Порівняння ефективності кветіапіну з модифікованим і негайним вивільненням у лікуванні пацієнтів із ранньою стадією психозу

Топірамат — препарат для моно- та комбінованої протисудомної терапії, є часто застосовуваним антиконвульсантом широкого спектра дії (Nevitt etal., 2019).

Як антиконвульсант другої генерації топірамат діє за множинними механізмами:

• обмежує повторні розряди нейронів, впливаючи на вольтаж-залежні натрієві канали;
• потенціює гальмування, опосередковане γ-аміномасляною кислотою (ГАМК), чинить вплив на ГАМК-­рецептори;
• блокує глутамат-опосередковане збуд­жен­ня нейронів через дію на рецептори α-аміно-3-гідрокси-5-­метилізоксазол-4-пропіонової кислоти (AMPA) та каїнатні рецептори;
• помірно знижує амплітуди вольтаж-залежного кальцієвого току завдяки взаємодії з кальцієвими каналами;
• є антагоністом ізоензимів II і IV, оскільки впливає на фермент карбоангідразу.

Зазначені механізми дії визначають ефективність топіра­мату при різних ­типах нападів та епілептичних синдромах — фокальних, середньо-генералізованих, деяких ідіапатичних генералізованих епілепсіях. Препарат засто­совують і в дітей, і в дорослих ­пацієнтів як для моно­терапії, так і як засіб допоміжної терапії (­Омельяненко и соавт., 2012; Okuyama etal., 2016).

Розлади епілептичного генезу

Епілепсія характеризується стійкою схильністю до виникнення епілептичних нападів, а також нейробіо­логічними, когнітивними, психічними і ­соціальними порушеннями (Fisher et al., 2005).

Міжнародна асоціація дитячих неврологів (ICNA) рекомендує топірамат як препарат першої лінії для ліку­вання генералізованих тоніко-клонічних судом, міоклонічних нападів, ­синдрому Драве, синдрому Леннокса—Гасто, міоклонічно-­астатичної епілепсії.

ICNA рекомендує топірамат як препарат другої ­лінії для терапії абсансів, тонічних і атонічних нападів, дитя­чої та ювенільної абсансної епілепсії, ­ювенільної міоклонічної епілепсії, роландичної та потиличної епілепсії, інфантильних спазмів, синдрому Ландау–Клеффнера, синдрому Патрі.

У цих настановах топірамат не згадується як препарат, призначення якого слід уникати за окремих форм епілеп­сій, тобто він має низьку ймовірність агравації нападів (ICNA, 2001). Для топірамату накопичено хорошу доказову базу щодо застосування при первинно-­генералізованих судомних нападах (клас І) (Striano etal., 2012; Biton and Bourgeois, 2005; Biton etal., 1999).

На сьогодні даних досліджень ефективності ­топірамату за міоклонічних нападів ще недостатньо, однак у рекомендаціях Націо­нального інституту охорони здоров’я та ­клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE, 2012) він зазначений як препарат першої та другої ­ліній для лікування міоклоній із застереженням, що вказаний препарат не є ліцензованим для цього показання і необхід­не підписання інформованої згоди.

Значна кількість досліджень присвячена ефективності та переносимості топірамату при резистентних формах епілепсій (Mikaeloff etal., 2003).

Результати проведеного в Італії багатоцентрового ретро­спективного відкритого дослід­жен­ня ­топірамату як засобу додаткової терапії в дітей із резистентними епілепсіями за участю 277 пацієнтів віком від 1 до 16 років і тривалістю лікування від 24 до 61 місяців підтвердили його ефективність як за генералізованих, так і за фокальних форм епілепсії (частка респондерів становила 24 %, рівень утримання на терапії до 30-го місяця — 20 %. Побічні явища переважно були ­незначними й минущими за сповільнення темпів титрування або зни­ження дозування препарату (Grosso etal., 2005).

Група італійських дослідників узагальнила досвід застосування топірамату в 59 дітей віком до 2 років:

1) у 22 — фокальна епілепсія;

2) у 23 — генералізована епілепсія;

3) у 6 — синдром Драве;

4) у 8 — некласифіковані форми епілепсії.

Середній термін спостереження становив 11 місяців, частка респондерів — 47 %, зокрема 13 % дітей із повним припиненням нападів. Переносимість топірамату була доброю, тож автори дійшли висновку, що препарат можливо ­застосовувати у пацієнтів цієї вікової групи за різних форм епілепсії (Grosso, Galimberti etal., 2005).

Топірамат, як зауважують науковці, у неврологічній практиці використовують не лише для лікування епілепсії, але і за різних неепілептичних станів, наприклад гіпокаліємічного періодичного паралічу, пароксизмального кінезіогенного хореоатетозу, альтернуючої геміплегії у дітей і тикозного гіперкінезу (Евтушенко и соавт., 2018).

Мігрень

Найбільш вивченим аспектом неепілептологічного застосування топірамату залишається профілактична терапія мігрені та інших форм головного болю. Мігрень є поширеним неврологічним захворюванням, якому ­притаманні епізодичні або регулярні однобічні напади ­інтенсивного головного болю пульсуючого характеру. При мігрені мета лікування – полегшити стан і поліпшити якість життя таких пацієнтів за допомогою скоро­чен­ня частоти напа­дів, їх тяжкості, тривалості та не­праце­здатності під час/між нападами (Труфанов, 2017).

Утім, попри досягнення в терапії мігрені, захворюван­ня продовжує бути складним для лікування. Нині належну профілактичну терапію отримують близько третини пацієнтів. Водночас продемонстровано до­статню ефектив­ність певних лікарських засобів при лікуванні мігрені. Одним із таких препаратів є топірамат. ­

Сьогодні накопичено результати багатьох досліджень, зокрема подвійних сліпих конт­рольованих плацебо, де підтвердже­но достатню ефективність і хорошу перено­симість терапії топіраматом як для ­профілактики міг­рені, так і лікування хронічного головного болю (Jayapal and Maheshwari, 2011; Borzy etal., 2005).

Доведено, що топірамат (50–200 мг/добу) ­сприяє значному зниженню частоти нападів мігрені у дорослих паці­єнтів, до того ж ефект зберігався навіть ­після припинення застосування препарату (Zesiewicz and Kuo, 2015).

Так, за результатами трьох рандомізованих контро­льованих багатоцентрових досліджень (MIGR-001, MIGR-002 і MIGR-003) було встановлено, що у 46,3 % ­пацієнтів, які приймали топірамат, кількість ­нападів ­мігрені зменшилася на 50 %, а у 6 % такі напади ­зник­ли повністю. Відповідно до результатів спостереження пацієнтів із мігренню у віддалений період (через 6 місяців від початку застосування топірамату), виявлено ­прогресивне зниження частоти нападів зі збільшенням тривалості ­приймання препарату (Brandes etal., 2004; Diener etal., 2004; Silberstein etal., 2004).

З урахуванням класифікації доказової бази Американської академії неврології (ANN) топірамат зазначений як препарат для лікування мігрені з доведеним рівнем ефективності (> 2 досліджень класу I); через ризик виникнен­ня вроджених дефектів у плоду його не слід при­значати жінкам із дітородним потенціалом, якщо вони не застосовують надійних засобів конт­рацепції (AHS, 2019).

Тикові розлади

Тики, або гіперкінези — це поширені хронічні комплексні розлади розвитку центральної нервової ­системи, які переважно характеризуються множинними ­руховими та звуковими проявами.

Як зазначають C. S. Yang etal. (2016), захворюваність на тикові розлади серед дітей у Китаї становить ­близько 6,1 %. Для лікування тикових розладів широко застосовують антипсихотичні препарати, такі як ­рисперидон, галоперидол, тіаприд та сульпірид. Однак їх викорис­тання обмежене через часте виникнення таких побічних явищ, як екстрапірамідні реакції, надлишкова маса тіла та нудота (Quezada and Coffman, 2018).

На думку науковців, сьогодні спостерігається незадоволена ­потреба в ефективніших і безпечніших препа­ратах для лікуван­ня ­тиків, особливо в дітей.

Топірамат сприяв статистично ­значущому зниженню балів за Єльською загальною шкалою оціню­вання тяжкості тиків (YGTSS) порівняно з плацебо (Jan­kovic etal., 2010). За результатами двох метааналізів, ефективність цього препарату за тикових розладів вища, ніж гало­перидолу або тіаприду, і топірамат спричиняє менше побічних явищ (Yang etal., 2013; Zheng etal., 2015).

Останніми роками в Китаї було проведено ­декілька рандомізованих конт­рольованих досліджень (РКД) із застосуванням топірамату для лікування тикових розладів у дітей. Для підтверд­жен­ня ­ефективності та безпеки препарату L. Yu etal. (2020) здійснили метааналіз результатів цих РКД, а також публікацій із баз даних PubMed, Web of Science, бази даних національної інфра­структури знань Китаю (CNKI) та відповідних посилань. Якість досліджень оцінювали за Кокрейнівським керівництвом щодо систематичних оглядів втручань і модифікованою шкалою Джадада. Коефіцієнт ризику (RR) використовували для оцінювання ­величини ­ефекту та безпечності топірамату. Загалом проаналізо­вано дані 15 РКД за участю 1 070 пацієнтів. Як препарати порівняння брали галоперидол або тіаприд.

Так, за результатами оцінювання ефективності топірамату, отриманими на підставі застосування моделі з фіксованим ефектом, RR становив 1,13 (95 % довірчий інтервал (ДІ) 1,06–1,20; індекс гетерогенності (I2) = 36 %; Q-критерій Кокрана (Q) = 20,31; p = 0,09). Ці дані підтверджують вищу ефективність топірамату, ніж препара­тів конт­ролю.

Аналіз безпечності застосування топірамату за лікування тикових розладів у дітей на підставі моделі випадкових ефектів дав такі результати: RR = 0,56; 95 % ДІ (0,44–0,72) (Q = 25,49; I2 = 45 % і p = 0,03), що свідчить про відносно високу гетерогенність, тобто різні умови порівняння могли позначитися на показниках безпеки вказаного препарату.

Результати метааналізу L. Yu etal. (2020) теж продемонстрували ефективність топірамату, де вчені надали нові доказові дані на користь його використання для ­лікуванні тиків. Порівняно з галоперидолом і тіапридом, топірамат мав вищу ефективність та спричиняв меншу кількість негативних реакцій.

Нині для терапії тикових розладів широко застосовують атипові антипсихотичні засоби. У Японії, арипіпразол є засобом першої лінії для лікування тиків (Yang etal., 2019; Hamamoto etal., 2019). Хоча у дослід­жен­ні, присвяченому порівнянню ефективності арипіпразолу й топірамату не виявлено суттєвої різниці між ними (Wang, 2015).

Вчені зазначають, що для підтверд­жен­ня ­ефективності топірамату порівняно з арипіпразолом або рисперидоном потрібно отримати додаткові доказові дані.

Зокрема, дані метааналізу L. Yu etal. (2020) ­засвідчили, що топірамат добре переноситься порівняно з ­тіапридом і галоперидолом. Ознаки несприятливих ефектів при ­застосуванні топірамату незначні: сонливість або ­втома, головний біль, акатизія, розлад шлунково-кишко­вого тракту, тривожність або депресія; лише інколи повідомляли про серйозніші несприятливі ефекти, ­як-от втрата апетиту, паре­стезія, нирковий літіаз та інші (Ne­vitt etal., 2019). Натомість застосування антипсихотичних препаратів спричиняло екстрапірамідні побічні ефекти та збільшення маси тіла, які можуть ­призводити до серйозних функціональних порушень у пацієнтів із тиковими розладами (Oliveira etal., 2019).

Деякі дослідники повідомляють, що топірамат може посилювати транспортування глюкози та дію інсуліну, пригнічуючи апетит через антагонізм до ­гіпоталамічних рецепторів АМРА (Cicek etal., 2018).

Можливо використовувати топірамат як допоміжний засіб для терапії атиповими антипсихотичними препаратами у пацієнтів із тиковими розладами, які схильні до збіль­шення маси тіла, особливо за резис­тентних до ліку­вання випадків, оскільки він підсилює дію анти­психо­тиків. Завдяки клінічному ­ефекту щодо ­зменшення ваги топірамат є перспективним для лікування пацієнтів із тикозними розладами та ожирінням (Guerd­jikova etal., 2018). Дозування топірамату, яке добре переносилося, становило 25–150 мг/добу, а при ­застосуванні ­понад 200 мг/добу частота побічних ефектів зростала (Pring­sheim etal., 2019).

Результати низки досліджень свідчать про те, що топірамат, як і модулятори глутамату або протисудомні засоби, може розглядатися як потенційний препарат для лікування обсесивно-компульсивного розладу (ОКР) (Vlcek etal., 2018). Автори зазначають, що топірамат може бути використаний для лікування ОКР, ­особливо в разі терапевтично стійкої його форми (Berlin etal., 2011; Afshar etal., 2014).

За даними нещодавно проведеного метааналізу, топірамат можливо застосовувати як препарат для ­посилення ефективності терапії за стійких до ­лікування компульсивних розладів (Zhou etal., 2019). Як зауважу­ють експер­ти, симптоми ОКР часто асоціюються з ­тиковими розладами, тобто топірамат може бути ­препаратом вибору для лікування пацієнтів із ОКР і тиками (Rothen­berger and Roessner, 2019).

ANN оновила практичні настанови щодо методів ліку­вання тикових розладів (Pringsheim etal., 2019). Пове­дінкова терапія та α-агоністи (гуанфацин і клонідин) ­рекомендовані як засоби першої лінії тера­пії при ­тикових розладах легкого та середнього ­ступенів тяжкості. Запропоновано застосовувати топірамат у пацієнтів із тиками середньої тяжкості, які є ­обтяжливими, якщо бракує задовільної ­відповіді на ­втручання або наявні ­несприятливі наслідки інших методів лікування. Дані досліджень підтверджують, що топірамат ефективніший, ніж галоперидол і тіаприд при лікуванні тикових розладів у ­дітей, а також він є перспективним за лікування пацієнтів із тиками, які страждають на ожиріння або ОКР.

Есенціальний тремор

Ще однією сферою застосування топірамату є лікування есенціального тремору — одного з найчастіших неврологічних захворювань, що проявляється повільно прогресувальним кінетичним і постуральним тремором верхніх кінцівок та іноді — ­тремором голови.

Зазвичай кінетичний тремор є єдиним ­проявом, проте, на думку вчених, есенціальний тремор не може розглядатися як моносимптомне захворювання. Морфо­логічні зміни при цьому розладі мають нейродегенеративний характер; у разі окремих фено­типів, крім тремору, можуть бути й інші ­клінічні ознаки, як-от: атаксія, постуральна нестійкість, пору­шення нюху й слуху, ­когнітивні розлади, депресія, тривога, фобії та зміни особистості (Труфанов, 2017).

AAN розробила практичні параметри лікування есенціального тремору, які базуються на сучасних наукових знаннях і практичному досвіді. Таке лікування охоп­лює фармакологічний і нейрохірургічний підходи, ­зокрема глибоку стимуляцію базальних гангліїв (Zesiewicz etal., 2005).

Серед засобів фармакотерапії топірамат увійшов до препаратів першої лінії. Так, у ­Кокранівському огляді підходів до лікування пацієнтів з есенціальним тремором було зазначено, що пропранолол і примідон можуть бути неефективними у 25–55 % пацієнтів і нерідко призводити до серйозних побічних ефектів, тоді як топірамат запропонований як потенційно ­ефективний препарат.

Дані аналізу трьох досліджень за участю 309 осіб засвідчили значне зменшення тремору і зниження функ­ціональної інвалідизації у пацієнтів, які ­отримували топірамат порівняно з тими, хто приймав плацебо. ­Серед основних побічних реакцій спостерігали: парестезії, ­втрату апетиту, зменшення маси тіла і ­погіршення пам’яті (Bruno etal., 2017).

Висновки

Результати досліджень ефективності протиепілептичного препарату топірамату із ­широким спектром дії підтверджують, що вказаний лікарський засіб сприяє клінічному поліпшенню при таких ­станах, як епілепсії у дорослих і дітей, мігрені, тикозні ­розлади, а також есенціальний тремор.

Накопичена натепер значна база даних щодо ­балансу основної дії топірамату та побічних ефектів свідчить на користь його застосування як засобу першої лінії терапії при низці неврологічних розладів.

Підготувала Наталія Купко