Cучасний погляд на ефективність пентоксифілінвмісних препаратів при хронічній ішемії головного мозку

Цереброваскулярна патологія нині посідає лідируючі позиції в структурі смертності та інвалідизації населення як у нашій країні, так і за кордоном. Найзагрозливішими проявами цереброваскулярної патології є церебральний інсульт і ­судинна деменція, але важко собі уявити, що ці стани можуть розвиватися раптово, навіть без попереднього приховано­го ­періоду. Протягом цього періоду виникають структурні та функціональні зміни в головному мозку, які тривалий час у віт­чизняній літературі називали «дисциркуляторною енцефалопатією», а зараз — «хронічною ішемією головного мозку».

За переважанням ураження судин головного мозку дрібного або середнього калібру, характеру та ­специфіки дії судинних факторів ризику, таких як дисліпідемія, ­артеріальна гіпертензія, вік та інші, умовно виділяють цереброваскулярні захворювання, які мають прихований перебіг (Silent Cerebrovascular Disease). Йдеться про відсутність в анамнезі гострих порушень мозкового крово­обігу, тобто інсульту, симптоматич­ного пошкодження судин великого або середнього калібру, не виключаючи патологічного процесу в судинах дрібно­го калібру і мікро­циркуляторного русла, якому притаманний більш розповсюджений характер ураження головного мозку.

Як правило, ураження дрібних судин головного ­мозку (smal vessel diseases) прижиттєво не візуалізується. Цей чинник має вагомий вплив на своєчасну корекцію судинних патологій, які характеризуються «тропні­стю» до дрібних судин. Важливу роль в ефективності перфузії головного мозку відіграють не лише функціональна та структурна цілісність мікроциркуляторного русла, а й реологічні властивості крові, тобто здатність постачати кисень і поживні речовини тканинам і виводити продуктів життєдіяльності.

Дифузне ураження дрібних судин головного мозку має клінічні ознаки, які називають «дисциркуляторни­ми енцефалопатіями». Під цим терміном розуміють облітерацію чи атеросклеротичне ураження дрібних внутріш­ньомозкових артерій, гіпертонічний стеноз, що призводить до порушення кровотоку в басейні загалом та до лакунарних інфарктів головного мозку.

У Міжнародній класифікації хвороб МКХ-10 від­сутній діагноз дисциркуляторної енцефалопатії, клінічно під його описання можуть потрапляти три руб­ри­ки нев­рологічних розладів: прогресуюча судинна лейко­енце­фалопатія — хвороба Бінсвангера (І67.3), гіпер­тензивна енцефалопатія (І67.4), хронічна ішемія мозку (І67.8) (Correia et al., 2005; Prencipe et al., 2003; Stephens et al., 2005). Часто згадана категорія пацієнтів потрапляє у поле зору психіатрів, оскільки провідними симптомами ураже­ння дрібних судин головного мозку є саме когнітивні розлади, які за класифікацією МКХ-10, розглядають у рамках: судинної деменції (F01.Х), когнітивних розладів легкого та помірного ступенів (F06.7).

В іншій міжнародній класифікації хвороб (DSM-5; APA, 2013) відмовилися від терміна «деменція» та «легкі когнітивні порушення» взагалі для стигматизації пацієнтів, натомість ввели такі нозологічні одиниці, як: ­«великий нейрокогнітивний розлад», «легкий нейрокогнітивний розлад», а також додали окремою рубрикою клінічний або легкий нейрокогнітивний розлад із тільцями Леві, який раніше називався «деменція з тільцями Леві», що нерідко залишалася ­нерозпізнаною. У сучасних реа­лі­ях лікареві-практику необхідно постійно акумулюва­ти нові знання, розпізнавати окремі симптоми, перелаш­то­вуючись із застарілої термінології та долаючи стерео­типи, встановлювати ­відповідні діагнози. Серед різнома­ні­ття понять і наукових поглядів слід розрізняти, які ­препарати дійсно мають доказову базу, а які ефективні на кшталт плацебо.

Так, у представленому огляді проведено аналіз сучасних клінічних досліджень щодо вивчення ефективності пентоксифіліну при хронічній ішемії головного мозку.

Механізм дії та патогенетичне значення застосування пентоксифіліну

Пентоксифілін належить до групи похідних метил­ксан­тину, який має помірну периферичну вазодилатуючу дію, поліпшує реологічні характеристики крові, ­покращуючи в такий спосіб мікроциркуляцію та оксигенацію тканин організму, зокрема центральної нервової системи. Вказаний препарат має унікальну властивість щодо покращення деформації еритроцитів шляхом впливу на оксигенацію тканин. Йому притаманна також протизапальна та антиоксидантна дія. Антиоксидантна активність реалізується завдяки зниженню активації нейтрофілів, активовані нейтрофіли генерують супер­оксид за допомогою НАДФН-оксидази (Prasad and Lee, 2007). Завдячуючи зазначеній його властивості моле­кулу пентоксифіліну почали вивчати для застосування в те­рапії онкологічних захворювань. Протизапальний ефект реалізується на тлі зниження рівня цитокінів — факторів ­запалення, а саме некрозу пухлин та інтерлейкінів 1-го та 6-го типу. Так, за допомогою впливу на останній зменшується ­синтез фіб­риногену в гепатоцитах, і саме тому при лікуванні пенто­ксифіліном відбувається зниження рівня фібриногену в плазмі крові (Pollice et al. 2001; González-Espinoza et al., 2012). Комплексна дія пентоксифіліну забезпечує клінічну ефективність при лікуванні порушень мозкового кровообігу.

Призначення пентоксифілінвмісних препаратів має патогенетичне значення при станах, пов’язаних із пору­шенням перфузії тканин, ішемії та гіпоксії на тлі атеро­склерозу, артеріальної гіпертензії, цукрового діабе­ту тощо. Таке застосування пентоксифіліну пояснюється патогенетичною обґрунтованістю при:

• порушеннях периферичного кровообігу, зумовлених атеросклерозом,
• цукровим діабетом (зокрема, діабетичною ангіо­патією), запаленням;
• трофічних розладах у тканинах, пов’язаних з ураженням вен або порушенням мікроциркуляції (пост­тромбофлебітичний синдром, трофічні виразки, гангрена, обмороження);
• облітеруючому ендартериїті;
• ангіонейропатії (хвороба Рейно);
• порушеннях кровообігу ока;
• розладах функції внутрішнього вуха судинного ­ґенезу.

Завдяки фармакологічним властивостям і широкому спектру показань пентоксифілінвмісні препарати широ­ко використовують не лише в неврології, а й у кардіо­логії, хірургії, нефрології та онкології.

Огляд досліджень щодо ефективності пентоксифіліну при хронічній ішемії мозку

Протягом більш як 50 років пентоксифілін доводив ефективність у лікуванні станів, пов’язаних із порушенням мозкового кровообігу. Наразі доведено властивість пентоксифіліну усувати негативні наслідки ­ушкодже­ння нервової системи внаслідок ішемії, спричиненої тромбо­зом, ураженням еритроцитів, тромбоцитів, агре­га­цією лейкоцитів, вивільненням вільних радикалів, ­надмірним виділенням глутамату та зменшенням ­рівня ГАМК (Bluhm, 1985; DeLeo, 1988; Ganser, 1974; Hartmann, 1977).

Таблиця. Ідентифіковані дослідження пентоксифіліну в лікуванні вікових судинних розладів

 

Таблиця. Ідентифіковані дослідження пентоксифіліну в лікуванні вікових судинних розладів

На підставі бази даних MEDLINE вчені провели аналіз результатів понад 350 досліджень (1966–2002), де вивчали ефективність і безпечність пентоксифіліну при лікуванні порушеннях мозкового кровообігу (Sha and Callahan, 2003). Також за цей період було зафіксовано ще близько 20 досліджень щодо ефективності пентоксифіліну в лікуванні вікових судинних розладів (таб­ли­ця). Вони є рандомізованими мультицентровими дослід­женнями, які відповідають високому рівню доказовості (Atarashi et al., 1976; Buckert and Harwart, 1976; Kellner, 1976; Dominguez et al., 1977; Feine-Haake, 1977; Harwart, 1979; Pricladnitzki, 1979; Rizzo and Ariano, 1979; Emeriau et al., 1981; Parnetti et al., 1985, 1986, 1997; Dominguez, 1986; Ghose, 1987; Black et al., 1992; Blume et al., 1990, 1992; Torigoe et al., 1994; Dawe et al., 1995; EPMID Study Group, 1996). У них доведено ефективність застосу­вання пенто­кси­філінвмісних препаратів для покращення когні­тивних функцій у пацієнтів із судинною демен­цією.

В одному із чотирьох найвагоміших досліджень (EPMID, 1996) окремо підкреслено, що за геріартричною шкалою оцінки пацієнтів (SCAGS) встановлено виразне поліпшення показників за підшкалою пізнавальних функцій у паці­єнтів, які приймали пентоксифілін. Результати тривалої терапії зазначеним препаратом засвідчили уповільнення прогресування судинної деменції в осіб, які мали клінічні ознаки цереброваскулярних захворювань. Пентоксифілін продемонстрував свою дієвість щодо зниження ризику транзиторних ішемічних атак і був безпечним у застосуванні. Лише 3 % пацієнтів повідомляли про небажані побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту.

Фокусом більшості вказаних досліджень стала судинна деменція, хоча в клінічній практиці когнітивні порушення часто мають змішаний характер, зокрема, коли ­судинна деменція поєднується із хворобою Альцгеймера (Roman, 2001). Попри це, ефективність пентоксифілін­вмісних препаратів щодо цього напряму ще не прово­дили, і, ймовірно, саме вони стануть об’єктом наступних дослід­жень. На думку іноземних авторів, високу ефективність пентоксифіліну при порушенні когнітивних ­функцій зумовлює вплив препарату на в’язкість і реологічні властивості крові (Sha and Callahan, 2003). Цей ефект сприяє покращенню мозкового кровообігу та перфузії нервової тканини в уражених ділянках. Пентоксифілін пригнічує активність фосфодіестерази 4-го типу, внаслідок чого збільшується рівень циклічного аденозин­монофосфату (цАМФ) в еритроцитах і тромбоцитах. У такий спосіб він призводить до зменшення агрегації тромбоцитів, а також до посилення фібринолізу та зменшення рівня фібриногену в крові. Зрештою, така комплексна дія сприяє нормалізації церебральної мікроциркуляції та сповільненню прогресування судинних порушень при судинній деменції.

Важливим фактором ризику цереброваскулярних захворювань є атеросклеротичні зміни в судинах голов­но­го мозку, які є однією з мішеней терапії хронічної ішемії головного мозку. Так, дані застосування пентоксифіліну в одному з досліджень підтвердили його ефективність щодо зниження швидкості розвитку атеросклеротичних змін (Federman et al. 2004). У дослідженні на тваринах (за умови стимулювання розвитку атеросклеротичної бляшки внаслідок посиленого споживання продуктів із підвищеним вмістом холестерину) вводили перораль­но пентоксифілін у дозуванні 40 мг/кг (Prasad аnd Lee, 2007). За результатами дослідження у 38 % обстежених тварин спостерігали достовірне зменшення атеро­склеротичної бляшки, хоча дії препарату на рівень ліпі­дів у сироватці крові не було зазначено.

Крім того, пентоксифілін має терапев­тичний вплив на активність нейтрофілів і моноцитів, здійснюючи в такий спосіб проти­запальний ефект на ендотелій ­судин. Про покращення стану ­судин при застосуванні в пацієнтів з атеросклеротичною енце­фалопатією пентоксифіліну свідчать результати й інших досліджень, зокрема серед хворих на діабет 1-го типу (Atabek et al., 2011). Так, позитивну дію на товщину судинної стінки та індекс атерогенності спостерігали в осіб, які протягом 6 місяців приймали пентоксифілін.

Відсутність «феномену обкрадання» при застосуванні пентоксифіліну

Порушення мозкового кровообігу у вертебро-базилярному басейні може бути спричинене як зменшенням крово­току в хребтовій і підключичній артерії внаслі^­док оклюзійно-стенотичних порушень, так і синдромом обкрадання, тобто порушенням/недостатністю колатерального кровообігу. Відомі синдроми підключичного, внут­рішньомозкового та тканинного «обкрадання» ­мають різну морфологічну структуру та патогенез, але всі вони призводять до зниження мозкової перфузії. У хворих на цереброваскулярний розлад синдром ­«тканинного обкрадання» може розвиватися у разі приймання артеріальних вазодилататорів для розслаблення м’язового шару судинної стінки. Адже патологічно змі­­не­ні судини в зоні тривалої ішемії не реагують на судинорозширювальні засоби, на відміну від артерій поза зоною ішемії. Тому здебільшого застосування вазодилататорів викликає розширення судин лише в здорових тканинах, а в зоні ішемії кровотік не змінюється або, навпаки, навіть погіршується (обкрадається).

Окремо вивчали вплив пентоксифіліну на мозковий кровотік і клінічну ймовірність виникнення «фено­мену обкрадання», де пацієнти ­отримували вказаний препа­рат перорально в дозуванні 400–800 мг (Bowton et al., 1989). За даними радіонуклідного методу дослідження ­оцінка кровотоку була динамічною, тобто після застосу­вання пентоксифіліну 800 мг/добу через 2, 4 та 6 годин відбувалося достовірне покращення мозкового крово­току, тоді як при меншій пероральній дозі такого ­ефекту не спостерігали.

Максимальне покращення крово­току фіксували саме протягом двох годин після прийому препарату. Вчені дійшли висновку, що перорально пентоксифілін у дозу­ванні 800 мг/добу суттєво покращує мозковий крово­обіг і не викликає «синд­рому обкрадання» у пацієнтів із хронічною іше­мією головного мозку. ­Пероральна форма випуску пентоксифіліну характеризується біодоступністю у середньому 19 %, тож можливо досягти аналогічного терапевтичного ефекту в пацієнтів із хронічною ішемією мозку при використанні парентеральних препаратів зі значно меншим добовим дозуванням. Це дає змогу при збереженні належного клінічного результату міні­мізувати ймовірність розвитку побічних ефектів.

Сьогодні на фармацевтичному ринку України заре­єстрований комплексний парентеральний пентоксифілінвмісний препарат під торговельною назвою Латрен (ТОВ «Юрія-­Фарм»). Клінічний досвід його застосування підтверджує позитивні зрушення в пацієнтів із хронічною ішемію (n = 38). Прийом Латрену 200 мл ­щоденно (введення внутрішньовенно крапельно має три­ва­ти щонайменше годину) протягом 10–14 діб у ­комплексі з тривалою тера­пією артеріальної гіпертензії, дис­лі­підемії та антитромботичних інтервенцій дає змогу значно швидше досягти стабілізації артеріаль­ного ­тиску — на 5-ту добу порівняно з 10-ю добою (р < 0,05) в осіб із хронічною ішемією мозку (n = 17), при лікуванні яких пентоксифілін не використовували.

У результаті такого прийому у 63,8 % пацієнтів значущо зменшилися відчуття шуму у вухах або голові та напади запаморочення проти групи порівняння, де цей показник становив лише 13,1 %. На тлі терапії Латреном пацієнти достовірно частіше констатували покращення загального самопочуття, яке позитивно позначалося на їхній прихильності (72,8 % проти 52,3 %; р < 0,05) до тривалого лікування судинних чинників ризику, що має вкрай принципове значення для попередження прогресування цереброваскулярного захворювання.

Висновки

За даними численних міжнародних клінічних дослід­жень можна зробити висновок, що пентоксифілін наразі є дієвим засобом у лікуванні хронічної ішемії головного мозку. Терапевтична дія препарату реалізується завдя­ки сукупності його ефектів, а саме:

• зменшенню агрегації тромбоцитів та еритроцитів;
• підвищенню їх еластичності при проходженні ­через капіляри;
• зниженню в’язкості крові;
• поліпшенню реологічних властивостей крові;
• посиленню мікроциркуляції в тканинах.

Серед переваг призначення комплексного препарату Латрен при хронічній ішемії мозку слід зазначити доведену відсутність «синдрому обкрадання» — феномену, який властивий багатьом препаратам-вазодилататорам.

У такий спосіб забезпечується належна ефективність і безпечність застосування вказаного пентоксифілінвмісного препарату у хворих на хронічне порушення мозкового кровообігу, зокрема дисциркуляторну енцефало­патію, хронічну ішемію мозку і судинну деменцію.