки, по­ру­шеннями, пов’язаними зі зловживанням психо­активними ­речовинами (ПАР) (Verduin etal., 2003; Costello etal., 2011; Cum­mings etal., 2014).Як зазначають дослідники, за наявності тривожного розладу та супутніх захворювань необхідне комплексне лікування (Manassis, Monga, 2001).

Коморбідність може не лише посилювати дистрес та функціональні ­порушення у пацієнтів із тривожними розладами, а й погіршувати терапев­тичні результати. ­Нерідко супутній розлад потребує спеціального ­лікування і впливає на вибір терапії таких осіб. Попри доступність ефективних методів лікування тривожного розладу, нині ­психіатричну допомогу отримує менш ніж половина моло­дих людей (Bennett etal., 2016).

Вчасне виявлення хвороби, оцінювання стану й належна терапія, як зазначають клініцисти, може зменшити індивідуальне та суспільне навантаження психічних розладів у дітей і підлітків (Saloner etal., 2014; Novins etal., 2013). Наслідки нелікованих тривожних розладів у дітей та підлітків є різноманітними, включно з порушеннями соціального, освітнього, соматичного й психічного компо­нентів, які простежуються з дитячого до дорослого віку (Bitt­ner etal., 2007; Copeland etal., 2009).

Діагностичне та клінічне обстеження

Важливість діагностичного та клінічного оцінювання до призначення лікування

Діагностичне оцінювання є важливою передумовою ліку­вання тривожних розладів. Відповідно до Керів­ництва з діагностики та статистики психічних розладів 5-го пере­гляду (DSM-5) передбачено визначення симпто­мів, ­субсиндромальних ознак, частоти, тяжкості, ­початку і тривалості симптомів, ступеня супутнього дистресу та функціональних порушень, відхилень у розвитку; виявлення фізичних ознак тощо (APA, 2013). Зокрема, для диференціювання тривожного розладу від ­психологічних процесів, що є нормальними для людини в різні періоди життя, вкрай важливим є досвід лікаря.

На сьогодні немає універсального методу для діаг­ностики тривожних розладів у дітей і підлітків. Однак у лікувально-профілактичних закладах, що надають ­первинну медико-санітарну допомогу, школах чи ­інших дитячих установах можна застосовувати ­загальнодоступні інструменти соціально-емоційного ­скринінгу для стандартизації виявлення тривожних розладів, наприклад, конт­рольний перелік дитячих симптомів (Pediatric Symptom Checklist) та опитувальник щодо сильних сторін та труднощів (Strengths and Difficulties Questionnaire). У разі ­раннього виявлення тривожності, ­підтвердженої як проб­леми за подальшого оцінювання, це може полегшити ­проведення належних терапевтичних заходів, ­зокрема ­керованого самоконт­ролю та втручань, орієнтованих на субклі­нічні та легкі ознаки. Так, у контексті психіат­ричного оцінювання симптоми тривожності зазвичай виявляють унаслідок повідомлень самих дітей/підлітків або батьків, під час огляду спеціалістом тощо. Власне, у пригоді може стати більш стандартизований підхід, як-от пере­хресне оцінювання симптомів відповідно до DSM-5 для діагностики різних психічних розладів, зокрема тривожних, самими пацієнтами чи родичами (APA, 2020).

Як зауважують фахівці, слід відрізняти тривожні розлади від повсякденних турбот і страхів, які є­ ­нормальними для людини на певних етапах життя, навіть якщо вони дещо перебільшені (переляк у разі контактування з незна­йомцем чи розлука з нянею у малюків, вигадані істоти, стихійні лиха для школярів, соціальні та екзистенційні проблеми у підлітків тощо).

У DSM-5 передбачено діагностичні критерії для 11 тривожних розладів, а саме: сепараційна тривожність, ­со­ціальний тривожний розлад, селективний мутизм, специфіч­на фобія, панічний розлад, агорафобія, ГТР; ­три­вожний розлад, пов’язаний зі зловживанням ПАР/­ліками або з іншим соматичним станом; інший уточнений/не­уточнений тривожний розлад. Оскільки ­тривожні роз­лади можуть мати подібні симптоми, чинники ­ризику та нейро­нальні кореляти, тому точна діагностика є ключо­вою для розуміння перебігу, прогнозу хвороби та ­надання рекомендацій щодо її лікування.

Інструменти оцінювання стану

Діагностичне інтерв’ю

У разі проведення діагностичного інтерв’ю для встанов­лення тривожного розладу залучають пацієнта та ­батьків/опікунів, окремо або ­разом, залежно від клінічних показань. Під час такого опитування слід брати до уваги інди­відуальні ­особливості пацієнта з використанням методів оцінювання ­його стану відповідно до віку (пряме та непряме опитування, інтер­активні та проєктивні техніки, симптоматичні шкали, ­тести на основі поведінкового підходу). Аналіз ситуації в родині, поведінки батьків і методів виховання може виявити чинники, що посилюють таку тривожність.

Структуроване інтерв’ю

Застосування структурованих опитувальників на підставі рекомендацій суттєво підвищує надійність діаг­нозу порівняно з неструктурованими бесідами з ­лікарем, адже можлива певна упередженість. Рішення щодо вико­ристання структурованого інтерв’ю як частини діаг­ностичного процесу залежить від переваг (підвищена точність) і недоліків (нестача часу, вартість тощо) у ­кожній окремій ситуації. Комп’ютеризовані чи онлайн-­версії допомагають аналізувати психіатричні симптоми ще до першого візиту до лікаря (Jensen-Doss etal., 2014).

Опитувальник щодо тривожних розладів (ADIS) вважають «­золотим стандартом» для оцінювання дитячої тривожності в дослід­них умовах, який охоплює всі тривожні розлади відповідно до DSM-IV. Крім того, він залучає скринінг на наявність інших психічних захворювань, що дає змогу виявити коморбідність (Silverman etal., 1996). За допомо­гою структурованого інтерв’ю DSM-5 на ­підставі ­дитячої шкали оцінювання для шизо­френії та афективних розла­дів (сьогодення та протягом життя) K-SADS-PL ­можна визначити ознаки панічного розладу, агорафобії; тривож­ного розладу, спричиненого розлукою; соціального тривож­ного розладу, ­селективного ­мутизму, специфічної фобії та ГТР. Цей метод також містить запи­тан­ня щодо інших психічних розладів, що може ­сприяти ефективному виявленню замаскованих під тривогу та ­супут­ніх захворювань.

Шкали оцінювання симптомів

Стандартизовані інструменти для оцінювання симптомів можуть бути ­корисними для підтверд­жен­ня ­діагнозу тривожного розладу, визначення його природи та ­ступеня виразності симптомів, а також встановлення їх тяжкості до початку лікування для відстеження відповіді ­пацієнта (Ford-Paz etal., 2019).

Серед таких методик варто зазначити:

• Скринінг емоційних розладів, пов’язаних із тривогою, у дітей (SCARED), версія для батьків та дітей.
• Шкалу Спенса для оцінювання тривоги у дітей (SCAS), версія для батьків та дітей.
• Шкалу для оцінювання тривоги у дітей ­дошкільного віку (PAS), версія для батьків.
• Опитувальник ГТР-7, версія для підлітків і до­рослих.

За оцінювання психічного статусу пацієнта про ­ознаки тривожності можуть свідчити педантичність або розхлябаність у зовнішньому вигляді, неналежний візуальний контакт, погана взаємодія/відмова від співпраці, соро­м’язлива поведінка, тремор, непосидючість, «нервові» звички, підвищена пильність, бідність мовлення чи надмірна говірливість, відволікання уваги, дратівливість/збуд­жен­ість, порушення суджень і критики тощо.

Диференційна діагностика

Під час диференційної діаг­ностики важливо визначити, чи відповідають наявні симптоми діагностичним критеріям DSM-5 для конкретного тривожного розладу та виключити альтернативні варіанти. Оцінювання ­ознак тривожності в минулому та відповіді на попередні ­методи лікування допоможуть обрати оптимальну терапію.

Діагностика соматичних та психічних станів

До сома­тичних хвороб та станів, пов’язаних із тривожними розладами, належать: гіпертиреоз, мігрень, астма, цукровий діабет, хронічний біль, епізоди гіпоглікемії, гіпо­ксія, феохро­моцитома, розлади центральної нервової системи, кардіальні аритмії, вади серця, системний червоний вовчак, алергічні реакції, дисменорея тощо. Хоча лабораторне тестування не є рутинним за підозри на розвиток тривожного розладу, в разі наявності ознак або ­симптомів розладу можна провести аналіз рівня глюкози чи обстеження функції щитоподібної залози.

Часто діти та підлітки із тривожними розладами мають різні проблеми зі здоров’ям (головний біль, астму, шлунково-кишкові розлади та алергію). Тривожність може як передувати розвиткові соматичного стану, так і бути його наслідком. Незалежно від типу кореляції, ­кожен розлад (соматичний чи психічний) слід ­оцінювати та ­лікувати окремо. Серед психіатричних станів, за яких виникають подібні до тривожних розладів симптоми, доцільно виділити РДУГ, депресію, БАР, ОКР, психотичні та розлади аутис­тичного спектра, а також труднощі з навчан­ням.

Із-поміж ліків, які можуть викликати тривож­ність, ­варто відзначити бронходилататори, ­назальні антигістамінні засо­би, симпатоміметики, ­стерої­ди, дієтичні ­добавки, стиму­лятори, ­антидепресанти, анти­психотики, різні ПАР тощо. Також імовірний ­розвиток тривожних розладів за відмови від бензодіазепінів (особ­ливо короткої дії). Узгод­жен­ня застосування ­препаратів — обов’язкова ­умова для проведення клінічного ­оцінювання в разі підозри на тривожні розлади.

Клінічне обґрунтування

Під час проведення діагностичного оцінювання слід брати до уваги потенційні біологічні, психо­логічні та соці­альні чинники, які можуть зумовлювати, прискорювати чи підтримувати симптоми тривожного розладу. Серед ключових біологічних чинників: сімейний анамнез, що сигналізує про успадковані порушення у ­структурі та функції ­мозку; набуте ураження ­мозку; ­вегетативна гіпер­реактивність; афективний темперамент із ­порушенням сну/­приймання їжі; хронічні ­захворювання. До ­можливих психологічних чинників вразливості належать ­порушення прихильності (небезпечна прихильність), когнітивно-­поведінкові чинники (дезада­птивні когнітивні схеми, помилки під час оброб­лення інформації, негативна само­оцінка, роз’єдна­ність між почуттями та поведінкою), психодинамічні ­чинники (розлади функції «его», проблеми з інтерналізова­ними об’єкт­ними відносинами, неусвідомлені конфлікти), аспек­ти безоцінного усвідомлення (нестабільність управління афективною поведінкою). Із-поміж ключових соці­альних чинників виокремлюють стресові/­травматичні ­життєві події, анксіогенну поведінку батьків (­надмірний захист/конт­роль, відторгнення чи надмірна критика, моде­лювання тривожних думок), дефіцит соціальних навичок, неприйняття однолітками, неадекватні очікування щодо ­досягнень, брак ­підтримки/можливостей професійного розвитку, соціально-демографічна або культурна невідповідність нормам чи певному середовищу).

Планування терапії

Планування лікування ґрунтується на встановленому діагнозі та клінічних ознаках (Hall etal., 2012). Аналіз побажань пацієнта та батьків/опікунів щодо ­запропонованих варіантів терапії може збільшити ймовірність залучення їх до лікувального процесу та поліпшення комплаєнсу. ­

Рішення щодо терапії має базуватися на діагнозі, ­ступені тяжкості симптомів, наявності супутніх соматичних чи психічних розладів, попередньому перебігу хвороби, ­оцінюванні можливих ускладнень і ризиків для дитини й оточення, ­підтриманні пацієнта та тісному терапевтичному альянсі між лікарем, дитиною та родиною.

Так, у клінічній практиці під час обговорення ­лікування клініцист, пацієнт і ­члени сім’ї зазвичай зважають на п’ять таких чинників:

1) діагноз;

2) суть та мета запропонованої терапії;

3) супутні переваги й ризики лікування;

4) альтернативні методи, їхня користь і шкода;

5) переваги і ризики відмови від лікування.

Успішне лікування дітей і підлітків — це ­скоординовані, спільні ­зусилля всіх залучених сторін із чітко визначеними ролями та обов’язками і формування лікарем ­моти­ва­ції у ­дитини та дотримання й конт­роль ­терапевтичного плану ­батьками/опікунами.

Терапевтичні стратегії ведення пацієнтів із тривожними розладами

Для створення настанов застосовували систему класифікації, оцінювання, розроблення та експертизи рекомендацій (GRADE) щодо оцінювання ступеня потенційної користі/шкоди лікування та впевненості у цьому визначенні на підставі відповідних рівнів доказовості:

1. Рекомендація, позначена цифрою «1», свідчить про впевненість у тому, що користь терапевтичного ­втручання явно перевищує шкоду.

2. Рекомендація, позначена цифрою «2», вказує на ­певну невизначеність, оскільки користь терапевтичного втручання вважають більшою за шкоду, але баланс між ними оцінити важко (Guyatt etal., 2011).

Рівень доказовості рекомендацій щодо лікування визначали за допомогою аналізу кожного окремого клініч­ного наслідку за шістьма основними компонентами, а саме: симптоми тривожного розладу, оцінені дітьми, батьками, клініцистом; відповідь на терапію; ремісія ­хвороби; загальне функціонування.

Якщо рівень доказовості стосовно зазначених результа­тів був високим, йому присвоювали літеру «A»; помірним — літеру «В»; низьким — літеру «С».

Безпечність та ефективність короткочасного застосування когнітивно-поведінкової терапії (КПТ) та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) для лікування тривожних розладів у дітей і підлітків підтверджено значною кількістю емпіричних ­даних; інгібітори зворотного захоплення серотоніну й нор­адреналіну (СІЗЗСН) використовували як засоби додаткової терапії.

Із-поміж психотерапевтичних методів лікування лише КПТ підтримана достатньою доказовою базою. Загалом у 60 рандомізованих конт­рольованих дослід­жен­нях (РКД) та трьох нерандомізованих порівнювали сесію КПТ із конт­рольним списком очікування/відсутністю лікування, у 29 РКД та одному нерандомізованому до­слід­жен­ні — КПТ із конт­ролем уваги/звичайною тера­пією, у трьох РКД — КПТ із плацебо (Wang etal., 2018).

Власне, загальна кількість учасників становила 6 тис. 978 паці­єнтів (47,9 % чоловіків; середній вік — 11,2 року). ­Порівняно з неактивним конт­ролем (конт­рольним спис­ком ­очікування/відсутністю лікування) КПТ поліпшувала первинні симптоми тривоги, загальне функціонування, відповідь на терапію (рекомендація помірної сили) та, імовірно, мала вплив, за повідомленнями дітей, ­батьків і ліка­рів, на досягнення ремісії хвороби (рекомендація низької сили).

Однак щодо задоволення ­терапією та вторин­ними критеріями ефективності КПТ ­різниці між групами не ви­яв­лено (рекомендація низької сили), а даних щодо впливу на соціальне ­функціонування було недостатньо. Крім того, застосування КПТ ­порівняно з активним конт­ролем (конт­ролем уваги/звичайним ліку­ванням) зменшувало, за свідченнями дітей, лише пер­винні ознаки тривожності (ре­ко­мен­дація помірної сили), ­проте за звітами батьків і клі­ніцистів щодо первинних проявів тривожності, задово­леності терапією/вторин­ними критеріями ­ефективності або ­досягнення ремісії хвороби відмінностей між групами не зафіксовано (реко­мендація низької сили). Щодо ефекту на загальне, со­ці­альне функціонування та відповіді на ліку­вання немає достатньої кількості доказів.

За повідомленнями дітей, результати КПТ не від­різ­ня­лися від плацебо щодо впливу на первинні ознаки тривож­ності або за вторинними критеріями ­ефективності (рекомендація низької сили). Відповідно до звітів клініцистів щодо ефекту на первинні ознаки тривожності, загальне чи соціальне функціонування бракувало даних. Також ­наслідки КПТ були зіставними із групами ­плацебо, конт­рольного списку очікування/відсутністю терапії або ­конт­ролю уваги/звичайного лікування щодо будь-яких коротко­часних несприятливих явищ (рекомендація ­низької сили). Однак уразі застосування КПТ ­спостерігали зменшення частки вибулих із дослід­жен­ня порівняно з ­плацебо, зокрема, через небажані реакції порівняно з конт­рольним списком очікування/відсутністю ліку­вання (­рекомендація низької сили).

Когнітивно-поведінкова терапія — це група різнома­ніт­них втручань, які спрямовані на три основні ­аспекти тривожності: когнітивний (когнітивне спотворення ймо­вір­ності заподіяння шкоди), поведінковий (уникання потенційно небезпечних ситуацій) та фізіологічний (веге­та­тивне збуд­жен­ня, інші соматичні симптоми тощо).

Такі терапевтичні заходи підбирають індивідуально для встановлення зв’язку між тривогою та страхами, ­думками й поведінкою. Мета КПТ — усунення емоційних і фізичних чинників стресу, зміна неадаптивних переконань і поглядів, позбавлення поведінки типу «уникання».

У 13 РКД із загальною кількістю 1 тис. 708 пацієнтів (54,1 % чоловіків; середній вік — 11,6 року) ­порівнювали використання СІЗЗС із плацебо (Wang etal., 2018). За звітами батьків та клініцистів, препарати класу ­СІЗЗС асоціювалися зі зменшенням первинних ознак три­вожності, поліпшенням відповіді на лікування, впливом на досягнення ремісії хвороби (рекомендація помірної сили) та загальне функціонування (рекомендація високої сили). СІЗЗС, за словами пацієнтів, не відрізнялися від плацебо щодо первинних симптомів тривожності, а ­також вторинних критеріїв ефективності або соціального функціо­нування (рекомендація низької сили).

Різниці між СІЗЗС та плацебо щодо короткочасних несприятливих явищ не виявлено (рекомендація помірної/низької сили). Через брак даних не вдалося оцінити небажані реакції, пов’язані із суїцидальними намірами чи пове­дінкою, неврологічними проявами або ­побічними ­діями у порожнині рота (сухість у роті).

Як зазначають учені, серотонінергічна функція відіграє ключову роль щодо здатності мозку керувати страхом, занепокоєнням, ­стресом, а також сприяти когнітивному обробленню цих емоцій (Ressler etal., 2000).

СІЗЗС — це група хімічно та фармакологічно різних сполук, які інгібують пресинаптичне зворотне ­захоплення серотоніну в мозку, збільшуючи у такий спосіб доступність серотоніну в синаптичній щілині. Така блокада, на думку вчених, сприяє пригніченню інгібіторних авторецепторів серотоніну, підвищуючи з часом частоту пульса­ції серотонінергічних нейронів, а це, своєю чергою, ­зумовлює збільшення вивільнення серотоніну. Імовірно, цей багато­сту­пеневий процес корелює із затриманням настання ефекту лікування СІЗЗС.

Характеристики препаратів

Завдяки достатній кількості даних до огляду увійшли результати щодо таких СІЗЗС, як флуоксетин, флувоксамін, пароксетин та сертралін. Хоча механізми дії цих ­пре­па­­ратів усередині класу дещо різняться (дія на різні ­рецептори нейромедіаторів та, відповідно, ступінь селектив­ності серотоніну), основний їхній вплив є досить подібним, що дає змогу узагальнити отримані ефекти. ­Попри ­наявні емпіричні дані щодо ефективності та безпеки ­СІЗЗС для лікування тривожних розладів, жоден конкретний ­пре­парат не схвалений Управлінням із конт­ролю за ­якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для ­цього показання. Вибір СІЗЗС визначають за такими ­характеристиками, як фармакокінетика, фар­макодинаміка, вартість, переносимість, профіль безпеки.

Фармакокінетика та фармакодинаміка

Щодо згаданих характеристик СІЗЗС в осіб ­молодшого віку дані обмежені. Більшість СІЗЗС (особливо флуоксетин через його активний метаболіт) мають досить тривалий період напіввиведення, що допускає застосування препарату раз на добу. Хоча за низького дозування сертра­ліну та за будь-якого дозування флувоксаміну пацієнти цієї вікової категорії можуть потребувати ­приймання ­двічі на день (Axelson etal., 2002). Оптимальною ­моделлю відповіді на СІЗЗС може стати статистично (але не клінічно) значуще зменшення симптомів тривожних розладів протягом двох тижнів від початку лікування, ­клінічно значуще поліпшення стану пацієнта — до 6-го тижня та максимальне поліпшення — до 12-го тижня чи ­пізніше. Такий фармакодинамічний профіль передбачає повільне титрування в бік підвищення дози препарату для уникнення перевищення оптимального дозування.

Діти та підлітки зазвичай добре переносять СІЗЗС. Більшість несприятливих явищ виявляють протягом ­перших кількох тижнів лікування, зокрема сухість у роті, нудоту, діа­рею, печію, головний біль, сонливість, без­соння, запаморочення, яскраві сновидіння, зміни ­апетиту, ­втрату або збільшення ваги, слабкість, нервозність, ­тремор тощо. Серед потенційно серйозних побічних ­ефектів — суїцидальні думки та поведінка, ажитація, гіпо­манія, манія, сексуальна дисфункція, судоми, аномальні кровотечі, серо­тоніновий синдром.

Профіль безпеки

Усі СІЗЗС асоційовані з появою суїцидальних намірів та поведінки у пацієнтів віком до 24 років. Кумулятивний абсолютний ризик суїцидальних думок та тривоги, не пов’язаної з ОКР, становить 1 % для молодих осіб, які застосовують антидепресант будь-якого класу, і 0,2 % — для тих, хто отримує плацебо (Bridge etal., 2007). ­Попри низький ризик, FDA рекомендує ретельний моніторинг суїцидальності у пацієнтів, особливо впродовж ­перших місяців лікування та після коригування дози.

Частіше ажитація (психомоторне збуд­жен­ня, ­безсоння, імпульсивність, балакучість, невгамовна поведінка, агресія) виникає у дітей молодшого віку, ніж у підлітків, а ­також за тривожних розладів порівняно з ­депресивними. Ажитація може розвиватися на початку лікування ­­СІЗЗС у разі збільшенні дозування або за одночасного приймання препаратів, що інгібують метаболізм СІЗЗС (Luft etal., 2018). Дозозалежна ажитація на ранніх етапах ­лікування потребує повільного титрування та ретельного моніторингу (особливо в дітей молодшого віку), а також вчасного інформування пацієнтів та батьків/опікунів щодо цього потенційного небажаного явища.

Під час використання СІЗЗС, а інколи й інших антидепресантів, отримували рідкісні повідомлення про ­манію/гіпоманію. На відміну від ажитації, цей стан може з’являтися пізніше, зберігатися певний час і ­потребувати активнішої фармакотерапії. За використання СІЗЗС ­також імовірне виникнення сексуальної дисфункції у підлітків. Крім того, СІЗЗС слід з обережністю приймати пацієнтам, які мали судомні розлади в анамнезі. У разі одночасного застосування СІЗЗС та ацетилсаліцилової кислоти або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) можуть виникати аномальні кровотечі.

Серотоніновий синдром може бути спровокований комбінуванням серотонінергічних препаратів (Foong etal., 2018). Такі симптоми інколи виникають протягом 24–48 год після сумісного приймання ліків і характеризуються змінами психічного статусу, нервово-м’язовою та вегетативною гіперактивністю. До серйозних несприятливих явищ належать лихоманка, судоми, аритмії та непритомність, що можуть призвести до летальних наслідків. Лікування, яке проводять у стаціонарі, передбачає припинення приймання всіх серотонінергічних засобів і підтримувальну терапію з постійним моніторингом серце­вої діяльності. Необхідно уникати застосування інгібі­торів моноаміноксидази (іМАО), як-от фенелзину, ізо­кар­боксазиду, моклобеміду, ізоніазиду та лінезоліду, у поєднанні з будь-якими іншими серотонінергічними препаратами, зокрема з іншим іМАО. Слід також обережно ком­бі­нувати два або більше серотонінергічних ­засобів, що не належать до іМАО, зокрема антидепресанти (­СІЗЗС, СІЗЗСН, трициклічні, атипові ­антидепресанти), опіоїди та інші аналгетики (трамадол, меперидин, метадон, фентаніл тощо), стимулятори (амфетамін та, можливо, метилфені­дат), ліки проти кашлю/застуди/алергії (як-от декстрометорфан, хлорфенірамін) та інші безрецептурні препарати (звіробій, L-триптофан). З обережністю необхідно починати приймати другий серотонінергіч­ний препарат, що не належить до іМАО, а саме: у низькому дозу­ванні, із повільним підвищенням дози та конт­ролем симптомів, особливо в перші 24–48 год після її зміни.

Особливості призначення

Кожен СІЗЗС має спеціальні рекомендації для застосування. Пароксетин, флувоксамін та сертралін асоційовані із синдромом скасування (Rosenbaum etal., 1998). У разі пропускання прийомів або різкого припинення застосування СІЗЗС можливі запаморочення, слабкість, млявість, загальне ­нездужання, міалгії, озноб, головний білль, нудота, блювання, діарея, безсоння, сенсорні пору­шення, парестезії, дратівливість тощо (Haddad etal., 2001). Тому ці ліки потребують чіткого дотримання режиму лікування та повільного скасування. Приймання флуоксетину не асоційоване з абстинентним синдромом, тож його використання не супроводжується ­зазначеними симптомами.

Флувоксамін може мати вищий потенціал щодо взаємо­дії з іншими ліками. Циталопрам пов’язаний із подовжен­ням інтервалу QT, що може призвести до розвитку шлуноч­кової тахікардії типу «пірует» та раптової смерті за добових дозувань > 40 мг/добу; слід також уникати його викорис­тання у пацієнтів із синдромом ­подовженого інтер­валу QT. Терапія пароксетином асоційована з підвищеним ризиком суїцидальних намірів чи поведінки порівняно з іншими СІЗЗС. Крім того, СІЗЗС різняться ­потенціалом взаємодії з іншими ліками (Hemeryck etal., 2015).

Через підвищений ризик розвитку ­серотонінового синдрому засто­сування одно­часно будь-якого СІЗЗС й іМАО про­ти­­показане. Також СІЗЗС (особливо цитало­прам) можуть взаємо­діяти із препаратами, що ­подовжу­ють інтер­вал QT; флуоксетин, пароксетин та сертралін — із тими, що мета­болізуються CYP2D6, а флуво­ксамін — CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 і CYP2D6.

Циталопрам/есци­талопрам чинять найменший вплив на ізоферменти CYP450 порівняно з іншими СІЗЗС та мають найменшу схильність до взаємодії з іншими ­ліками. Чітких емпіричних даних щодо переведення з одного ­СІЗЗС на інший немає (Keks etal., 2016).

Найконсервативніший підхід передбачає поступове зниження дозування та припинення приймання ­першого СІЗЗС перед додаванням другого (із періодом «вимивання», якщо перший СІЗЗС — флуоксетин). Різке припинення застосування першого СІЗЗС (окрім ­флуоксетину) може призвести до загострення первинних ознак тривожних розладів чи симптомів скасування. За пере­хрес­ного зниження дозувань цього можна уникнути, але потрібно ретельно конт­ролювати цей процес.

Титрування доз антидепресантів

За розвитку тривожності легкої та помірної тяжкості можливе збільшення дози антидепресантів залежно від переносимості (якщо підтверджене дотримання режиму лікування) в межах терапевтичного діапазону дозувань. У разі призначення СІЗЗС із коротшим періодом напіввиведення (сертралін, циталопрам, есциталопрам) ­доцільне ­найменше можливе нарощування дози з орієнтовним інтер­валом 1–2 тижні, застосування СІЗЗС із тривалішим періодом напіввиведення (як-от флуоксетин) — 3–4 тижні до досягнення балансу в ­співвідношенні користі/­шкоди та ремісії. Швидше титрування дози в бік підвищення може бути рекомендоване за вираженіших ознак тривожності. Проте чітко не ясно, чи пов’язане дозування ліків із рівнем відповіді на терапію, а вищі концен­трації препарату в крові можуть спричиняти розвиток тяжких несприятливих явищ (Strawn etal., 2018). Оскільки ймовірним первинним побічним ефектом застосування СІЗЗС є тривога або збуд­жен­ня, доцільно ­розглянути початок ліку­вання із субтерапевтичної дози як «тестової». У разі виникнення небажаних реакцій (і доведено, що вони пов’язані з ліками), дозу варто зменшити, якщо це не вдається, приймання препарату слід припинити.

Тривалість фармакотерапії

Оптимальну тривалість медикаментозного лікування тривожних розладів для досягнення ремісії симптомів чітко не встановлено. Загальновизнаним підходом є продовження приймання ефективної переносимої дози впродовж приблизно 12 місяців після досягнення ремісії та моніторинг стану пацієнта протягом кількох місяців після припинення лікування щодо повторної появи симптомів. ­Деяким пацієнтам молодшого віку із тяжкими та хронічними ознаками тривожності може знадобитися ­триваліша фармакотерапія.

Комплаєнс пацієнтів

Серед множинних причин неналежної прихильності до лікування слід зазначити соціально-економічні чинники, особливості системи охорони здоров’я, індивідуальні ознаки пацієнта, коморбідність, супутнє лікування. Ефективні стратегії для поліпшення комплаєнсу ­пацієнтів охоп­люють поведінкову (мотиваційну), освітню (­інформаційні брошури), комплексну допомогу (догляд, ­координування), самоконт­роль, інформування про ризики, щоденне нагаду­вання (фізичне чи технологічне) тощо (Costa etal., 2015).

Для дітей і підлітків батьківський конт­роль за дотриманням режиму терапії має першочергове значення.

У двох РКД за участю 550 пацієнтів (52,6 % чоловіки; середній вік — 12,2 року) порівнювали сумісне засто­сування КПТ та СІЗЗС із використанням кожного підходу окремо (Wang etal., 2018). Комбінування КПТ та сертраліну порівняно з КПТ та сертраліном окремо згідно зі звітами клініцистів зменшувало первинні ­ознаки тривожності, поліпшувало загальне функціонування, відповідь на лікування та чинило вплив на досягнення ремісії хвороби (рекомендація помірної сили). Поєднання КПТ та флуоксетину не відрізнялося від лише КПТ щодо ­впливу на загальне функціонування, вторинні критерії ефективності або відповідь на терапію (рекомендація ­низької сили) і могло бути пов’язане з гіршим ­досягненням ­ремісії симптомів порівняно з КПТ окремо (рекомен­дація ­низької сили). Не виявлено різниці між комбінацією КПТ/сертраліну та лише КПТ щодо короткочасних небажаних явищ, зокрема із суїцидальними намірами чи поведінкою (рекомендація низької сили). Поєднання КПТ та ­сертраліну порівняно з лише КПТ корелювало з вищою частотою ­ознак ажитації (рекоменда­ція помірної сили), будь-яких несприят­ливих реакцій та ефектів, пов’язаних зі сном (реко­мендація низької сили). Не ­встановлено ­також відмінностей за сумісного використання КПТ/­сертраліну та моно­терапії сертраліном щодо коротко­часних ­побічних реакцій (рекомендація низької сили).

Комбінація КПТ та сертраліну порівняно з лише сертраліном призводила до вищої частоти ознак ажитації, проте сприяла зменшенню слабкості/сонливості (рекомендація помірної сили). Несприятливі явища, пов’язані із суїцидальними намірами чи поведінкою, через брак дока­зів не вдалося оцінити у належний спосіб. У разі поєднаного застосування КПТ та флуоксетину порівняно з лише КПТ різниці щодо частки вибулих пацієнтів не зафіксовано (рекомендація низької сили).

За наявними даними, у контексті лікування тривожних розладів у дітей і підлітків пріоритетним є комбіноване ­лікування порівняно з монотерапією. Комбіноване лікування зазвичай передбачає одночасне застосування психо­терапії (КПТ) та медикаментозних засобів (СІЗЗС).

Як підтверджують дані дослід­жен­ня CAMS, пацієнти молодшого віку, які отримували комбіноване лікування, мали значно вищі показники досягнення ремісії ­порівняно з лише СІЗЗС, КПТ або плацебо на 12 та 24-му тижнях терапії (Walkup etal., 2008).

У клінічній практиці комбіноване лікування може мати переваги, якщо є потреба у зменшенні виражених симптомів і функціональних порушень або за часткової відповіді на монотерапію. Подальше спостереження у при­родних умовах за учасниками дослід­жен­ня CAMS не продемонструвало довгострокового збереження початкової користі комбінованого лікування порівняно з монотерапією. Однак потужним предиктором довгочасного ­результату є початкова відповідь на лікування, яка у дослід­жен­ні CAMS була значно кращою саме за комбінованого лікування порівняно з монотерапією (Ginsburg etal., 2011, 2014).

У чотирьох РКД із загальною кількістю 911 пацієнтів (63,4 % чоловіків; середній вік — 12,4 року) порівнювали СІЗЗСН та плацебо (Wang etal., 2018). Препарати класу СІЗЗСН порівняно з плацебо ­сприяли ­зменшенню первин­них симптомів тривоги, згідно зі ­звітами клініцистів (реко­мендація високої сили).

За повідомленнями батьків, використання СІЗЗСН не відрізнялося від плацебо щодо впливу на первинні ознаки тривожності або загального функціонування (рекоменда­ція низької сили). Через брак даних оцінити вплив лікування на ­первинні симптоми тривожних розладів за свідченнями дітей не ­вдалося. Не вияв­лено різниці між ­СІЗЗСН як ­класу та плацебо щодо ­короткочасних несприятливих ефектів, ­зокрема із суїцидальними намірами або поведінкою (рекомендація помірної/низької сили). СІЗЗСН порів­няно з плацебо асоціюва­лися з підвищеною слабкістю/сонливістю (реко­мендація помірної сили). ­Через брак доказів ­неможливо проаналізувати небажані явища, ­пов’язані з інфекціями­.

СІЗЗСН — це група хімічно та фармакологічно різних сполук, які інгібують пресинаптичне зворотне ­захоплення як норадреналіну, так і серотоніну в мозку (Ressler etal., 2000). Власне, стресові реакції, як-от надмірні настороже­ність, уважність та пильність, ажитація, моду­люються нор­адренергічними нейронами. Попри те, що норадренергічні препарати, завдяки механізму дії, тео­ретично асоційовані з появою стресових реакцій («бийся чи тікай»), страхом і тривогою, вони ефективні для лікуванні тривожних розладів, імовірно, через складну взаємодію з іншими нейромедіаторами, зокрема із серотоніном.

Характеристики препаратів

За результатами огляду, достатня доказова база щодо ­терапії тривожних розладів доступна для венлафаксину та дулоксетину. Хоча механізми дії препаратів усередині класу дещо різняться (вплив на інші рецептори нейро­медіаторів та, відповідно, ступінь селективності ­серотоніну й норадреналіну), основна їхня дія є достатньо подібною, що дає узагальнити результати. Дулоксетин — єдиний ­СІЗЗСН, схвалений FDA для лікування будь-якого три­вож­ного розладу (ГТР у дітей і підлітків віком 7–17 ­років). Вибір ­СІЗЗСН залежить від характеристик окремих препаратів, а саме: фармакокінетики, фармако­динаміки, вартості, пере­носимості та профілю безпеки.

Фармакокінетика та фармакодинаміка

Дані щодо СІЗЗСН, які використовують для пацієнтів молодшого віку, обмежені. Венлафаксин із пролонгованим вивільненням, дезвенлафаксин та дулоксетин мають ­досить тривалий період напіввиведення, що дає змогу ­приймати препарат раз на день. ­Через короткий період напів­виведення венлафаксину з ­негайним вивільненням може знадобитися застосування двічі або тричі на добу.

Профіль безпеки

Серед несприятливих явищ за терапії СІЗЗСН: ­надмірна пітливість, сухість у роті, дискомфорт у животі, ­нудота, блювання, діарея, запаморочення, головний біль, тремор, безсоння, сонливість, зниження апетиту та ваги. ­Лікування СІЗЗСН також асоційоване зі стійкою артеріальною гіпер­тензією, підвищенням артеріального тиску та частоти серце­вих скорочень. Нечасті, але потенційно тяжкі не­бажані ефекти в разі ­застосування СІЗЗСН є зіставними із такими для СІЗЗС. Окремі препарати групи СІЗЗСН відрізняються за деякими побічними реакціями, що є серйозними, хоча й рідкісними.

Венлафаксин, за наявними даними, може бути пов’яза­ний із вищим ризиком суїциду та синдрому ­скасування, ніж інші СІЗЗСН; венлафаксин і дезвенлафаксин — із леталь­ними наслідками через передозування (Brent etal., 2009; Cipriani etal., 2016).

Застосування дулоксетину асоційоване з печінковою недостатністю, що проявляється болем у животі, гепатомегалією та підвищенням рівня трансаміназ. Приймання дулоксетину слід припинити і не починати застосовувати його повторно у пацієнтів, у яких розвинулася ­жовтяниця або інші ознаки клінічно значущої дисфункції печінки.

Крім того, при лікуванні дулоксетином можуть спостерігатися тяжкі шкірні реакції, зокрема з мультиформною еритемою та синдромом Стівенса–Джонсона. Тож за першої появи пухирів, висипу, ерозій слизової оболонки або інших ознак гіперчутливості приймання дулоксетину слід припинити і повторно не розпочинати.

Особливості призначення

СІЗЗСН різняться за потенціалом взаємодії з іншими ліками. Через підвищений ризик розвитку ­серотонінового синдрому одночасне застосування будь-якого СІЗЗСН та іМАО протипоказане. Дулоксетин може взаємодіяти із препаратами, що метаболізуються CYP1A2 та CYP2D6. Венлафаксин чинить менший вплив на систему CYP450 порівняно із СІЗЗС (Owen etal., 1998). Перед призначенням будь-яких СІЗЗСН клінічний моні­торинг має включати показники зросту, ваги, ­пульсу та артеріального ­тиску; спеціальних лабораторних досліджень проводити не потрібно. Як при СІЗЗС, так і при терапії СІЗЗСН повідомляли про розвиток абстинентного синдрому після пропущення дози або різкого скасу­вання приймання препарату. Використання ­СІЗЗСН теж потребує повільної тактики припинення лікування (Haddad, 2001).

Висновки

На підставі значної кількості емпіричних доказів КПТ та СІЗЗС ­рекомендовані як ефективне й безпечне коротко­часне лікування тривожних розладів у дітей та підлітків. СІЗЗСН зазначено як додатковий терапевтичний варіант. КПТ можна розглядати як засіб лікування першої лінії пере­важно за легких і помірних ознак тривожності. ­СІЗЗС (та, можливо, СІЗЗСН) є ­альтернативним методом, ­особливо за тяжчих симптомів, або коли якісна КПТ недоступна. Поєднання КПТ та СІЗЗС може бути ефективні­шою короткочасною тактикою лікування тривож­них ­розладів у дітей і підлітків, ніж монотера­пія. Сприят­ливі результати залежать від точності ­діагнозу, клінічного обґрун­тування та плану лікування, а ретельне ­загальне обсте­ження допоможе призначити оптимальну терапію.

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.jaacap.org