сховати меню

Розсіяний склероз в Україні: персоналізована стратегія лікування

сторінки: 54-57

7 травня 2020 р. відбулась нарада експертів «Розсіяний склероз в Україні. Персоналізована стратегія лікування», у якій брали участь 13 провідних фахівців-неврологів. Вони обговорили актуальні проблеми діагностики та лікування розсіяного склерозу в Україні та шляхи їх розв’язання, окреслили чіткі профілі пацієнтів для всіх нових зареєстрованих у країні молекул хворобомодифікуючої терапії, сучасні підходи до терапії цієї патології, критерії початку і переключення між застосовуваними препаратами та лікування вагітних і дітей, які страждають на розсіяний склероз. У межах заходу прийнято резолюцію із персоналізованої терапевтичної стратегії розсіяного склерозу в Україні. До вашої уваги представлено стислу версію цього документа, який є квінтесенцією п’ятигодинної наради — доповідей та дискусій експертів — і важливим кроком для наближення нашої країни до європейських стандартів лікування розсіяного склерозу та до поліпшення якості життя пацієнтів із вказаною патологією.

Експертна рада

вгору

Модератор: Т.І. Негрич, д. мед. н., професор, завідувач ­кафедри нев­рології Львівського національного медичного універ­ситету імені Данила Галицького.

Учасники експертної ради: Н.П. Волошина, д. мед. н., професор, керівник відділу аутоімунних та дегенеративних захворювань нервової системи, Центр розсіяного склерозу ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України»; О.А. Мяловицька, д. мед. н., професор кафедри невро­логії Національного ­медичного університету імені О.О. Бого­мольця; В.М. Пашковський, д. мед. н., професор, завіду­вач кафедри нервових хвороб, психіатрії та медичної психо­логії Буковинського державного медичного університету; В.В. Василовський, д. мед. н., заві­дувач відділення аутоімунних та дегенеративних захворювань нервової системи, Центр розсіяного склерозу ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України»; Т.М. Муратова, д. мед. н., доцент кафедри неврології та нейрохірургії Одеського національного медичного університету; О.В. Єгоркіна, к. мед. н., лікар-­невропатолог відділення аутоімунних та дегенеративних захворювань нервової системи, Центр розсіяного склерозу ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН Украї­ни; Г.С. Московко, к. мед. н., завідувач кафедри невро­логії та нейрохірургії ФПО Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова; О.І. Кальбус, к. мед. н., доцент, завідувач кафед­ри неврології ДЗ «Дніпропетровська ­медична академія МОЗ України»; І.В. Хубетова, к. мед. н., завіду­вач відділення неврології Одеської обласної клінічної лікар­ні, доцент кафедри неврології та нейрохірургії Одеського націо­нального медичного університету; О.Д. Шульга, к. мед. н., експерт Волинської ОДА за фахом «неврологія», завідувач відділення неврології Волинської обласної клінічної лікарні; В.І. Пашковський, експерт Дніпропетровської ОДА за фа­хом «неврологія», завідувач відділення неврології № 1 КП Дніпропетровська обласна клінічна лікарня імені І.І. Мечникова» ДОР; М.Є. Черненко, к. мед. н., старший науковий співробітник відділення аутоімунних і дегенеративних захворю­вань нервової системи, Центр ­розсіяного склерозу ДУ «­Інститут невро­логії, психіатрії та наркології НАМН України».

Актуальність проблеми

вгору

Розсіяний склероз (РС) становить медичну й соціально-­економічну проблему в Україні та світі. Це пов’язано з хронічним прогресуючим перебігом захворювання, який призводить до неминучої інвалідизації, та уражає переважно людей молодого працездатного, соціально активного віку. Україна перебуває в зоні потенційно високого ризику захворювання: станом на 2017 р. нараховувалося 20 тис. 934 пацієнти з РС. Наша країна увійшла до зони високого ризику захворюваності на РС (60,2 на 100 тис.). Насамперед через відсутність єдиного всеукраїнського реєстру хворих, достовірної статистичної інформації щодо захворюваності на РС, а також, у низці випадків, несвоєчасну діагностику РС, реальна кількість хворих натепер може бути набагато більшою.

Вчасне та раннє встановлення діагнозу «Розсіяний склероз» та визначення активності захворювання ­створює перед­умови для призначення своєчасного, доцільного та ефективного лікування рецидивуючо-ремітуючого РС, що дасть змогу значно знизити рівень інвалідизації та смертності ­серед пацієнтів із РС. Проте в Україні список препаратів, які закуповує Міністерство охорони здоров’я (МОЗ) для лікування РС, дуже обмежений. У ньому немає всіх ­доступних на тери­торії України хворобомодифікуючих ­препаратів, зокрема високоефективних, а також не конт­ролюють ­ефективності лікування — не фіксують ­рецидиви та побічні явища у згада­них пацієнтів. Попри дані щорічних статистичних медичних ­звітів щодо зростання ­поширеності й ­захворюваності на РС, в ­Україні є лише фрагментарні ­епідеміологічні досліджен­ня цієї ­патології. Створення загальнонаціонального реєстру дасть змогу проводити довгострокові проспективні й ­ретроспективні дослід­жен­ня щодо законо­мірностей пере­бігу ­хвороби, екзо- та ­ендогенних чинників її ризику, клініч­них і медико-­соціальних особливостей популяції хворих на РС у ­нашій країні, а також ­ефективності лікування. Невирішеними зали­шаються актуальні питання: в Україні немає чітких критеріїв призначення ­хворобомодифікуючої терапії (ХМТ), не визначено критерії ­переключення між ­препаратами, а також критерії припинення ­такого ­лікування. Чітко не ­прописано профілі пацієн­тів для наяв­них в Україні препаратів ХМТ.

Мета експертної ради

1. Звернутися з пропозицією до МОЗ України щодо створення реєстру — бази даних хворих на розсіяний ­склероз для організації єдиного обліку пацієнтів, які потре­бують ХМТ, що допоможе підвищити ефективність і своє­часну медичну допомогу хворим на РС.

2. Запропонувати внести зміни до процедури закупівлі лікарських засобів для лікування хворих на РС.

3. Визначити критерії початку та переключення ХМТ відповідно до міжнародних протоколів лікування РС.

4. Визначити профіль пацієнтів, які потребують ­лікування сучасними препаратами ХМТ, що зареєстровані в Україні.

5. Оновлення клінічного протоколу надання медичної допомоги хворим на РС.

Рада експертів постановила

1. Створити загальноукраїнський електронний реєстр хворих на РС, куди лікарі-неврологи, які працюють із вказаною патологією (районні, міські, обласні, ­спеціалізованих центрів) будуть вносити дані про таких пацієнтів — заповнюватимуть реєстр у разі вперше виявленого ­захворювання та кожного загострення із зазначенням ­проведеного лікування для конт­ролю його ефективності та можливої ­заміни використовуваного препарату.

2. Запропонувати внести зміни до процедури закупівлі лікарських засобів для лікування хворих на РС, а саме: розширити групу експертів, які входять до групи МОЗ, ­переглядати перелік препаратів для лікування хворих на РС не менш ніж раз на рік і внести до переліку препарати, які є сучасними — алемтузумаб, кладрибін, окрелізумаб, терифлуномід. Також необхідний постійний конт­роль за лікуванням хворих на РС — ефективністю та безпекою лікарських засобів, а саме фіксуван­ня кількості рецидивів і побічних явищ, оцінювання МРТ-­активності для визначення подальшої тактики терапії.

Критерії призначення хворобомодифікуючої терапії

вгору

Раннє встановлення діагнозу РС дає змогу відразу почати конт­ролювати основні ланки аутоімунного процесу, застосовуючи препарати ХМТ уже на стадії першого ­клінічного епізоду. Комплаєнс між лікарем і пацієнтом максимально скорочує процес прийняття рішення щодо необхідності початку використання ХМТ.

За призначення ХМТ слід:

  • надавати хворим максимально доступну інформацію щодо варіантів такої терапії та їхніх особливостей;
  • під час вибору препарату оцінювати безпеку, спосіб уведення та життя пацієнта, вартість, ефективність, ­загальні побічні реакції та переносимість лікарського засобу;
  • вести постійний діалог із хворими щодо прийняття рішень про лікування протягом усього захворювання;
  • оцінювати бар’єри прихильності до ХМТ у хворих на РС.

Застосування ХМТ на стадії клінічно ізольованого синдрому (КІС) уповільнює прогресування захворювання і відстрочує перехід у клінічно достовірний розсіяний склероз (КДРС). Відповідно до рекомендацій Американської академії невро­логії (AAN) терифлуномід, кладрибін, глатирамеру ацетат та інтерферони знижують ризик конверсії КІС у КДРС. Відповідно до рекомендацій Європейського комітету з ­ви­вчення та лікування розсіяного склерозу (ECTRIMS) до­цільно застосовувати інтерферони та глатирамеру ­ацетат у пацієнтів із КІС. Призначення окрелізумабу в осіб із КІС рекомендовано за інструкцією для медичного ­застосування препарату.

У хворих на «активний» РС із швидким наростанням ­неврологічного дефіциту вже на початку захворювання призначають індукційну схему терапії (із застосуванням сучасних хворобомодифікуючих препаратів). Для «актив­ного» рецидивуючо-ремітуючого перебігу РС вибір серед широкого спектра доступних ліків (від помірно ­ефективного до високо­ефективного) залежатиме від характеристик хворого і супутніх патологій, тяжкості захворювання, профілю безпеки і доступності лікарського засобу.

Хворі, які мають на ранніх стадіях патологічного процесу високоактивний РС, але почали без будь-яких відстрочень дотримуватися високоефективної імунотерапії, наявний менший ризик зіткнутися із серйозним прогресом захворювання і виразною інвалідизацією в довгостроковій перспективі, ніж ті, які відкладають початок лікування цією групою ­препаратів.

Необхідно стежити за репродуктивними планами жінок, а в разі планування вагітності повідомити, що у цей період не рекомендовано приймання будь-яких препаратів ХМТ, ­окрім глатирамеру ацетату 20 мг/мл та ­інтерферону β-1а (Ребіф®). Для жінок, які планують вагітність, але мають високий ризик реактивації захворювання необхідно розглянути можливість застосування глатирамеру ацетату до підтверд­жен­ня вагітності, а в окремих випадках розглянути подовження ліку­вання і на період вагітності. Жінкам із високоактивним РС, рекомендовано відтермінувати вагітність. Для тих, хто, попри рекомендації, вирішив завагітніти, лікування алемтузумабом можливо розглядати як альтернативний терапевтичний варіант у разі планування вагітності за умови суворого дотримання 4-місячного інтервалу від останньої інфузії до зачаття.

Для лікування дітей віком від 12 років, хворих на РС, рекомендовано застосовувати підшкірно глатирамеру ацетат у дозі 20 мг/добу, інтерферон β-1а (Ребіф®) у дозі 22 і 44 мкг тричі на тиждень та інтерферон β-1b (Бетаферон®) через день. Препарати інтерферону-β необхідно ­титрувати, медперсонал (медична сестра і лікар) має навчити батьків, які є зони введення препаратів. Також потрібне динамічне спостереження за лабораторними показниками пацієнтів.

Управління з конт­ролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (FDA) 2018 р. схвалило фінголімод для лікування рецидивуючо-ремітуючого РС в дітей і підлітків віком ≥ 10 років. Цього року Європейське агентство лікар­ських засобів (EMA) схвалило препарат для лікування високо­активного рецидивуючо-ремітуючого РС у дітей і підлітків віком ≥ 10 років. Дітям не можна призначати генерики та біосиміляри. Необхідно, щоб пацієнти дотримувались призначення лікаря та самовільно їх не змінювали.

Переключення між зареєстрованими препаратами хворобомодифікуючої терапії в Україні

вгору

Нині для хворих із типовим рецидивуючо-ремітуючим пере­бігом РС розроблено декілька алгоритмів лікування. Один із них — ескалаційна схема терапії, яка передбачає початок лікування з препаратів 1-ї лінії (інтерферони β, глатирамеру ацетат). Це лікарські засоби, які змінюють перебіг РС, але мають меншу ефективність. У разі їхньої ­неефективності застосовують альтернативні хворобомодифікуючі препарати 2-ї та 3-ї ліній (терифлуномід, фінголімод, алемтузумаб, окрелізумаб, кладрибін), які мають вищу ефективність, тобто відбувається переключення (switch on). Але деякі з них (фінголімод, алемтузумаб, окрелізумаб, кладрибін) мають складний спектр побічних дій. Для препарату терифлуномід ­характерна хороша переносимість і висока прихильність пацієнтів.

Переключення може здійснюватися через непереносимість (зокрема, обтяжливі способи введення) або персистуючу активність захворювання на тлі терапії. В останньому випадку переключення розглядають за умов, якщо попередню терапію застосовували повною мірою, та дотримано всіх рекомендацій із лікування (час оцінювання ефективності попередньої терапії для кожного препарату різний, проте має бути не менш ніж шість місяців). Доказом активності хвороби, яка є причиною переключення на іншу молекулу ХМТ, є клінічні рецидиви та дані МРТ-дослід­жен­ня (>1 нового Gd+ вогнища на Т1-зображенні та/або два нові або ­збільшені у розмірах вогнища на Т2-зображеннях упродовж року).

Лікування одним високоефективним препаратом може буди припинено у разі його неефективності або небезпеки. Тоді ­лікар приймає рішення про початок терапії іншим високо­ефективним лікарським засобом. У разі переведення з ­одного препа­рату на інший необхідно брати до уваги його механізм дії, від якого залежатиме швидкість призначення наступного ­лікарського засобу. Насамперед за введення нового препа­рату до схеми лікування слід враховувати активність демієліні­зуючого процесу за клінічними та МРТ-ознаками, а також ­період напіввиведення і біологічну активність попереднього лікарського засобу. Чим вища активність процесу, тим доцільніше починати лікування новим препаратом ХМТ.

Загальні критерії припинення терапії

1. Одним із критеріїв припинення терапевтичних заходів є брак позитивної динаміки на зниження частоти і тяжкості рецидивів РС порівняно з періодом, який передував ­лікуванню коректним препаратом ХМТ. Цей критерій може різнитися в кожному конкретному випадку, але лікування препаратом ХМТ має тривати щонайменше шість місяців.

2. У разі непереносимості лікарського засобу ­необхідно негайно припинити ХМТ.

Пункти 1 і 2 можуть спонукати до переходу на альтерна­тивні препарати ХМТ.

Визначення профілю пацієнта для терапії алемтузумабом

вгору

Алемтузумаб (Лемтрада) — гуманізоване ­моноклональне антитіло, отримане за технологією рекомбінантної ДНК і націлене на глікопротеїн CD52. Основним механізмом дії препарату є зменшення кількості T (CD3+) і B (CD19+) лімфоцитів в периферичній крові. Надалі відбувається утворення нової популяції лімфоцитів із клітин-попередників у кістковому мозку, що призводить до зниження аутоагресії за РС. Лемтрада належить до імунної реконституційної терапії (ІРТ). Принцип, який лежить в основі ІРТ, — виснаження імунної системи, що надає можливість змогу згодом перебудувати себе. ІРТ здійснюють короткими фіксованими курсами. Методи ІРТ зумовлюють тривалу ремісію РС, яка в деяких випадках сягає визначення «виліковування». Дані досліджень застосування препарату Лемтрада вказують на те, що за допомогою короткострокової імуносупресії вдається досягти довготривалої імуномодуляції. Під час розширеного спостереження за пацієнтами з основних досліджень CARE-MS 63 % учасників внаслідок терапії алемтузумабом за дев’ять років досягли показника NEDA, що свідчить про відсутність ознак актив­ності захворювання, а у 88 % пацієнтів не виявлено рецидивів РС. Більш ніж 80 % хворих у дослід­жен­нях CARE-MSI та ­CARE-MSII не потребували повторного лікування протягом третього року, а для 58 % було достатньо лише двох курсів інфузій для довготривалої відсутності активності ­захворювання. IPT надає нову концепцію терапії PC, вона має вищий рівень ефективності порівняно із хронічною імуносупресією при РС. Серед переваг ІРТ — значно більша прихильність до лікування та менші ризики накопичувальних побічних ефектів, що ­переважно пов’язані з хронічною імуносупресією.

Переваги ІРТ препаратом Лемтрада:

  • терапія не потребує пожиттєвого призначення, кількість курсів обмежена (від 2 до 4 курсів);
  • один курс лікування для першого року — п’ять інфузій, другий і наступні роки — три інфузії;

Важливим моментом є те, що ІРТ препаратом ­Лемтрада дає змогу жінкам із РС вагітніти вже через чотири місяці після останньої інфузії препарату та створювати повноцінну сім’ю, з огляду на те, що у більшості пацієнтів (88 %) за дев’ять років не було рецидивів захворювання.

Також інфузії цим лікарським засобом добре переносяться. Найчастішими небажаними реакціями в разі застосування препарату Лемтрада (≥ 20 % пацієнтів) були висипання, голов­ний біль, пірексія та інфекції дихальних шляхів. Серед небажаних реакцій у клінічних дослід­жен­нях — аутоімунні реакції (імунна тромбоцитопенічна пурпура, порушення з боку щитоподібної залози, нефропатії, цитопенії), асоційовані з інфузіями реакції та інфекції. Частота виникнення серйозних побічних ефектів виявилася незначною– від 0,02 до 0,1 %.

Згідно з протоколами та результатами клінічних досліджень (CAMMS223, CARE MSI та CARE MSII), алемту­зумаб рекомендовано для монотерапії пацієнтів віком від 18 до 55 років (до початку лікування) з високоактивним рецидивуючо-ремітуючим РС, рівнем неврологічного де­фі­циту за шкалою EDSS від 0 до 5,0 балів (не в період за­гост­рення) та кількістю рецидивів ≥ 2 за попередній рік.

На підставі даних літератури, 11-річного клінічного до­свіду постмаркетингових досліджень і даних клінічних досліджень (CARE-MS I, CARE-MS II, CAMMS223, TOPAZ), експертна рада встановила:

1. Препарат Лемтрада рекомендовано як засіб ХМТ у режимі монотерапії дорослих хворих із високо­активним рецидивуючо-ремітуючим РС для таких груп:

  • пацієнти із високоактивною хворобою, незва­жаючи на повний і адекватний курс хоча б одним пре­паратом ХМТ;
  • «наївні» пацієнти з тяжким рецидивуючо-реміту­ючим РС, який швидко розвивається, що визнача­ється наявністю двох або більше інвалідизуючих рецидивів протягом року (перша лінія терапії);

2. Високоактивний РС:

  • клінічно високоактивний РС — наявність ≥ 2 тяжких загострень захворювання, що призвели до наростання неврологічного дефіциту на 1 бал і більше за шкалою EDSS протягом останнього року;
  • радіологічно високоактивний РС — наявні вогнища ураження білої речовини, зумовлені РС:

а) ≥ 1 Gd+ вогнище на Т1-зважених зображеннях порівняно з даними попередньої, нещодавно викона­ної МРТ;

б) ≥ 2 нові вогнища уражень або збільшення ­розмірів старих вогнищ на T2-зважених зображеннях ­порівняно з даними попередньої, нещодавно виконаної МРТ.

3. Соціальний профіль пацієнта для застосування препарату Лемтрада:

  • соціально активні чоловіки та жінки, які прагнуть підтримувати звичний ритм життя;
  • активні молоді чоловіки та жінки, які бажають ­уникнути інвалідності в майбутньому;
  • жінки, які планують вагітність (можна вагітніти ­через чотири місяці після останньої інфузії).

Визначення профілю пацієнта для терапії терифлуномідом

вгору

Терифлуномід (Обаджіо®) — імуномодулювальний засіб із протизапальними властивостями. Терапевтичний ефект препарату реалізується через пригнічення дегідрооротатдегідрогенази (ДГОДГ), яка є ключовим мітохондріальним ферментом синтезу піримідину de novo в активованих Т- і В-­лімфоцитах, що швидко діляться. Це спричинює уповіль­нення їхнього ­клонального зростання і зменшення виразності ауто­імунної запальної реакції.

Цитостатичні ефекти терифлуноміду поширюються тільки на клітини, що активно діляться та використовують ДГОДГ для синтезу піримідину. Кількість лімфо­цитів «у спокої» не знижується, і завдяки чому зберігається імунологічний конт­роль над інфекціями і новоутвореннями.

У багатоцентрових міжнародних клінічних дослід­жен­нях застосування терифлуноміду взяли учать близько 5 тис. паці­єнтів із РС. Так, дані TEMSO, TOWER, TENERE, TOPIC підтвердили хорошу переносимість, ефективність і безпеку препарату Обаджіо®. Для вивчення довгострокової ефективності та безпеки терифлуноміду провели продовжене до­сліджен­ня II фази тривалістю вісім років. До закінчення ­періоду спостереження (408-й тиждень) виявлено достовірне зниження частоти загострень. В учасників, які ­продовжили терапію терифлуномідом, частота загострень зберігалася на низькому рівні протягом усього дослід­жен­ня. ­Результати довгостро­кового спостереження засвідчили, що ­ефективність препарату в дозуванні 14 мг зберігається в разі проведення тривалої терапії, що має вагоме значення в реальній ­клінічній практиці.

На підставі даних клінічних досліджень зроблено висно­вок, що препарат має задовільний профіль безпеки. Під час клінічних досліджень найчастішими побічними реакці­ями були: головний біль, діарея, підвищення рівня аланінтранс­амінази (АЛТ), нудота та алопеція.

Головний біль, діарея, нудота та алопеція переважно мали легку або помірну тяжкість, були транзиторними і не­часто призводили до відміни препарату. Іншим небажаним явищем було підвищення рівня печінкових ферментів. ­Причому найчастіше ­фіксували безсимптомне підвищення ­рівня АЛТ. Частота злоякісних новоутворень і серйоз­них інфекцій не відрізнялася у ­групах ­застосування терифлуноміду і плацебо.

Утримання пацієнтів на тривалій терапії — один із найважливіших чинників ефективності терапії (зниження кількості загострень, зменшення їхньої тяжкості, уповільнення прогресування неврологічного захворювання). Обаджіо® може бути препаратом вибору для пацієнтів із РС, які страждають через побічні ефекти, зумовлені ін’єкційним уведенням препаратів і не дотримуються запропонованого режиму терапії, зазнають страх перед ін’єкціями, а також для хворих, які завершили індук­ційний курс препаратами ХМТ 2-ї лінії та потребують продовження терапії. Обаджіо® може бути запропонова­ний як препарат першої лінії хворим із рецидивуючо-ремітуючим  РС, які не отримували ХМТ («наївним» пацієнтам), з огляду на його доведену ефективність і безпечність.

Терифлуномід рекомендовано як препарат ХМТ у ­режимі монотерапії у дорослих пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим РС для таких груп:

1. Чоловіки та жінки, які раніше не отримували ХМТ («наїв­ні» пацієнти), із помірною активністю захворю­вання (не ≤ 2 загострення на рік), бал за шкалою EDSS не ≤ 5,5.

2. Чоловіки та жінки, які раніше отримували ХМТ 1-ї ­лінії, лікування якими скасована через непереносимість чи неефективність препаратів, із помірною активністю захворювання (не ≤ 2 загострення на рік), бал за шкалою EDSS не ≤ 5,5.

3. Схема застосування препарату не потребує підбору дозування, не залежить від статі, віку, ваги, етнічної належ­ності пацієнта.

4. Жінкам, які отримують терифлуномід і бажають завагітніти, необхідно відмінити препарат. При цьому реко­мендовано застосовувати процедуру прискореного виве­дення активованим вугіллям або холестираміном для швидшого досягнення концентрацій нижче за 0,02 мл/л. Така процедура є унікальною, адже можливість ­прискореної ­елімінації характерна лише для терифлуноміду на відміну від інших препаратів ХМТ.

Соціальний профіль пацієнта для застосування препарату Обаджіо®:

  • Активні люди — пацієнт може працювати і жити повно­цінним життям.
  • Для пацієнтів, які подорожують, є зручна пероральна форма приймання препарату, раз на добу. Хворі не залежать від температурних умов зберігання препарату.
  • Чоловіки, які мають повноцінну сім’ю або планують дітей. Не очікується впливу препарату на фертильність.
  • Жінки, які мають дітей і не планують вагітніти.
  • Жінки фертильного віку, які, з одного боку, прагнуть знизити активність захворювання, а з іншого, — у разі настання незапланованої вагітності або планування її в найближчий час — мають змогу застосувати процедуру прискореної елімінації препарату (11 днів).

Повну версію документа читайте на сайті www.health-ua.com

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски поточного року

6 (117)

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

5 (116)
4 (115)
3 (114)
1
2 (113)
1 (112)