Застосування препаратів едаравону, цитиколіну й електролітів та L-аргініну в пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровообігу

Гострі порушення мозкового кровообігу, серед яких найтяжчим є інсульт, являють собою глобальну ­медичну проблему. В Україні щорічно реєструють приблизно 100-120 тис. нових випадків мозкового ­інсульту, причому показники летальності перевищують аналогічні в країнах Заходу в 2-2,5 раза, сягаючи до 80 випад­ків на 100 тис. населення. Перше місце в ­структурі смертності від цереброваскулярної патології посідає ішеміч­ний інсульт [1].

Близько 50 % таких хворих помирають упродовж першого року після перенесеного інсульту, тоді як більша час­тина тих, хто вижили, зазнають значної інвалідизації. Отже, пошук нових ефективних методів лікування цієї патології, шляхів оптимізації інтенсивної терапії в гост­ро­му періоді інсульту і подальшої реабілітації є надзвичай­но важливим медичним завданням [2, 3].

Для збереження життя і здоров’я пацієнтів із гострим порушеням мозкового кровообігу важливо ­застосовувати патогенетично обґрунтовану схему лікування, що потребує розуміння процесів, які відбуваються в ішемізованих тканинах, та їхнього впливу на гомеостаз організму. Своє­часна діагностика та адекватне лікування ­пацієнтів у гострій стадії ішемічного інсульту ґрунтуються на чітких алгоритмах терапії, що включають ­застосування тромболізису, тромбектомії та спрямованої нейропро­текції. Але використання тромболітичної терапії дає ­змогу досягти терапевтичного ефекту лише протягом дуже ­обмеженого часу; потребує інфраструктури та ресур­сів, недоступних у багатьох країнах із середнім ­рівнем добробуту, а окрім того, супроводжується підвищеним ризиком внутрішньомозкового крововиливу [4].

Щодо фармакотерапії гострих порушень мозкового крово­обігу у відновлювальному періоді, то вона, як правило, є більш рутинною і традиційною, нерідко здійснюється без урахування домінуючої клінічної ­симптоматики, особливостей відновлення неврологічних функцій, без знання механізмів дії та рівня безпеки застосовуваних препаратів. Нині основними ­напрямами медикаментозної терапії у відновлювальному періоді гост­рих порушень мозкового кровообігу, зокрема ішемічного інсульту, є корекція артеріального тиску (АТ) та реологічних властивостей крові; стабілізація тонусу ­мозкових судин; загальнозміцню­вальна терапія та стимуляція адаптаційних можливостей організму; нормалізація ­неврологічного і когнітивного дефіциту [5].

Останній напрям — коригування неврологічних і когні­тивних порушень — наразі є предметом дискусій, мета яких — оцінити ефективність лікарських засобів та ­вибір адекватної стратегії нейропротекції. Сьогодні прийнятий консенсус, згідно з яким термін «нейропротекція» не враховує всіх типів клітин головного мозку, які зазнають пошкод­жен­ня чи смерті за ішемічного ­інсульту, оскільки він уражає весь нейроваскулярний юніт (нейро­ни, глію, ендотелій судин, білу речовину). Тому правильніше гово­рити про цитопротекцію, оскільки цей термін точніше ­відповідає меті захисту всіх компонентів мозку, ­уражених гострим порушенням мозкового кровообігу [6].

Як відомо, оцінювання ефективності цитопротекції у відновлювальному періоді утруднене складністю вибору критеріїв та відмінностями методологій і форматів досліджень, проте беззаперечно, що ця стратегія може бути реальним і дієвим шляхом корекції залишкової неврологічної симптоматики та когнітивних порушень ­судинного генезу у відновлювальному періоді інсульту [7].

Тканини головного мозку особливо чутливі до ішемії: навіть за незначної редукції мозкового кровотоку внаслідок тромбоемболії розвивається енергодефіцит, гіпоксія, ішемічне пошкод­жен­ня структур мозку і порушення його функціонування. Ішемія є пусковим чинником низки патобіохімічних реакцій, що призводять до ­дегенерації та загибелі нейронів: глутаматної ексайто­токсичності, надмірного потрапляння до клітини іонів кальцію, акти­вації ферментів, що руйнують ­цитозольні структури і спричинюють апоптоз. Різноманітність процесів зумовлює необхідність комплексного підходу до цито­протекції, окрім того, цитозахисні агенти мають працювати у синергії з такими сучасними методами терапії, як тромболіз і тромбектомія.

Цитопротектори у складі комплексної фармакотерапії пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровообігу

У разі гіпоксії в тканинах мозку активуються процеси вільнорадикального окиснення в нейронах. Власне, утворюються вільні радикали та інші активні форми, які окиснюють білки і ліпіди, активуючи аутофагію, апоптоз і некроз [8]. Зокрема, у реакціях окисного стресу оксид азоту (NO) має антиоксидантні властивості, однак при накопиченні в тканинах на тлі дефіциту ендотеліальної NO-синтази він може посилювати негативні ефекти активних форм кисню (нітрозативний стрес).

Оксидативний і нітрозативний стреси — провідні механізми розвитку локальної ішемії з порушенням гомео­стазу всього клітинного кластера (нейрональна дисфункція, астроцитоз, мікрогліальна активація, дисфункція трофічних чинників) [9].

Актуальним напрямом у лікуванні пацієнтів із гост­рим порушенням мозкового кровообігу є ­застосування цито­протекторів, які можуть бути ефективним доповненням до тромболізису. Ці засоби захищають ішемізовані ­нейро­ни та нейросудинні одиниці від незворотних ушкоджень, посилюють нейропластичність і сприяють процесу відновлення нервової тканини [10].

Едаравон

Едаравон (1-феніл-3-метил-5-піразолон), потужний скевенджер вільних радикалів, ще на початку століття був схвалений для лікування гострого ішемічного інсульту в Японії. Це блокатор ішемічного каскаду, низько­молекулярний антиоксидант, який завдяки пасивній ­дифузії проникає через клітинні мембрани і активно видаляє пероксильні радикали за допомогою механізму донорства електронів. Едаравон — амфіфільна ­молекула, яка «ловить» як водо-, так і жиророзчинні вільні ради­кали. В разі ішемічного інсульту едаравон блокує рецептори N-метил-D-аспартату, що зменшує надход­жен­ня кальцію до клітини; сприяє зниженню інтенсивності ­перекисного окиснення ліпідів; поглинає вільні ­радикали; збільшує продукцію ендотеліального NO; блокує активацію нейро­нальної та індуцібельної синтази оксиду ­азоту; опосередковано блокує продукцію медіаторів запалення; зменшує адгезію клітин на ендотелії [11].

Так, за даними метааналізу трьох досліджень, ­функціональні результати, оцінені за шкалою Ренкіна, поліпшилися вдвічі при додаванні едаравону до терапії порівняння [12]. Крім того, терапія едаравоном сприяла підвищенню вдвічі частоти ранньої реканалізації при проведенні тромболізису [13]. У базовому реєстраційному дослід­жен­ні ефективності едаравону в пацієнтів із гост­рим інфарктом (n = 250) без проведення тромболізису в разі застосування препарату впродовж перших 24 год у кожного третього пацієнта повністю зникали пост­інсультні наслідки через три місяці після події [14].

Підтверджено також, що едаравон поліпшує невро­логічний дефіцит за допомогою протизапальних та антиапоптотичних механізмів, послаблює набряк головного мозку та окиснювальне ушкод­жен­ня. Доведено його очевидні нейропротекторні ефекти у пацієнтів із геморагічним інсультом [15].

Окрім застосування едаравону як монотерапії, використання його в комбінації з рекомбінантним тканинним активатором плазміногену стало поширеним методом лікування гострого ішемічного інсульту в Японії. В умовах обсерваційного дослід­жен­ня комбінована терапія асоцію­валася з низькою частотою розвитку ­симптоматичних внутрішньочерепних крововиливів і низьким рівнем смертності [16].

Лікування едаравоном добре переноситься і не спричиняє серйозних побічних ефектів [17].

M. Enomoto etal. (2019) досліджували клінічні ефекти раннього застосування едаравону в пацієнтів із гострим ішемічним інсультом, яким проводили ендоваскулярну реперфузійну терапію. Було продемонстровано, що додавання інфузії едаравону до схеми терапії сприяло значущому зниженню смертності пацієнтів і вдвічі зменшувало частоту внутрішньочерепних крововиливів [10].

У проведеному нещодавно вітчизняному дослід­жен­ні ефективності едаравону, застосовуваного в дозі 30 мг ­двічі на день протягом 14 днів (терапію розпочинали в часовому проміжку від 6 до 72 год після розвитку інсульту), 25 із 32 пацієнтів (78 %) мали успішний результат лікування зі значущим раннім поліпшенням функціональних показників за модифікованою шкалою Ренкіна. Застосування едаравону при гострому ішемічному інсульті ­можна вважати безпечним, оскільки не зареєстровано жодних побічних реакцій [18].

Один із препаратів едаравону, що представлений сьогодні на фармацевтичному ринку України, зареєст­ро­ваний під торговельною назвою Ксаврон® (розчин для ін’єкцій, 1,5 мг/мл) виробництва ТОВ «Юрія-Фарм».

Цитиколін та електроліти

Цитиколін — фармацевтична речовина, яка хімічно ідентична метаболіту, що зустрічається в природі й відіграє вирішальну роль у синтезі фосфоліпідів нейрональної мембрани, які значною мірою визначають її функції — транспортування іонів, активність мембранозв’язаних ензимів, рецептор-ефекторні реакції тощо, а за ішемії відзначається зниження вмісту фосфоліпідів у мозку. Крім того, цитиколін є одним із найважливіших ­компонентів таких біологічних реакцій в організмі, як синтез ацетил­холіну та окиснення бетаїну — провідного донатора метильних груп в енергетичних реакціях у центральній нер­вовій системі (ЦНС) [7].

Лікування цитиколіном поліпшує стан пацієнтів при: деяких хронічних нейродегенеративних захворюваннях, зокрема глаукоми (значно уповільнює, стабілізує і навіть зменшує глаукоматозну зорову дисфункцію); легких судинних когнітивних порушеннях (імовірно, завдяки підвищенню рівня норадреналіну та дофаміну) [19, 20].

Підтверджено, що за підгострої ішемічної церебровас­кулярної хвороби внутрішньовенне (в/в) введення цити­коліну в дозуванні 2000 мг протягом 5 або 10 днів поліпшує функціональну незалежність та зменшує тягар догляду [21].

Численні доклінічні дані свідчать, що цитиколін має нейропротекторні властивості. Унікальність його ­полягає не тільки у фактичній відсутності побічних ефектів, але і в тому, що він, очевидно, забезпечує значне суб’єктивне поліпшення стану та настрою пацієнтів [22].

За структурою цитиколін — це мононуклеотид (холінцитидинфосфат), який в організмі розпадається на дві біологічно активні речовини: цитидин і холін, фізіоло­гічні сполуки, із яких у ЦНС ресинтезується цитиколін-­5-дифосфохолін.

В умовах ішемії головного мозку відбувається зниження вмісту фосфоліпідів, як результат, підвищується мікров’язкість мембрани, вона втрачає здатність адек­ватно реагувати на іонний градієнт зовні та всередині клітини, стає вразливішою до впливу вільних ради­калів і чинників нейрозапалення. Тобто активуються ре­акції апоптозу, які лежать в основі вогнищевої неврологічної симптоматики за гострого інсульту й потребують, по можливості, корекції в післяінсультному періоді [7].

Цитиколін ефективно запобігає розвитку зазначених реакцій завдяки активації біосинтезу фосфатидилхоліну й ослаблення активності фосфоліпази А2, що сприяє нормалізації активності Nа+-К+-АТФ-ази і активації енергетичних процесів у нейронах, запобігаючи розвитку ­феномена ексайтотоксичності, що відіграє провідну роль у деструкції нейрональних мембран і розвитку процесів апоптозу [23].

До того ж цитиколін стимулює зворотне захоплення глутамату, тобто сприяє зниженню активної синаптичної концентрації цього нейромедіатора, функція якого є важливою в патогенезі когнітивного дефіциту [7].

Унікальною характеристикою цитиколіну як мембрано­протектора є стабілізація вмісту кардіоліпіну — ­основного компонента внутрішніх мітохондріальних мембран, на який не впливають будь-які інші нейропротектори. Завдяки цьому ефекту відбувається нормалізація енергетичного потенціалу нейронів [24, 25].

Окрім унікальних мембранопротекторних властивостей, цитиколіну притаманні холін- та дофамінергічні нейро­медіаторні механізми. В умовах ішемії спостерігається зниження концентрації ацетилхоліну в багатьох регіонах ЦНС, особливо виражене в гіпокампі, який чинить найбільший вплив на реалізацію когнітивних функцій. Сприятлива дія цитиколіну на когнітивне функціону­вання зумовлена активацією холінергічної системи ­через збільшення синтезу ацетилхоліну.

Щодо клініко-­фармакологічних ефектів цитиколін є цінним компонентом комплексної терапії наслідків ­інсульту, за наявності судинного й ­нейродегенеративного механізмів патологічного процесу, що характерне для пере­важної більшості пацієнтів, особливо літнього і старечого віку [26].

Терапія цитиколіном є безпечною, її можна поєд­нувати практично з усіма засобами нейро- та вазо­тропного типу дії. За призначення цитиколіну в умовах вимушеної полі­прагмазії, яка є невідворотною при ішемічному інсульті, суттєвою перевагою препарату є те, що він містить природні активні сполуки, які слугують компонентами мета­болічних процесів в організмі [7].

Важлива властивість цитиколіну — здатність поліпшувати синаптичну передачу, знижуючи при цьому неврологічний дефіцит. Необхідно також зазначити, що до процесів передачі нервового імпульсу як уздовж нервового волокна, так і в синапсі, залучені електроліти.

Серед важливих функцій електролітів в організмі людини є:

• підтримка водного балансу між поза- і внутрішньоклітинним простором (осмолярність плазми крові);
• проведення електричного сигналу нервовими закінченнями;
• створення умов для виникнення мембранного потенціалу і м’язових скорочень.

До передачі нервового імпульсу залучені іони Na+, К+, Ca++ та Cl-. Завдяки надход­жен­ню іонів Na+ усередину нервових клітин змінюється потенціал і відбувається поширення сигналу вздовж нервового волокна. Для виведення ж іонів Na+ з клітини необхідний так званий Na+/К+-насос, що потребує енергії у вигляді молекул АТФ.

Коли нервовий імпульс просувається до нервового закінчення, до синаптичної щілини виділяється медіатор ацетилхолін. У цьому процесі визначну роль відіграють іони Ca++. Ацетилхолін приєднується до рецепторів на постсинаптичній мембрані, після чого створюються умови для надход­жен­ня іонів Na+ всередину м’язової клітини й скорочення м’яза.

Як донор холіну цитиколін, своєю чергою, являє собою попередник медіатора ацетілхоліну, залученого до передачі нервових імпульсів у синапсах. Тож очікуваним ­результатом терапії препаратом цитиколіну й електролітів є поліпшення моторних, когнітивних і сенситивних функцій [31].

На вітчизняному фармацевтичному ринку сьогодні є доступним ­препарат Нейроцитин® (розчин для інфузій; 1 мл розчину містить: цитиколіну натрію — 10 мг, натрію хлориду — 6 мг, калію хлориду — 0,4 мг, кальцію хлориду дигідрату — 0,27 мг, натрію лактату — 3,2 мг) виробництва ТОВ «Юрія-Фарм» .

L-аргінін

Аргінін — амінокислота, яка є активним і ­різнобічним клітинним регулятором життєво важливих функцій орга­нізму. Зокрема, L-аргінін є субстратом для ­ферменту синтази оксиду азоту, активує гуанілатциклазу і підвищує рівень циклічного гуанідинмонофосфату в ендотелії ­судин, зменшує активацію та адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, запобігає утворенню і розвитку атеро­склеротичних бляшок, пригнічує синтез ­ендотеліну-1, який є потужним вазоконстриктором і стимулятором проліферації й міграції гладеньких міоцитів судинної стінки. Як відомо, L-аргінін пригнічує синтез асиметричного диметиларгініну — ендогенного ­стимулятора оксидативного стресу [27].

У більшості пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровообігу наявні коморбідні захворювання (артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, цукровий діабет та інші), важливим патогенетичним чинником розвитку яких є судинна патологія, пов’язана з порушенням синтезу або функціонування в судинній системі NO. Продукцію NO в організмі каталізує синтаза оксиду азоту, субстратом якої є L-аргінін.

Дефіцит ендотеліального NO — це ключова ланка розвитку ендотеліальної дисфункції і, відповідно, тромбо­утворення. Тож до ­комплексу лікування пацієнтів із гост­рим порушенням мозкового кровообігу доцільно додавати L-аргінін — донатор NO, який має ангіопротекторну, антигіпоксичну, антиоксидантну дію [28].

Так, у проведеному 2016 р. метааналізі результатів ­п’яти випробувань за участю 4 тис. 197 пацієнтів було ­зроблено такі висновки щодо ефективності донаторів NO, ­зокрема L-аргініну:

• при гострому інсульті рівень NO є низьким, і заміщення цього дефіциту може бути корисним;
• донатори NO знижують АТ, пульсовий тиск і пік сис­толічного АТ та поліпшують піддатливість стінок арте­рій, що сприяє зменшенню частоти ранніх рецидивів після ішемічного інсульту та запобігає розширенню гематоми за внутрішньочерепної геморагії;
• донатори NO чинять нейропротекторний ефект за раннього введення після ішемічного інсульту;
• донатори NO можуть посилити ефект в/в введення альтеплази як завдяки зниженню АТ, так і, потенційно, шляхом поліпшення доступу альтеплази до тромбу [29].

У вітчизняному дослід­жен­ні за участю 60 осіб у гострий період ішемічного інсульту пацієнти однієї з двох груп, крім стандартизованої терапії (корекція центральної та цереб­ральної гемодинаміки, протинабрякові засоби), отриму­вали L-аргінін по 100 мл в/в крапельно із 4-ї доби від початку розвитку інсульту щодня впродовж 10-14 днів. За даними порівняльного аналізу показників клінічного стану пацієнтів обох груп, сумарні значення за шкалою тяжкості інсульту Національного інституту здоров’я США (NIHSS), шкалою Ренкіна та значення індексу Бартела мали вираженішу позитивну динаміку в групі учасників, яким додатково призначали L-аргінін. Це статистично підтверджено із 5-7-ї доби від початку застосування препарату.

Отримані результати продемонстрували, що L-аргінін є ефективним препаратом для комплексної терапії гост­рого періоду ішемічного інсульту, сприяє поліпшенню загального стану хворих, нормалізації порушеної ­свідомості та значному регресу або повному відновленню втрачених функцій ЦНС. Імовірно, що одним із механізмів нейропротекторного ефекту L-аргініну є саме зниження ендотеліальної дисфункції [30].

Застосування L-аргініну в пацієнтів із ­порушенням мозкового кровоточу — патогенетично обґрунтоване, оскільки препарат сприяє відновленню функцій ушкодже­ного ендотелію судин, виявляючи нейро­протекторний ефект і захищаючи у такий спосіб зону пенум­бри (ішемічної напівтіні) та поліпшуючи клінічний стан хворих. Включення L-аргініну до стандартної ­терапії пацієнтів з ішемічним інсультом сприяє зменшенню або зник­ненню загальномозкової та вогнищевої симптома­тики, що відобра­жається на кількісній характеристиці тяжкості їх стану у вигляді оптимізації загального сумарного бала за шкалами NIHSS і Ренкіна та індексу Бартела.

На фармацевтичному ринку України сьогодні доступним препаратом L-аргініну є Тівортін® у двох лікарських формах (розчин для інфузій, 42 мг/мл, і розчин оральний, 200 мг/мл) виробництва ТОВ «Юрія-Фарм».

Ефективність комплексного підходу до цитопротекції за даними клінічних випадків пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровообігу

Як уже зазначалося, методи регіонарного і системного тромболізису, що дають змогу екстрено відновлювати церебральний кровотік, забезпечують відновлення життєздатності та функціональні можливості мозку. Однак ефективний тромболізис можливо провести не всім пацієнтам із гострим порушенням мозкового крово­обігу. Тому нині ефективним підходом до лікування пацієнтів із гострою ішемію мозку є саме комплексна цитонейропротекція.

У таблиці представлено результати застосування комплексної терапії препаратами Ксаврон^® (едаравон), Нейроцитин^® (цитиколін та електроліти) та Тівортін^® (­аргініну гідрохлорид), застосованої на додаток до традиційного лікування пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровообігу, що включала корекцію АТ та реологічних властивостей крові, стабілізацію тонусу мозкових судин, стимуляцію адаптаційних можливостей організму тощо.

Таблиця. Дані щодо 30 клінічних випадків пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровотоку, госпіталізованих до профільних відділень медичних закладів України у 2019–2020 рр.

Таблиця. Дані щодо 30 клінічних випадків пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровотоку, госпіталізованих до профільних відділень медичних закладів України у 2019–2020 рр.

Наведено дані щодо 30 клінічних випадків гострого порушення мозкового кровообігу у пацієнтів, яких госпі­талізували до спеціалізованих відділень медзакладів України. Зокрема, пацієнти обох статей, віком від 57 до 83 років госпіталізовані після перенесеного гострого порушення мозкового кровообігу в стані від ­середньотяжкого до дуже тяжкого, перебували в медзакладах упродовж 9-28 ліжко-днів (залежно від тяжкості стану, динаміки його поліпшення та супутньої патології). Практично у всіх наявні коморбідності: артеріальна гіпертензія або гіпертонічна хвороба, ішемічна хвороба серця, серцева недостатність, фібриляція передсердь, цукровий діабет 2-го типу, ожиріння тощо.

Так, показники за шкалою ком Глазго (якщо вони визначалися) на момент госпіталізації становили від 7-8 до 15 балів; за шкалою NIHSS — від 5 до 24, індекс Бартела оцінювався від 0 до 65 балів.

Ксаврон® (в/в по 20-30 мл 2 рази на добу) призначали всім пацієнтам якомога раніше після госпіталізації курсом від 5 до 14 днів (здебільшого 10-14 днів). Нейроцитин® у формі в/в інфузій (200 мл раз на добу) пацієнти також отримували з першого дня терапії, курсом 7-14 днів (переважно 10-14 днів). Майже всі пацієнти з 4-5-го дня отримували Тівортін® в/в по 100 мл на добу (або перорально по 10 мл (4,2 г) двічі на добу) протягом 10 днів, деякі після виписки продовжували приймати препарат перо­рально упродовж місяця. Починаючи з 2-ї доби, стан пацієнтів поліпшувався, клінічна стабілізація наставала переважно на 3-5-ту добу перебування в стаціонарі.

На момент виписки або переведення до неврологіч­ного відділення практично у всіх пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровообігу спостерігалося суттєве поліпшення стану, зменшення ознак моторної афазії та вираженості парезу кінцівок, поліпшення мовлення.

Фіксували покращання показників: за шкалою NIHSS зменшення становило від 2 до 11 балів, за модифікованою шкалою Ренкіна — 1-2 бали; індекс Бартела підвищувався на 20-50 балів.

Висновки

Отримані дані свідчать, що застосування комплексної цитопротекторної терапії у пацієнтів із гострим порушенням мозкового кровообігу на додаток до традиційної ­схеми лікування допомагає значно знизити неврологічний дефіцит, підвищити функціональну незалежність і поліпшити загальний прогноз.

Список літератури знаходиться в редакції.