Лечение невралгии, вызванной компрессией нейронов

Вашему вниманию представлен обзор статьи H. Goldberg et al. «Neural compression-induced neuralgias: Clinical evaluation of the effect of nucleotides associated with vitamin B12», которая была опубликована в журнале Revista Brasileira de Medicina (2009; 66: 380–385), где авторы привели результаты исследования по оценке использования комбинации уридина, цитидина и витамина B12 у пациентов с компрессионной невралгией, вызванной дегенеративными ортопедическими изменениями.

Биологические молекулы подразделяются на че­тыре основных класса: белки, жиры, углево­ды и нуклеиновые кислоты. Предшественники или мономерные звенья нуклеиновых кислот известны как нуклеотиды, которые играют жизненно важную роль во многих клеточных процессах, участвуя в качестве активированных промежуточных метаболитов во многих биосинтетических путях со структурной, энергетической, метаболической и регуляторной функциями (Tremblay et al., 1976; Blackburn et al., 2006). Репликация генома и транскрипция генетической информации в РНК — одна из многочисленных биохимических ролей нуклеотидов и их производных. Наиболее широко известными нуклеотидами и их функциями являются аденозинтрифосфат (АТФ), адениловый нуклео­тид (универсальный донор энергии) и гуанозинтрифосфат (ГТФ), который выполняет роль источника энергии для различных биологических функций, предоставляя ее для обеспечения движений макромолекулы в таких процессах, как активация переносящих сигналы белков (Blakely et al., 1993; Rudolph et al., 1994). УДФ-глюкоза и другие производные нуклеотидов участвуют в качестве активированных промежуточных со­единений в биосинтезе таких процессов, как формирование гликогена.

Нуклеотиды, в свою очередь, функционируют в качестве основных компонентов внутри- и внеклеточных сигнальных путей, а также при нейротрансмиссии и переносе биохими­ческих радикалов промежуточного метаболизма. Кофер­менты никотинамидадениндинуклеотида (НАД), флавинадениндинуклеотида (ФАД) и кофермента А (КоА) являются нуклео­тидными производными (Blakely et al., 1993; Blackburn et al., 2006).

Биосинтез нуклеотидов может происходить при помощи двух путей: в «реути­лиза­ционных» путях заранее сформированные основания в процессе клеточного мета­болизма и нормального пищеварения восстанавливаются и снова подключаются к блоку рибозы, тогда как в пути de novo пурины и пиримидины образуются из более простых предшественников (Berg et al., 2002; Blackburn et al., 2006).

Оба пути состоят из элементарных реакций, которые повторяются с небольшими различиями, что приводит к образованию различных нуклеотидов (Jones еt al., 1980; Mathews et al., 1988). Уридин, как и цитидин, представляет собой пири­мидиновые нуклеотиды, которые расщепля­ются на нуклео­зиды и азотистые основания в желудочно-­кишечном тракте, а затем абсорбируются кишеч­ным эпителием (Henderson et al., 1973; Rudolph et al., 1998). Уровни в плазме увеличиваются после перорального введения, а концентрации в головном мозге колеб­лются в зависимости от концентрации в плазме после орального и системного введения (Sved et al., 1965). Проведено несколько доклинических исследований, посвященных роли этих нуклеотидов в периферических нейропатиях различного генеза. Доклинические данные охватывают увеличение скорости проводимости нерва, увеличенную площадь и толщину миелиновой поверхности аксонов наряду с повышенными уровнями нейро­нных белков нейрофиламентов и мембранных фосфолипидов нейронных клеток (Wattig et al., 1991; Wattig et al., 1992; Wattig et al., 1992; Wurtman et al., 2006). Установлена клиническая эффективность нуклеотидов при патологических состояниях — диабетическая нейропатия, вертеброгенная боль и при травмато-­компрессионных изменениях, которае проявлялась в виде сокращения интенсивности болевых ощуще­ний после введения уридина и цитидина* (Serra et al., 1972; Muller et al., 2002; Lauretti et al., 2004; Lauretti et al., 2005).

* Один из препаратов, содержащий пиримидиновые нуклеотиды, представлен на фармацевтическом рынке в Украине под торговым названием Нуклео ЦМФ Форте («Ferrer Internacional» S.A., Испания).

Витамин В12 играет важную роль при неврологических повреждениях, вызванных нарушением формирования миелина в случае дефицитных состояний, которые, как предполагается, происходят в результате нарушения реакций, начинающихся с S-аденозилметионина (Schjon­sby et al., 1972; Carmel et al., 2000; Oh et al., 2005).

Материалы и методы исследования

После получения информированного согласия, 80 пациентов были рандомизированы для соответствующих интервенций в течение 30 дней. Таким образом, пациенты следовали режиму терапии, которая включала приём препарата перорально три раза в день, либо использовали комбинированный метод лечения (группа А — общая ­суточная доза составляла 9 мг уридина, 15 мг цитидина, 6 мг гидроксикобаламина) или исключительно принима­ли витамин В12 (группа B — общая суточная доза составляла 6 мг гидроксикобаламина).

Капсулы исследуемого препарата были визуально идентичны, и как пациентам, так и персоналу, участвующем в клиническом исследовании, не было известно о рас­пределении данных лекарственных средств. Протокол исследования, документы об информированном согласии и формы клинического наблюдения получили подтверждение этического комитета еще до начала процесса изучения (№ подтверждения 23/2004). Исследование осуществлялось в соответствии с Постановлением 196/96 Национального совета по вопросам здравоохранения. Анализ данных проходил согласно плану, установ­ленному в протоколе исследования, с помощью программы GraphPad Prism 5.0.

Результаты сопоставлялись внутри и между группами лечения с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных и парамет­рического t-критерия Стьюдента, или ANOVA для непрерывных переменных. Статистическая значимость была определена как р < 0,05 с 95 % доверительным интервалом (ДИ). Пациенты, принимавшие участие в исследовании, трижды посещали исследовательский центр: 1-й визит — для предварительной оценки, 2-й — спустя 15 дней лечения и 3-й — после 30 дней терапии.

Критериям включения соответствовали пациенты старше 18 лет с клиническими проявлениями дегенеративных ортопедических изменений с нейрональной компрессией. В частности, пациенты женского пола не были беременными или кормящими грудью, они использовали соответствующие методы контроля рождаемости на протяжении всего периода исследования, если они не находились в периоде постменопаузы.

В случае какой-либо непереносимости в отношении исследуемого препарата или необходимости хирургического лечения пациенты были исключены из исследования, а также при использовании других анальгетиков. Другими критериями исключения были:

• нарушение кроветворения;
• любое активное кровотечение (желудочно-­кишечного тракта, сердечно-сосудистое и т. д.);
• существенные изменения в лабораторных тестах;
• острая астма или ринит;
• любые другие условия, по причине которых, по мнению исследующего врача, пациенты должны были быть исключены из участия в исследовании.

Параметры переносимости, отмечаемые на каждом визите, включали полный медицинский осмотр, запись веса и жизненно важных показателей, а также мониторинг ­побочных эффектов и клинических лабораторных оценок. На каждом визите также отмечалось применение сопутству­ющего лекарственного средства. В конце периода лечения каждого пациента исследователи оценива­ли общую переносимость препарата на основании выше­указанных параметров по четырехуровневой шкале: «очень хорошо», «хорошо», «средне» или «плохо» ­(общая оценка переносимости).

На каждом визите пациент оценивался по четырем шкалам эффективности:

1) общая оценка состояния пациента: 10-балльная шкала, оцениваяющая общее состояние пациента от 1 (худший балл) до 10 баллов (максимальное количество);

2) общая оценка состояния пациента лечащим доктором: с использованием 10-балльной шкалы, аналогичной той, которая указана выше, этот показатель оценивался доктором;

3) визуально-аналоговая шкала боли (ВАШ): используя линию в 100 мм, каждый пациент помещал вертикальную отметку в точке, начиная от 0 мм — на левой стороне до 100 мм — на правой стороне линии, указывающей на степень тяжести боли от 0 мм («нет боли») до 100 мм («наиболее сильная боль»), расстояние между «0» и отметкой пациента записывалось в миллимет­рах;

4) опросник функциональности пациента: оценка состояла из 12 вопросов и ответов «правда» или «ложь», которые отмечались самим пациентом, 1 балл ставился в случае ответа «правда».

Каждый пациент отвечал на следующие вопросы.

Из-за моей боли:

• Я плохо сплю.
• Мне необходимо спать больше.
• Мне трудно просыпаться.
• Я могу стоять на ногах только в течение короткого времени.
• Я могу подниматься по лестнице только в медленном темпе.
• Мне трудно самому помыться.
• Мне трудно самому одеться.
• Я могу ходить только на короткие расстояния.
• Я стараюсь избегать поднимать вещи с пола.
• Я часто нуждаюсь в изменении положения своего тела.
• Я не могу носить тяжелые вещи.
• Я нуждаюсь в оказании помощи от других людей.

В исследовании врач давал оценку общей эффективности препарата после завершения лечения каждого пациента с помощью 4-уровневой шкалы: «очень хорошо», «хорошо», «средне» или «плохо».

Результаты исследования

Было включено в исследование 80 пациентов, по 40 человек в каждой группе лечения (группа А — комбинированная терапия, группа B — монотерапия с применением витамина). Статистически не наблюдалось значимых различий в каких-либо предварительных оценках между двумя группами. До лечения оценивалась способность выполнять ручную работу и физические упражнения. Из общего числа пациентов 28 (13 — в группе А и 15 — в группе B) выполняли тяжёлую ручную работу, в то время как 16 обследуемых занимались физическими упражнениями, по крайней мере, один раз в неделю (7 — в группе А и 9 — в группе B). Не наблюдалось никаких существенных изменений в систолическом артериальном давлении (группа A — р = 0,576; группа B — р = 0,446), диастолическое артериальное давление (группа A — р = 0,789; группа B — р = 0,889) и весе (р = 0,966 — для группы А и р = 0,947 — для группы B) в обеих группах на протяжении всего периода исследования препарата.

Так, в общей сложности у 12 пациентов наблюдались побочные эффекты в течение всего периода лечения. Из них 11 принадлежали к группе А и 1 — к группе B. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота (n = 5), потом запор и эпигастралгия (n = 3), метеоризм и изменения в лабораторных анализах (n = 2); повышенная скорость оседания эритроцитов отмечалась только у одного пациента в группе А, увеличение мочевой кислоты — у одного пациента в группе B. Другие сведения о нежелательных явлениях включали: беспокойство, повышенный аппе­тит, головную боль и изжогу.

За исключением трёх случаев, все побочные эффекты рассматривались как легкие и умеренные, которые исчезли в течение всего периода лечения (изменения в лабораторных анализах и запоры продолжались после 3-го визита). В целом при оценке общей переносимости были собраны следующие результаты для группы A/В: «очень хорошо» — 12/4; «хорошо» — 13/31; «средне» — 9/5; «плохо» — 4/0 соответственно. Разница между группами была статистически значимой в пользу второй группы В (р = 0,0009). Фиксировались снижения показателей по визуально-аналоговой шкале боли (VAS) в обеих группах лечения в течение всего периода интервенций (р < 0,0001 — для группы А и р = 0,0011 — для группы B). Однако большее снижение показателей наблюдалось именно среди пациентов в группе А.

Показатели шкалы общей оценки пациента среди исследуемых группы А значительно улучшились, сравнивая показатели от визита, предваряющего лечение, до показателей при третьем визите (c² = 81,05; степень свободы (DF) = 18; р < 0,0001), как и у пациентов в группе В (c² = 44,59; DF = 18; р = 0,0005). Наблюдалась статистически значимая разница между группами в баллах в пользу группы А (с² = 161,3; DF = 45; р < 0,0001). Также в течение данного периода терапии показатели шкалы общей оценки лечащим врачом значительно улучшились у пациентов группы А (c² = 79,24; DF = 16; р < 0,0001), хотя не было отмечено существенных изменений в показателях у пациентов группы В (c² = 27,44; DF = 18; р = 0,071). Оценка различий между группами являлась также статистически значимой в пользу группы А (c² = 67,2; DF = 45; р < 0,0001).

Начиная с визита, предваряющего лечение (до показателей при третьем ­визите), отмечалось статистически значимое снижение показа­те­­лей в вопроснике функциональности пациента среди представи­телей группы А (c² = 65,65; DF = 24; р < 0,0001). Поскольку на протяжении всего периода лечения у пациентов группы В не обнаружено никаких значимых изменений в показателях (c² = 24,76; DF = 24; р = 0,419). Сравнивая результаты двух групп лечения, показатели пациентов группы А продемонстрировали значительно большее снижение на протяжении всего периода лечения по отношению к группе B. Данное отличие также было статистически значимым (c² = 264,4; DF =  95; р = 0,0007). Наряду с этим фиксировалось статис­тически значимое отличие между двумя группами (c² = 25,29; DF = 3; р < 0,0001), с 24 (63,2 %) пациентами в группе А, получивших оценку эффективности «очень хорошо» или «хорошо», сравнивая с 4 (10 %) пациентами, которые получили такую же оценку в группе B.

Обсуждение

Результаты исследования подтверждают снижение интен­сивности боли при применении нуклеотидной терапии нейропатического болевого синдрома (Serra et al., 1972; Wattig et al., 1991,1992; Muller, 2002; Lauretti et al., 2004; Wurtman et al., 2006). Ноцицептивные и невропатические боли отличаются нейрофизиологической этиологией и, следовательно, по-разному реагируют на различные методы лечения. Ноцицептивная боль опосредована, в частности, рецепторами на A-дельта и С-волокнах, тогда как нейропатическая боль является результатом повреждения или патологических изменений в нервной системе на периферическом и/или центральном уровне, что приводит к аллодинии и гипер­алгезии (Yaksh and Chaplan, 1997). Традиционные варианты лекарственных средств часто обладают ограниченным успехом, что требу­ет применения комбинированной терапии с трициклическими антидепрессантами, антиконвульсантами и системными местными анестетиками, а в тяжелых случаях может рекомендоваться длительная опиоидная терапия (Bennett, 1994; Johnson, 1994).

Пациенты, получавшие комбинацию уридин, цитидин и витамин В12 в течение курса терапии, показали значительное снижение тяжести боли. У них наблюдалось ­явное улучшение в показателях качества жизни в отношении функциональности, что указывало на снижение боли, влияло на большую независимость и способность выполнять нормальную повседневную деятельность. В естественных условиях в организме человека присутствуют и уридин, и ци­тидин, следовательно, побочные эффек­ты, связанные с добавлением этих веществ в тера­пев­тических концентра­циях, как ожидается, будут слабы­ми. Переносимость этой комбинации, учитывая её эффек­тивность в снижении боли, представляет пре­имущество терапевтической альтер­нативы с относительно низким профилем побочных явлений. Она может быть применена в течение длительно­го периода времени, не представляя повода для беспокойства по отношению к долгосрочным интервенциям, которое характерно для других широко используемых анальгетиков в подобных состояниях, в том числе нестеро­идных противовоспалительных средств (НПВС), кортико­стероидов или опиоидных наркотических препаратов.

Выводы

Авторы сделали вывод, что комбинация уридина, ­цитидина и витамина В12 в исследуемой оцениваемой ­популяции имеет более положительный эффект при лечении дегенеративных ортопедических изменений, связанных с компрессией нервных волокон, по сравнению с моно­терапией витамином В12.

Подготовила Ирина Сидоренко