Керівництво щодо лікування вперше діагностованої епілепсії


Концептуально про епілепсію можна говорити вже після одного неспровокованогосудомного нападу, якщо при цьому існує високий ризик щодо його повторення. За даними МОЗ, сьогодні частота нових випадків захворювання на епілепсію за рік у світовому масштабі становить близько 0,04 %. Отже, можемо стверджувати, що нині кожен двадцятий мешканець планети мав протягом життя хоча б один епілептичний напад. До вашої уваги наведено огляд керівництва щодо лікування вперше виявленої епілепсії, яке було розроблене за участю вчених Американської академії неврології (AAN, 2018) та Американської епілептичної спілки (AES, 2018).

Головною метою створення оновленого керівництва щодо лікування вперше виявленої епілепсії та генералізованої епілепсії ­протиепілептичними препарата­ми (ПЕП) ­другого та ­третього поколінь ­слугувало ­вдосконалення чинних настанов (AAN, 2004). 2004 року AAN та AES опублікували перші ­рекомендації, розроблені з урахуванням доказової бази застосування семи ПЕП другого покоління (таблиця) (French et al., 2004). Цьогоріч з’явилися нові публікації та дані дослід­ження ­восьми ПЕП другого покоління та шести нових препаратів третього покоління — еслікарбамазепіну, езогабіну, лакозаміду, перампанелу, прегабаліну, ­руфінаміду. Крім того, Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) погоди­ло ще два добре відомі ПЕП — клобазам і вігабатрин, які протягом багатьох десятиліть використовують у ­Канаді, Європі та Латинській Америці для лікування ­епілептичних розладів.

Для реалі­зації ­поставленого завдання в ­систематичному ­огляді літератури (з ­січня 2003 р. до листопада 2015 р.) за допо­могою ­критеріїв AAN (2004) класифіковано до­слід­­ження застосовуваних терапев­тичних схем та об’єдна­но ­відповідні рекомен­дації з належною систематизова­ною ­інформацією щодо їх ефективності, переносимості та безпеки. 2016 року оновлено та опуб­ліковано ­ке­рівництво щодо використання фелбамату в терапії резистентної епілеп­сії. Пізніше окремо переглянуто реко­мендації щодо лікування медикаментозно-резистентної епілепсії (Kanner et al., 2018).

Представлені рекомендації базуються на даних дослід­жень класів І, ІІ та ІІІ, але слід додати, що результати ІV класу взагалі не брали до ­уваги. Так, при монотерапії вперше виявленої ­епілепсії в дорослих пацієнтів були ефективними препаратами: клобазам, еслікарбамазепін, езогабін, фелбамат, габапентин, ламотриджин, леве­тирацетам, лакозамід, окскарбамазепін, перампанел, ­прегабалін, руфінамід, тіагабін, топірамат, вігабатрин або ­зонізамід. Перед вченими постало питання: чи можна ­вважати зіставною їхню ефективність і переносимість із ПЕП старшого покоління.

Зокрема, недоліком попереднього керівництва було те, що дослідження включали пацієнтів із різними групами симптомів (French et al., 2004). Тому, відповідно до критеріїв 2004 року, рівень ефективності ПЕП знижувався у двох дослідженнях ламотриджину та в одному — топірамату. Незмінними ­залишалися результати чотирьох дослід­жень ­діє­вості окскарбама­зепіну, які відповідали найвищому ­рівню доказовості. Було вирішено вважати, що ­за­сто­сування габапентину і топірамату ­ефективне за рівнем доказо­вості С, а ламотриджину — за рівнем В.

Монотерапія вперше діагностованої фокальної чи некласифікованої тоніко-клонічної епілепсії у дорослих

З 2004 року опубліковано два дослідження класу І, п’ять — класу ІІ і два — класу ІІІ. У дослід­же­нні ІІ ­класу, яке тривало протягом 12 місяців, порівнювали дію габапентину (≤ 1500 мг/добу), ламотриджину (≤ 150 мг/добу) та звичайної форми карбамазепіну (≤ 600 мг/добу) у пацієнтів молодше 60 років. Виявлено зменшення частоти нападів і кращу переносимість в осіб, які приймали ламо­триджин.

Побічні ефекти найчастіше фіксували у вигляді збільшення ваги тіла (через затримку води в організмі) в пацієнтів, які застосовували габапентин. Висипку, як правило, спостерігали у тих, хто приймав карбамазепін, аніж ламотриджин. ­Гіпонатріємію спостерігали достовірно час­тіше у пацієнтів із використанням карбамазепіну проти габапентину. Щодо неврологічних побічних явищ, відповідно до отриманих даних, між трьома ­препаратами не помічено достовірних відмінностей.

Порівняльна ефективність ламотриджину та карбамазепіну

Порівнюючи дію ламотриджину (100–500 ­мг/добу) з карбамазепіном контрольованого вивільнення ­(400–2000 мг на добу) у пацієнтів старше 65 років, на ­20-му тижні застосування зазначених препаратів ­фіксували зіставну ефективність і безпечність щодо ­зменшення частоти нападів, а саме 52 % — у разі приймання ­ламотриджину та 57 % — карбамазепіну.

Відомо, що побічні реакції у вигляді синдрому ­відміни більш виражені в осіб, які отримували карбамазепін, проти 14 % — у групі приймання ламотриджину та 25 % — карба­мазепіну. Хоча вони були статистично ­несуттєвими. Найчастіше пацієнти, які застосовували ламотриджин, скаржи­лися на запаморочення, головний біль, втомлюва­ність і висипку, тоді як у групі, де застосовували карбама­зепін — на запаморочення, сонливість і втомлюваність.

Порівняльна ефективність леветирацетаму та карбамазепіну

У дослідження порівнювали ефективність і пере­носимість застосування леветирацетаму ­(1000–3000 мг на добу) проти карбамазепіну контрольованого вивільнення (400–1200 мг на добу).

Отримані дані засвідчили їх ефективність в обох ­групах як на 6-му, так і на 12-му місяцях дослідження. ­Проте у пацієнтів, які отримували леве­тирацетам, значно ­частіше спостерігали депресію та безсоння, а в разі приймання карбамазепіну — біль у спині та збільшення ваги. Найчастішими побічними ефектами під час ­застосування обох препаратів фіксували: головний біль, втомлюваність, сонливість і запаморочення.

Порівняльна ефективність зонізаміду та карбамазепіну

Дані дослідження ефективності та пере­носимості зонізаміду (300–500 мг/добу) та карбамазепіну контрольованого вивільнення (600–1200 мг/добу) у пацієнтів із фокальною (74 %) та неуточненою формою епілепсії (26 %) продемонстрували зіставну ефективність щодо ­відсутності нападів протягом 26 тижнів (клас ІІ).

Серед побічних ефектів особи, які отримували зонізамід, здебільшого скаржились на зниження апетиту та зменшення маси тіла, тоді як пацієнти, які отримували карбамазепін — на запаморочення. Однаково спостерігали в обох групах головний біль, запоморочення, сонливість.

Порівняльна ефективність ламотриджину, габапентину, топірамату, окскарбамазепіну та карбамазепіну

Рандомізоване відкрите дослідження (SANAD) проводили у когорті дітей і дорослих, серед яких 89 % страждали на фокальну епілепсію (клас ІІІ). Так, на підставі отриманих даних вчені встановили необхідне початкове дозу­вання препарату, форму його випуску та відповідний режим титру­вання. Ефективний результат ­визначали за часом досягнення ремісії та 12-місячної ремісії. На початковому етапі результати застосува­ння ламо­триджину свідчили про його значну перевагу над карбамазепіном, габапентином і топіраматом. Попри це, дані використання ламотриджину ­продемонстрували незначну ­перевагу над окскар­бамазепіном. Крім того, було встановлено, що карбамазепін перевершив дію габапентину і мав незначну перевагу над ламотриджином, окскарбама­зепіном і топіраматом. За даними використання ламо­триджину отримано не нижчі показники, ніж у разі приймання карбамазепіну стосовно досягнення тривалої ремісії (протягом 2–4 років).

Пацієнти, яким призначали габапентин і ламотриджин рідше припиняли дослідження через побічні ­ефекти, ніж у разі приймання окскарбамазепіну і топірамату. Серед основ­них побічних реакцій фіксували втомлюваність, її частота була однаковою у всіх групах ­дослідження. У пацієнтів, які приймали карбамазепін та окскарбамазепін, частіше спостерігали висипку, а в разі приймання габапенти­ну — збільшення ваги, запаморочення та атаксію, у ­групі застосування топірамату — ­психіатричні симптоми, збільшення ваги тіла та парастезії.

Таблиця. Рекомендації щодо застосування ПЕП
у лікуванні вперше виявленої епілепсії (AAN, 2004)

 

Таблиця. Рекомендації щодо застосування ПЕП
у лікуванні вперше виявленої епілепсії (AAN, 2004)

Порівняльне дослідження вігабатрину та карбамазепіну

У порівняльних дослідженнях вігабатрину (≤ 2 г/добу) з карбамазепіном неконтрольованого вивільнення (≤ 600 мг на добу), де 11 досліджень — класу I та 12 — класу III, первинний результат оцінювали за частотою відмови ­пацієнтів через побічні ефекти та тривалості ­досягнення ремісії протягом щонайменше півроку. Клініцисти не спостерігали жодних відмінностей щодо ­частоти побічних реакцій в обох групах, проте час досягнення ремісії був коротший у пацієнтів із групи застосування карбамазепіну. Використання вігабатрину частіше пов’язували з психі­атричними симптомами та збільшенням ваги; тоді як карбамазепіну — з висипанням.

Так, у дослідженнях класу III зафіксовано більшу кількість осіб, які досягли повної ремісії у групі приймання карбамазепіну, ніж вігабатрину. При цьому в пацієнтів, що ­отримували карбамазепін, фіксували значний висип (Kälviäinen еt al., 1995). Особи, які приймали вігабатрин, скаржились на сцинтиляційні зорові розлади та міоклонічні ознаки.

Порівняльна ефективність прегабаліну та ламотриджину

У дослідженні класу ІІ порівнювали ефективність і безпечність застосування прегабаліну (150 мг/добу) з ламо­триджином (100 мг/добу) (Kwan еt al., 2011). Дозу­вання препарату титрували та змінювали протягом 24 тижнів. Пацієнти з групи приймання ламотриджину значно ­швидше досягали повної ремісії, ніж ті, хто мав лише вторинно-­генералізовані напади. Збільшення ваги фіксу­вали переважно в осіб, які приймали габапентин.

Інші побічні ­реакції були зіставними в обох групах, ­серед яких зазначали головний біль, запаморочення, сонливість і втомлюваність. Несуттєво різнився відсоток відмови пацієнтів від лікування, спричинений небажаними ефектами, зокрема, 8 % — у групі застосування габапентину та 7 % — у групі ламотриджину.

Порівняльна ефективність топірамату з фентонілом

У подвійному сліпому дослідженні класу ІІ вивчали ефективність топірамату (100 мг/добу) порівняно з фентонілом (1000 мг/добу — найвища доза, 300 мг/добу — середня), оцінюючи при цьому відсоток зменшення ­частоти нападів. Так, у 18,9 % пацієнтів, які отримували топірамат, проти 9,7 %, що приймали фентоніл, ­фіксували досягнення ремісія протягом 28 днів. Найчастіше серед небажаних проявів зазначали запаморочення та сон­ливість.

Зокрема, пацієнти, які отримували фентоніл, частіше скаржились на висипку, що слугувало причиною ­відмови від лікування, тоді як ті, хто отримував топірамат, потерпали від пара­стезії, а також від когнітивних порушень. Результати вказаного дослідження свідчать про ефек­тивність лише використовуваних препаратів протягом 28 днів, а тому не можуть екстраполюватися на тривалий період інтервенцій.

Порівняльна ефективність ламотриджину з топіраматом чи солями вальпроєвої кислоти

Мультицентрове рандомізоване відкрите паралельне дослідження класу ІІІ вивчало судомні розлади серед 716 пацієнтів, серед яких 90 % — страждали на фокальну епілепсію, де клініцисти надавали перевагу вальпроату над карбамазепіном (Marson et al., 2007). Так, у 87,7 % пацієнтів, які брали участь в дослідженні, було ­діагностовано вперше виявлену епілепсію. У пацієнтів спостерігали негативну відповідь на попереднє лікування — монотерапію (окрім досліджуваних препаратів — 8,4 %), проте фіксували загострення після припинення лікування (3,9 %).

Генералізовану епілепсію діагностували у 63 % пацієнтів, фокальну епілепсію — у 7,3 %, некласифіковану епілеп­сію — у 27 %. В інтервенціях застосовували стандартні дозування ламотриджину, топірамату чи вальпроєвої кислоти, якими зазвичай послуговуються в клінічній практиці (Marson et al., 2007). Первинні результати втручань оцінювали за часом настання негативної реакції на лікування, тобто відмова від участі у дослідженні через небажані побічні явища чи недостатній ефект терапії, та часом досягнення ­ремісії (не менше року). При застосуванні вальпроату та ламо­триджину відмічали перевагу над топіраматом щодо показника часу негативної відповіді. Стосовно досягнення річної ­ремісії, то дані використання ­вальпроату продемонстрували кращий результат, ніж у разі ­приймання ламо­триджину. Так, найчастішим побічним ефектом було зменшення ваги тіла, що стало основною ­причиною відмови від лікування в разі приймання вальпроатів, а також запаморочення, психічні порушення та когнітивні ­симптоми, пов’язані із застосуванням ­топірамату. Висипку (як найчастішу ­побічну реакцію) переважно фіксували під час приймання ­ламотриджину — 4 %.

На підставі отриманих даних автори дійшли висновку, що наразі бракує вичерпної інформації ­адекватного порівняння ефективності ламо­триджину з топіраматом чи солями вальпроєвої кислоти в дітей і дорослих з ­уперше виявленою чи ­рецидивуючою генералізованою ­епілеп­сією (клас І).

Клінічні аспекти фармакотерапіївперше діагностованої фокальної чи некласифікованої тоніко-клонічної епілепсії у дорослих

При вперше діагностованій фокальній чи некласифікованій тоніко-клонічній епілепсії у дорослих рекомендовані такі клінічні аспекти фармакотерапії:

1. Ламотриджин ефективний у пацієнтів ­молодше 60 років з уперше виявленою фокальною ­епілепсією (клас І і ІІ). За даними проведених дослід­жень, ламотриджин був безпечніший у застосуванні, ніж карбамазепін контрольованого та неконтрольованого вивільнення.

2. Габапентин — ефективний і більш безпечний пре­парат, ніж карбамазепін неконтрольованого вивільнення у пацієнтів старше 60 років з уперше виявленою фокальною епілеп­сією (клас ІІ).

3. Леветирацетам — ефективніший, ніж карбамазепін контрольованого вивільнення у пацієнтів з уперше виявленою фокальною епілепсією (клас ІІ). ­Побічні ре­акції застосування зіставні між обома ПЕП. Для дослід­ження ефективності зазначених препаратів при некласифікованих генералізованих тоніко-клонічних нападах кількість пацієнтів була недостатньою.

4. Зонізамід — ефективніший, ніж карбамазепін контро­льованого вивільнення у пацієнтів з уперше виявленою фокальною епілепсією (клас ІІ). ­Побічні ­реакції обох препаратів зіставні за частотою їх виникнення та тяжкістю. Для дослідження ефективності вказаних засобів щодо некласифікованих генералізованих тоніко-­клонічних нападів не було залучено достатньої кількості пацієнтів.

5. Досі бракує належних даних для порівняння ефективності габапентину, окскарбамазепіну та топірамату з карбамазепіном вищезгаданих форм у пацієнтів з ­уперше виявленою чи рецидивуючою фокальною епілеп­сією чи некласифікованими генералізованими тоніко-­клонічними нападами (клас ІІІ).

6. Вігабатрин — менш ефективний ніж, карбамазепін неконтрольованого вивільнення при вперше виявленій фокальній епілепсії (клас І і ІІІ). Кількість паці­єнтів для вивчення достовірної ефективності цих препаратів щодо некласифікованих генералізованих тоніко-клонічних ­нападів була недостатньою.

7. Прегабалін — менш дієвий, ніж ламотриджин у дослідних дозуваннях, хоча дози габапентину при вивченні були нижчими за необхідні для лікування паці­єнтів з епілепсією (клас ІІ). Результати цього та ще трьох досліджень ефективності ламотриджину лягли в основу керівництва 2004 року, де ламотриджин рекомендований як ефективний препарат для лікування вперше виявленої фокальної епілепсії (Brodie et al., 1999; Brodie et al., 1995; Steiner et al., 1999).

8. Не вдалося визначити, чи топірамат еквівалентний фентонілу як засіб невідкладної терапії при вперше ­виявленій чи рекурентній епілепсії, некласифікованих ­тоніко-клонічних нападах чи для попередження генералі­зованих тоніко-клонічних судом (клас ІІ).

9. Автори не виявили досліджень високого ­рівня доказовості, які могли б засвідчити ефективність ­клобазаму, еслікарбамазепіну, езогабіну, фелбамату, габа­пентину, лакозаміду, леветирацетаму, ламотриджину, окскарбамазепіну, перампанелу, прегабаліну, руфінаміду, тіагабіну, топірамату, ­вігабатрину чи зонізаміду в лікуванні пацієнтів з уперше виявленою епілепсією.

10. Наразі бракує даних, на підставі яких можливо встановити достовірну ефективність ПЕП щодо некласи­фікованих генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Монотерапія вперше діагностованої епілепсії чи некласифікованих генералізованих тоніко-клонічних нападів у дітей

Результати дослідження класу ІІ серед дітей і підлітків, а також аналіз даних за Капланом-Сейєром продемонстрували дозозалежний ефект застосування топірамату (Glauser et al., 2007). Імовірність виникнення ­наступного нападу була значно нижчою у пацієнтів, які отримували високу дозу (400 мг на добу) вказаного препарату, ніж у тих, хто приймав низьку (50 мг на добу). Про що свідчать такі показники: 90 і 75 % відповідно — протягом 6 місяців і 85 та 62 % відповідно — протягом 12 місяців.

Побічні ефекти спостерігали у 4 % дітей, які ­отримували найнижчу дозу, та у 14 %, які приймали найвищу дозу топірамату. Найчаcтішими небажаними реакціями були: головний біль, зниження апетиту, зменшення маси тіла, сонливість, запаморочення, парестезії, проблеми з концентрацією та/чи порушення уваги.

Підходи до терапії

У лікуванні вперше виявлених фокальних чи генералізованих тоніко-клонічних нападів монотерапія топі­раматом (400 мг/добу) є більш ефективною, ніж у разі ­застосування низької дози — 50 мг/добу (клас ІІ). ­Високі дозування приймання препарату, як правило, були пов’язані з більшою ймовірністю побічних ефектів, що стає на заваді для їх використання в дитячій практиці.

Отримані в дослідженні дані підтверджують, що моно­терапія топіраматотом — ефективніша у вищій дозі (500 мг/добу), ніж у низькій (50 мг/добу) для ­лікування вперше виявленої фокальної чи генералізованої епі­лепсії.

Монотерапія вперше виявленої фокальної, генералізованої епілепсії чи некласифікованих генералізованих тоніко-клонічних нападів

Дослідники провели мультицентрове ­рандомізоване відкрите паралельне дослідження KOMET ­класу ІІІ щодо ефективності леветирацетаму порівняно з вальпро­атами пролонгової дії чи карбамазепіном ­контрольованого ­вивільнення в 1 тис. 688 пацієнтів віком старше 16 ­років з уперше виявленою епілепсією (Тrinka et al., 2013).

Генералізо­вану епілепсію діагностували у 34,8 %; ­фокальну — у 64,7 %; некласифіковану — у 2,1 %. Терапев­тичні дози були досягнуті на 2-му тижні інтервенцій (леветирацетам — 1000 мг/добу, вальпроати – 1000 мг/добу, карбамазепін — 600 мг/добу). Клініцисти мали змогу збільшити дозування до 3000 мг на добу ­леветирацетаму, до 2000 мг на добу — вальпроату та 1600 мг на добу — карбамазепіну.

Відомо, що 65 % пацієнтів із групи приймання вальпро­атів страждали на генералізовані напади та 86,5 % із групи застосування карбамазепіну — на фокальну епілепсію. Щодо отримання негативної відповіді на лікування, то дані використання зазначених препаратів не проде­монстрували суттєвих відмінностей. Побічні ефекти під час втручань теж були зіставними; найчастіше при застосуванні вальпроатів фіксували — збільшення ваги тіла та тремор, при прийманні леветирацетаму — депресію; карбамазепіну — висипку. Головний біль, ­запаморочення, втомлюваність були спільними небажаними реакціями в усіх пацієнтів, які застосовували ПЕП.

Підходи до терапії

Нині замало даних щодо ефективності карбамазепіну контрольованого вивільнення, леветирацетаму та вальпроатів пролонгованої дії у підлітків та дорослих з уперше виявленою епілепсією та фокальною епілеп­сією (клас ІІІ).

Дитяча епілепсія з абсансами

У дослідженні класу І порівнювали ефективність, переносимість і нейропсихологічні ефекти ламотриджину —12 мг на кг на добу, етосуксиміду — 60 мг на кг на добу, вальпроатів — 60 мг на кг на добу (Glauseret et al., 2010). На підставі отриманих результатів оцінювали тривалість відсутності нападів після відміни лікування (від 16 до 20 тижнів). За допомогою об’єктивних тестів встановлювали зміни уваги у пацієнтів, які застосовували етосуксимід і вальпроати, порівнюючи з ламотриджином. Так, розлади уваги були значно вираженішими у тих, хто приймав вальпроати, ніж у групі застосування етосук­симіду. Ці відмінності щодо частоти нападів і побічних ­ефектів стали основою для наступних досліджень (Glauser et al., 2013).

Дані використання етосуксиміду і вальпроату продемонстрували перевагу над ламотриджином щодо ефективності нападів абсансів у дітей. Розлади уваги більш поширені серед пацієнтів, які отримували вальпроати. Відомості застосування етосуксиміду обмежені щодо дитячої епілепсії у вигляді абсансів без вира­жених гене­ралізованих тоніко-клонічних нападів, що суттєво позначається на їхньому клінічному застосуванні.

Підходи до терапії

Наразі бракує альтернативних варіантів на основі вагомого профілю ПЕП, тому передусім рекомендовано призначати етосуксимід і вальпроати (перед тим як застосовувати ламотриджин) для зменшення частоти нападів при лікуванні абсансів. Результати досліджень високої якості, які б засвідчили ефективність клобазаму, еслікарбамазепіну, езогабіну, фелбамату, габа­пентину, лакозаміду, леветирацетаму, ламотриджину, окскарбамазепіну, перампанелу, прегабаліну, руфінаміду, тіагабіну, топірамату, ­вігабатрину чи зонізаміду при лікуванні вперше виявленої епілепсії на сьогодні відсутні. Вищезазначені дослідження щодо вперше виявленої епілеп­сії в клінічному контексті обмежені ­порівнянням лише ПЕП першого та другого поколінь (та вігабатрину). Ці ­рекомендації можуть охоплювати лише вказані лікарські засоби, ­проте не можуть включати інші ­протиепілептичні ­препарати. Більшість даних досліджень доступні щодо ліку­вання фокальної епілепсії, через що обмежена ­кількість рекомендацій для лікування ­некласифікованих генералізованих тоніко-­клонічних судом.

Так, в одному з досліджень, де переважно пацієнти мали вторинно-генералізовані тоніко-клонічні напади, ­автори зробили висновок про неможливість будь-яких рекомендацій щодо ПЕП другого покоління (ламотриджин, топірамат) у лікуванні епілепсії ­згаданого типу. В ­іншому ­дослідженні у дітей з абсансами було доведено, що ламотриджин менш дієвий щодо зазначеної епілепсії, ніж при інших її типах.

Нещодавно FDA дозволила розглядати еслікарбазепін та лакозамід у педіатричній практиці (лише оральну ­форму) як додаткову чи основну терапію для лікування ­фокальної епілепсії. Для осіб віком старше 4 років і перампанел — як монотерапію при фокальній епілепсії. Фел­бамат та вігабатрин не рекомендовані для ­клінічного застосува­ння при вперше виявленій епілепсії через ­тяжкі ­побічні реакції, оскільки інші препарати є безпечнішими та ефективнішими.

Висновки

За отриманими натепер результатами, вчені дійшли висновку, що в лікуванні ­вперше діаг­ностованої епілепсії високу ефективність мають кілька ПЕП ­другого покоління, хоча дані щодо дієвості цих засобів при вперше виявле­них тоніко-­клонічних нападах, ювенільній міоклонічній епілепсії чи ювенільній епілепсії у вигляді ­абсансів, а також ПЕП третьо­го покоління — при вперше установленій епілепсії — наразі є недостатніми, отже, ­потребують подальших вивчень.

Підготувала Юлія Крамар

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.neurology.org