Современные возможности антипсихотической терапии

Распространенность и заболеваемость психоти­ческими расстройствами в Европе колеблется от 0,2 до 3,5 % и от 0,01 до 0,035 % соответственно, при этом ­число болеющих прогрессивно возрастает. Так, в 2005 году эта цифра составляла 0,8 % населения, а в 2011-м — 1,2 % [29, 32].

Помимо высоких показателей инвалидизации, социальные последствия психозов включают значительный риск смертности (в 2 раза выше, чем в популяции), а также ауто- и гетероагрессивное поведение, характерное для данной категории пациентов. Во многих случаях низкая эффективность терапевтических и реабилитационных мероприятий становится причиной описанных медико-­социальных последствий психоза [8, 18, 42].

Негативные симптомы и психосоциальные последствия психотических расстройств во многих случаях обуславливают то, что такое относительно нечастое заболевание занимает шестое место по показателю лет жизни с поправкой на инвалидность среди взрослого населения Европы и третье — от всех заболеваний по всему миру (EPA, 2015).

Аналогичная тенденция прослеживается и в Украине, где низкие показатели заболеваемости и распространенности психозов регистрируются на фоне растущих показателей инвалидности (рис. 1, 2, 3).

Рисунок 1. Заболеваемость психическими расстройствами психотического характера в Украине Рисунок 1. Заболеваемость психическими расстройствами психотического характера в Украине

Рисунок 2. Распространенность психических расстройств психотического характера в Украине Рисунок 2. Распространенность психических расстройств психотического характера в Украине

Рисунок 3. Инвалидность вследствие шизофрении, шизотипических и бредовых расстройств в Украине Рисунок 3. Инвалидность вследствие шизофрении, шизотипических и бредовых расстройств в Украине

Основной формой эндогенных психотических расстройств является шизофрения. Поэтому оптимизация помощи пациентам с психотическими расстройствами, прежде всего, ассоциируется с решением этих вопросов в сфере терапии и реабилитации больных шизофренией. К тому же повышение эффективности лечения любой пато­логии требует детального анализа этиопатогенетических факторов её формирования [1, 4, 32].

Шизофрения — полигенное заболевание с вариабельной фенотипической экспрессией и наличием внешне­средовых влияний. Иными словами, в ее генезе значительная роль принадлежит сочетанию биологических (эндогенных) и внешнесредовых (экзогенных) факторов. Подтвердить роль наследственности, перинатальных, социальных и «поздних» факторов риска в генезе шизо­френии позволили результаты метаанализов, которые указаны в таблице [9, 10, 14].

Согласно представленным данным, к наследственным факторам развития психоза относятся психо­зы или аффективные расстройства у родителей, а также зрелый возраст родителей при зачатии; к перинатальным — нарушения внутри­утробного развития, гестационные инфекции, ­осложнения беременности и родов; к социальным — первое или второе поколение мигрантов, урбанизация.

В метаанализе выделены также «поздние» факторы рис­ка психоза, включающие инфекции, травмы мозга, дефицит витамина Д, табакокурение, употребление каннабиса, детскую травму и преморбидно низкий IQ [14].

Кроме того, в исследованиях выделены различия между заболевшими шизофренией и общей популяцией здоровых. Такими дифференциальными критериями являются:

• позднее двигательное развитие;
• выраженные речевые проблемы в детском возрасте;
• недостатки интегративного развития и «мягкие симптомы» неврологического дефицита;
• более низкие показатели образовательных тестов в детстве и юношестве;
• предпочтение играм в одиночестве;
• тревога в социальных ситуациях и другие поведенческие проблемы [3, 39].

Клиническая картина шизофрении характеризуется наличием четырех групп симптомов: позитивных, негативных, когнитивных и аффективных. К позитивным симптомам указанного заболевания принадлежат бред, расстройства мышления, галлюцинации, возбуждение, идеи величия, подозрительность и враждебность. Негативные (дефицитарные) симптомы включают ши­рокий спектр проявлений, таких как эмоциональная ­ту­пость, эмоциональная отчужденность, некоммуникабельность, социальная демотивация, нарушения спонтанности речи. Аффективные признаки проявляются наличием депрессии, тревоги и ажитации. К наиболее частым когнитивным расстройствам при шизофрении относят дефицит внимания, патологии памяти, нарушения абстрактного мышления [5, 6, 15, 21].

Установлено, что именно негативные и когнитивные нарушения, собственно их выраженность и скорость про­г­рессирования, определяют исход шизофрении (тяжесть инвалидизации). Также отмечено, что когнитивный дефицит при шизофрении у 90 % пациентов фиксируется в одном домене, у 75 % — минимум в двух.

Когнитивные нарушения при указанном заболевании ­тесно связаны с негативной симптоматикой, характеризуются стабильностью и проявляются даже ­­в состоянии ремиссии, а именно регистрируются уже в продромальном периоде, обнаруживаются у род­­ственников первой линии и представляют собой компонент генетической уязвимости [19, 26, 27].

Сложность диагностики шизо­френии преимущественно определяется отсутствием патогномоничных симптомов и специфических маркеров (биохимических, нейро­физиологических, функциональных, морфологических, генетических) [11, 16].

Развитие заболевания предполагает различную роль описанных проявлений в клинической картине и разнообразную их выраженность. Этапы развития психоза в целом и шизофрении в частности включают периоды преморбида, продрома, первого психотического эпизода, рецидива (единичный или множественный) и резидуальную фазу (рис. 4) [13, 17].

Оценка динамики и исходов психоза в нынешних условиях претерпела определенную трансформацию. Если ранее ключевое значение отводилось именно ­регрессу клинических проявлений, ослаблению вы­раженности психопатологических расстройств, то на сегодняшний день основная роль при оценке исходов принадлежит функциональному (работа, быт, друзья, общение) и психо­логическому восстановлению (возвращение конт­роля чувств и эмоций) [12].

Исходы психоза в современных концепциях оценивают в единстве социальных, клинических и личностных критериев. Среди клинических выделяют ремиссию, конт­роль симптомов и частоту госпитализаций. Личнос­тные — объединяют благополучие (физическое, психологическое, духовное), а также поведение в стрессовых ситуациях. Важное мес­то в этой комплексной оценке отводится социальным результатам, которые включают трудо­устройство, взаимо­отношения (в семье и на работе), самостоятельное проживание, культуральную конгру­энтность [23, 38, 41].

Традиционно симптоматическая ремиссия не рассмат­ривается в качестве облигатного условия восстановления социального функционирования. Наряду с этим под­черкивается, что ремиссия может быть предиктором хороших социальных исходов, но в большинстве случаев это условие не обязательно [5, 45, 43].

К тому же изучение реальных предикторов социального восстановления позволило выявить факторы негативного влияния на функциональные исходы, а именно: большая ­длительность нелеченого психоза, ранний возраст мани­фестации, низкий уровень преморбидной адаптации, низкое качество терапии, непродолжительная ремиссия [27, 40].

В конечном итоге выздоровление регистрируется у 10–25 % пациентов с шизофренией, в то время как отвечают на терапию 80 %, а ремиссии достигают — 50 % [9, 14].

Решение проблемы функциональных исходов шизо­френии и других психозов во многом определяется эффективностью проводимой антипсихотической те­рапии. Данные многочисленных исследований под­тверждают необходимость ее проведения [7, 20, 22, 23, 24, 31, 35, 37, 40].

Анализ результатов относительно исходов шизофрении у 489 больных, среди которых были выделены ­группы пациентов, принимавших антипсихотическую ­терапию, и тех, которые ее не принимали, показал в последней — достоверное преобла­дание числа умерших (43,2 и 29,6 % соответственно, р < 0,05). При этом в группе, где пациенты получали анти­психотическую терапию, достоверно чаще встречались больные, которые находились в частичной ремиссии (34,1 и 16,4 %, р < 0,001). Дизайн исследования базировался на 14-летнем катамнестическом наблюдении [25].

В Чикагском 20-летнем исследовании, изучая взаимо­связь между числом рецидивов и приёмом антипсихотических препаратов (АП), обнаружено, что в группе, где пациенты принимали АП, число рецидивов было достоверно меньшим (рис. 5) [22, 32].

Рисунок 5. Взаимосвязь между выздоровлением и приемом антипсихотиков при шизофрении Рисунок 5. Взаимосвязь между выздоровлением и приемом антипсихотиков при шизофрении

Рисунок 6. Взаимосвязь неприрывного (А) и прерывистого (Б) лечения с числом рецидивов Рисунок 6. Взаимосвязь неприрывного (А) и прерывистого (Б) лечения с числом рецидивов

Установлено, что прерывистое лечение, по сравнению с непрерывным, сопровождается более частыми рецидивами (рис. 6) [28, 33].

Одним из важных компонентов терапии шизофрении являются АП, поскольку указанные препараты действуют на позитивные симптомы, уменьшают риск обострения и избирательно влияют на негативную симптоматику. Подавляющая часть исследователей свидетельствует о том, что различия АП в большей мере обусловлено их побочными проявлениями, чем их эффективностью. Именно спектр побочных эффектов ­позволяет, с одной стороны, категорировать все АП, а с другой — проводить выбор препарата при соответствующем назначении [37, 38].

Собственно побочные эффекты — одна из наиболее частых причин прекращения лечения. По данным проведенных исследований, 60 % пациентов прерывают анти­психотическую терапию: 24 % — из-за недостаточной ее эффективности, 15 % — в результате неудовлетворительной переносимости, 21 % — по другим причинам [36, 43].

В рекомендациях Национального института здоровья и клинического совершенствования (NICE, 2014) по терапии психозов и шизофрении приводят аргументы в пользу необходимости применения АП на всех этапах развития психоза: при лечении его первого эпизода, острого эпизода (обострения), раннего постпсихотического периода и у нон-респондеров [28].

Особое значение в практической деятельности врача-­психиатра имеет решение об отмене или продолжении приёма АП после перенесенного первого психотического эпизода [14, 25].

Сравнивая постепенное прекращение АП с постоянным приёмом у пациентов с первым психотическим эпизодом в динамике (18 месяцев), было отмечено, что 22 % больных успешно прекратили приём препаратов, 32 % — прервали, а потом снова возобновили терапию, а 46 % — не прекращали вовсе [33].

Кветиапин является одним из мультифункциональных антипсихотических препаратов, благодаря его способности модифицировать дофаминергическую, серотонинергическую и норадренергическую трансмиссию. Невыраженный тропизм к дофаминовым D2-рецепторам определяет низкий риск экстрапирамидных расстройств и гиперпролактинемии, а средне выраженный — к 5-НТ2А серотониновым рецепторам обес­печивает снижение явлений гипофронтальности и объясняет возможность влияния препарата на негативную симптоматику. Высокое сродство к гистаминовым и менее выраженное к α1- и α2-адренорецепторам обуславливает наличие не­спе­цифического седативного эффекта кветиапина. Указаные эффекты опосредованы как основным действующим веществом, так и его активным метаболитом — норкветиапином [7, 20, 44].

Изучение эффективности кветиапина в острой фазе шизофрении проводилось по данным многочисленных, многоцентровых двойных слепых контролируемых ­плацебо исследований. По результатам одного из них, 16-недельного многоцентрового рандомизированного исследо­вания в параллельных группах с применением квети­апина (600 мг/сут), оланзапина (15 мг/сут), рисперидона (5 мг/сут), уже по истечении 8 недель терапии фиксировалось улучшение суммы баллов по шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS) на 31, 25 и 21 % соответственно (рис. 7) [31].

Рисунок 7. Эффективность кветиапина в острой фазе шизофрении Рисунок 7. Эффективность кветиапина в острой фазе шизофрении

Рисунок 8. Эффективность кветиапина в отношении негативной симптоматики шизофрении Рисунок 8. Эффективность кветиапина в отношении негативной симптоматики шизофрении

Также доказана результативность кветиапина в отношении негативной симптоматики шизофрении. Данные мета­анализа четырех рандомизированных клинических исследований (n = 953) свидетельствуют о том, что кветиапин достоверно эффективнее плацебо в отношении негативной симптоматики при указанном заболевании (улучшение по шкале оценки негативных симптомов (SANS) на 44,2 %) (рис. 8) [37].

Кроме этого, кветиапин влияет на восстановление когнитивного функционирования и качества жизни у пациентов с шизо­френией. В проспективном двойном исследовании 86 пациентов были рандомизированы в две группы, по­­лу­чающие кветиапин и оланзапин (длитель­ность тера­пии 12 месяцев). Сопоставление эффективности лечения в обеих группах продемонстрировало преимущества кветиапина в отношении когнитивного кластера шкалы PANSS, субшкал комплайентности и шкалы отношения пациентов к терапии (DAI), а также субъективной пере­носимости приема препарата. При этом выявлено ­достоверное улучшение показателей социального функционирования и качества жизни больных [40].

Отмечено достоверное улучшение показателей по четырем шкалам при изучении социального познания в двух группах ­пациентов с шизофренией, которые принимали оланзапин (n = 117) и кветиапин (n = 106) в 6-месяч­ном двойном слепом ­рандомизированном ис­следовании. Позитивная динамика зарегистрирована как при приеме кветиапина (средняя суточная доза — 455,8 ± 156,3 мг), так и оланзапина (средняя суточная доза — 15,6 ± 4,3 мг) [30].

Результаты исследований подтверждают также эффективность кветиапина как в виде монотерапии, так и в качестве дополнительного лечения при биполярном аффективном расстройстве (БАР). Так, в систематическом обзоре, посвященном эффективности и перено­симости кветиапина в лечении пациентов с острой би­полярной депрессией, при анализе 3 тыс. 488 больных (включая детей и подростков) установлено, что достоверные изменения по шкале депрессии получены в группе, которая принимала кветиапин, в отличие от группы плацебо, где изменения были менее выраженными и статистически незначимыми.

Начиная с первой недели, позитивные изменения фиксировались по шкалам общего клинического впечатления (CGI), качества жизни, качества сна, тревоги и социального функционирования [7, 22, 36, 46].

В процессе изучения было установлено, что кветиапин в целом хорошо переносится больными. Большинство исследований не подтверждают изменения массы тела пациентов, хотя в клинической практике такие побочные явления встречаются. Помимо того, не были отмечены и какие-либо экстрапирамидные или антихолинергические побочные эффекты [26].

Таким образом, восстановление социального функционирования у пациентов с психозами требует применения АП, позволяющих эффективно воздействовать не только на позитивные и негативные симптомы, но и когнитив­ные функции, и социальное функционирование. Учи­тывая ­длительность терапии АП, огромное значение при выборе указанных средств имеет их переносимость.

Результаты метаанализов свидетельствуют о перспективности применения кветиапина в качестве препарата первого выбора для эффективного лечения и реабилитации больных шизофренией и другими психозами.

Список литературы находится в редакции.