Применение мемантина при болезни Альцгеймера в монотерапии

По последним данным Международного общества по борьбе с болезнью Альцгеймера более 35 млн человек во всём мире живут с деменцией. Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей когнитивных функций и другими нейроповеденческими симптомами. Одной из наиболее актуальных медицинских задач в настоящее время является своевременное определение клинических симптомов болезни и разработка лекарственных препаратов для ее лечения.Представляем вашему вниманию обзор статьи S. Matsunaga et al. «Memantine Monotherapy for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and MetaAnalysis», которая была опубликована в журнале PLOS ONE (2015; 10(4): e012328). В описанный метаанализ включены результаты ряда клинических исследований мемантина в монотерапии болезни Альцгеймера.

Для болезни Альцгеймера (БА) характерным признаком является накопление внеклеточных сенильных бляшек, состоящих преимущественно из β-амилоида и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, включающих в себя аномально гиперфосфорилированный тау-белок, связанный с микротрубочками (Ittner, 2011).

Мемантин доступен на фармацевтическом рынке многих стран и широко используется при терапии БА. Препарат был одоб­рен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лечения умеренной и тяжелой стадии БА.

Полагают, что терапевтический эффект мемантина ­заключается в том, что он становится неконкурентным анта­гонистом рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), к которым имеет ­низкое и среднее сродство, и связывается преимущественно для открытия управляемых ­этими рецепторами кальциевых каналов (Kishi, 2013; Berman, 2012). Тем самым блокирует NMDA-опо­средованный поток ­ионов и уменьшает пагубный эффект патологического повышения уровня глутамата (эксайтотоксич­ности), что может привести к дисфункции нейронов (Danysz, 2003).

Эффективность мемантина для лечения БА, сосудистых и смешанных деменций была показана в Кокрановском метаанализе 12 рандомизированных контро­лируемых исследований (РКИ) (McShaneR, 2006). Упомянутая техника обработки данных включала как исследования по монотерапии мемантином, так и комбинированной­ — мемантином и ингибиторами холи­нэстеразы (иХЭ). Что позволяет с большей, чем обычно, точностью выявлять общие тенденции и закономерности в изучении данного процесса.

Чтобы выделить клинические фармакологические свойства мемантина, необходимо было ­осуществить мета­анализ данных исключительно по моно­терапии указанным препаратом пациентов с БА. В частности, метаанализ двух таких исследований, в которых приняли участие 572 пациента (Lockhart, 2011), не обнаружил существенного улучшения по ­критериям нейропсихи­атрического опросника (NPI) у больных с умеренной и тяжелой стадией БА (Cummings, 1994). Однако, даже не принимая во внимание малое количество исследований и пациентов, этот способ статистического анализа не был достаточно ­информативен, поскольку в нем не применялись такие ­критерии, как оценка когнитивной сферы, а также функциональная и повседневная активность. Потому для определения, действительно ли монотерапия мемантином более эффективна, нежели плацебо для лечения БА, был выпол­нен мета­анализ девяти исследований по монотерапии мемантином с общим количеством 2 433 пациента.

Материалы и методы исследования

С целью получить данные большего количества пациентов, принимавших только изучаемый препарат (не в комбинации с иХЭ), рассматривались все работы, опуб­ликованные до 31 октября 2014 года, в том числе и те, которые не были двойными слепыми контролируемыми плацебо (обычный режим лечения). Поиск производился в разных базах данных (PubMed, Cochrane Library databases, Google Scholar, EMBASE, CINAHL и PsyCINFO). Все работы анализировались независимо от языка, на котором они были опубликованы, используя при этом слова «мемантин» и «болезнь Альцгеймера» в качестве ключевых. К тому же дополнительным источником поиска стали статьи, на которые авторы исследований ссылались в списках литературы. Тщательной оценке подлежали также критерии включения пациентов в каждое исследование. Когда данных, необходимых для проведения мета­анализа, не оказывалось в публикации, связывались с авторами для получения дополнительной информации, в том числе о критериях оценки. В конечном счете среди девяти исследований, включённых в метаанализ и соответствовавших критериям данного поиска, все были двойными слепыми и рандомизированными.

Инструменты оценки и статистический анализ

Из упомянутых в метаанализе критериев оценки каждый применялся минимум в трех из девяти исследований. Первичными критериями эффективности фигуриро­вали когнитивные функции и связанные с БА на­рушения поведения. Состояние когнитивных функций измеряли при помощи шкалы оценки тяжести когнитивных функций при тяжелой деменции (SIB) (Saxton, 1989), шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog), краткой стандартизированной шкалы оценки психического статуса (SMMSE) или краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE). Более того, в некоторых исследованиях применялись несколько когнитивных шкал одно­временно, но чаще всего – шкала SIB (Kitamura, 2011; Peskind, 2006; Wang, 2013). Именно ее авторы использовали в ходе представленного в пуб­ликации метаана­лиза для оценки когнитивных функций. Нарушения поведения определялись при помощи опрос­ника NPI и оценочной шкалы поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера (BEHAVE-AD).

Вторичным критерием была повседнев­ная активность, оценку которой проводили при помощи шкалы оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL), адаптированной для пациентов с более тяжелой деменцией (Galasko, 2005), ADCS-ADL19 (Galasko, 2005; Galasko, 1997), ADCS-ADL23 (Galasko, 1997) и Бристольской шкале активности в повседневной жизни (BADLS) (Bucks, 1996), а также оценка функций по клиническому опроснику общего впечатления плюс опрос опекуна (CIBIC-Plus) (Olin, 1996) и шкале функциональных стадий деменции альцгеймеровского типа (FAST). Еще одним дополнительным критерием значились уровни выбывания из исследования как по причине нежелательных явлений, так и из-за возникновения побочных эффектов. И наконец, были проанализированы все нежелательные явления, возникающие при лечении.

В ходе анализа включали данные всех больных, которые начали лечение (ITT-популяция). Причем в некоторых исследованиях учитывались сведения пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу препарата, или результаты терапии которых оценивались по меньшей мере на одном контрольном визите (модифицированные ITT данные).

Комбинируя исследования между собой, использовалась модель случайных эффектов (DerSimonian,1986), которая является более традиционной, нежели модель постоянных эффектов, и обеспечивает более широкий доверительный интервал (ДИ). Размеры эффекта выражались в виде стандартизированной разности средних (СРС), выделяя при этом малые, средние и большие размеры эффекта (0,2; 0,5 и 0,8 соответственно) (Statistical, 1988). Если в исследованиях сообщался 95 % доверительный интервал, авторы переводили его в стандартное отклонение (Higgins, 2011). Для дихотомических исходов наряду с 95 % ДИ оценивали отношение рисков (ОР). Когда модель случайных эффектов обнаруживала значительную разницу между группами, то определяли индекс потенциального вреда (ИПВ), который выводили из разности рисков (РР) по формуле ИПВ = 1/РР.

Результаты исследования

Характеристики исследований

Средняя продолжительность исследований составила 31 неделю, из них шесть — длительностью 24 недели, два — 52 недели и одно — 28 недель. Общее количество участников в каждом исследовании колебалась от 26 до 470 пациентов, их средний возраст — 76 лет. Три исследования проводили в США, два — в Японии, по одному — в Австрии, Великобритании, Китае и одно — много­центровое (Австрия, Бельгия, Дания, Финляндия, Франция, Греция, Литва, Нидерланды, Польша, Испания, Швеция и Великобритания).

Результаты метаанализа первичных критериев эффективности

Монотерапия мемантином была ассоциирована с улучшением показателей по шкалам, оценивающих когнитивные нарушения (СРС = − 0,27; 95 % ДИ от – 0,39 до – 0,14; p = 0,0001; n = 2409), а также шкалам оценки поведенческих нарушений (СРС = − 0,12; 95 % ДИ от – 0,22 до – 0,01; p = 0,003; n = 2358). Авторами была обнаружена значительная гетерогенность показателей по когнитивным шкалам между исследованиями. Чтобы установить ее причину, проводили анализ чувствительности с целью определения сопутствующих факторов, тем не менее не удалось выявить каких-либо веских оснований для возникновения подоб­ной гетерогенности.

Результаты метаанализа дополнительных критериев

К тому же монотерапия мемантином значительно улучшала показатели шкалы повседневной активности (СРС = − 0,09; 95 % ДИ от – 0,19 до – 0,00; p = 0,005; n = 1954), общего состояния (СРС = − 0,18; 95 % ДИ от – 0,27 до – 0,09; p = 0,0001; n = 2270) и шкал оценки степени тяжести деменции (СРС = − 0,23; 95 % ДИ от – 0,33 до – 0,12; p = 0,0001; n = 1376).

При общей оценке процент пациентов, не завершивших исследование по причине побочных явлений, был одинаковым в группах приема мемантина и плацебо. Что касается выбывших из исследования вследствие отсутствия результата терапии, то таких было больше в группах плацебо, нежели среди больных, получавших монотерапию мемантином (ОР = 0,36; 95 % ДИ от 0,17 до 0,74; p = 0,006; n = 1372; ИПВ – незначительный). Также моно­терапия мемантином ассоциировалась с более низким количеством возникновения ажитированных состояний (ОР = 0,68; 95 % ДИ от 0,49 до 0,94; p = 0,02; n = 2222; ИПВ – незначительный). Не выявлено разницы между группами приема мемантина и плацебо в возникновении всех типов побочных эффектов, тяжелых побочных эффектов, бессонницы, тревоги, депрессии, обмороков, гриппоподобного состояния/инфекций верхних дыхательных путей, головокружения, головных болей, инфекций мочевыводящих путей, периферических отеков, диареи, запоров, ринитов и летальных исходов.

Обсуждение

В исследовании S. Matsunaga et al. представлен комплекс­ный метаанализ эффективности монотерапии мемантином у пациентов с БА, выполненный на основе данных РКИ. Основные его результаты свидетельствуют о том, что мемантин улучшает когнитивные функции, уменьшает связанные с БА расстройства поведения, повышает повседневную активность пациентов и их общее состояние, положительно влияет на показатели шкал оценки стадии деменции. Однако, поскольку размеры эффектов были невысокими (СРС от – 0,09 до – 0,27), клиническое преимущество терапии следует оценивать как ограниченное (симптоматическая терапия).

К тому же в группах приема мемантина наблюдалось меньшее количество случаев отмены препарата по причине его неэффективности, зафиксировано меньше случаев возникновения ажитированных состояний, чем в группах плацебо. Между группами приема мемантина и плацебо не было существенной разницы по уровню выбывания из исследования вследствие возникновения как побочных явлений в целом, так и отдельных их видов, кроме ажитированных состояний. Таким образом, монотерапия мемантином не ухудшает симптомов БА, она хорошо переносится пациентами и имеет потенциальные преимущества для симптоматического лечения указанного заболевания.

Выводы

Согласно показателям различных шкал для оценки когнитивных функций, поведенческих нарушений, активности в повседневной жизни, общего состояния и стадии деменции, полученные результаты исследований подтверждают, что монотерапия мемантином эффективна у пациентов с БА. Кроме того, упомянутые интервенции безопас­ны и хорошо переносятся больными.

Данные метаанализа, проведенного S. Matsunaga et al., дают основание предполагать, что мемантин может быть эффективен для симптоматической терапии пациен­тов с болезнью Альцгеймера.

Подготовила Лариса Калашник