Нові підходи до курації біполярного розладу

В рамках конференції відбувся сателітний симпозіум «Еволюція психіатричних дефініцій та діаг­ностичних категорій», присвячений актуальним питанням сучасної психіатрії. Доповідь, приурочену новим підходам курації біполярного афективного розладу, представила д.мед.н., професор кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету імені О.  О. Богомольця Олена Хаустова.

Біполярний афективний розлад (БАР) — це психічне захворювання, при якому періоди підвищеного настрою, енергії та активності (манії/гіпоманії) змінюються періо­дами різкого спаду енергійності та активності (депресії). Вказаний розлад належить до групи афективних розладів (розлади настрою), на які страждають, за різними оцінками, від 1 до 7 % людей у всьому світі. Для встановлення діагнозу БАР необхідно, щоб людина пережила щонайменше два такі епізоди. Період депресії має ­тривати довше за період манії: від двох тижнів до кількох місяців. В окремих випадках депресія триває роками з дуже короткими перервами, попри це, більшу частину свого життя людина перебуває в стані інтермісії (норми), для якого характерне повне відновлення психічної діяльності, a симптоми захворювання проявляються лише в разі нападів. Манією вважають різкий підйом настрою, який продовжується від чотирьох днів до декількох тижнів, незалежно від зовнішніх обставин. Найчастіше ця хвороба спостерігається в осіб віком 15–30 років.

Причини розвитку БАР остаточно ще не вивчені. Науковці схиляються до думки, що вказаний психічний розлад є результатом взаємодії відразу декількох чинників:

1) біологічних (порушення балансу нейромедіаторів і гормонів у мозку, зокрема норадреналіну і дофаміну);

2) генетичних (успадкована мутація в генах), здебільшого у хворого є близькі родичі з такими самими симптомами;

3) психологічних (сильні психологічні потрясіння в дитячому віці, пригнічення авторитарними батьками та ін.).

У світі біполярні розлади входять до шістки найчастіших причин отримання інвалідності. Наразі маємо дані, що кожен десятий хворий на БАР закінчує життя само­губством. Хоча існує й інша небезпека — схильність до залежностей від алкоголю і психоактивних речовин, за допомогою яких такий хворий намагається пере­бороти хворобливі відчуття. Манія особливо небезпечна ризикованою поведінкою. Для цього стану типові загрозливе керування автомобілем, фінансові авантюри, безладні сексуальні стосунки та под. Причому діагностувати вчасно біполярні розлади достатньо важко, адже щоб виявити всі ознаки хвороби, лікареві слід спостерігати за таким пацієнтом щонайменше кілька місяців. Такі хворі переважно скаржаться на депресію, а легкий ступінь манії сприймають за нормальний стан. Лікування анти­депресантами в такому разі може тільки погіршити само­почуття пацієнта, спровокувавши в такий спосіб манію або навіть психоз.

Нерідко лікарі помилково встановлюють пацієнтам із БАР такі діагнози, як рекурентна депресія і шизоафективний розлад. Оскільки частина симптомів зазначе­ного розладу схожа на симптоми межового розладу особистос­ті. Проте БАР не є розладом особистості, а тому вимагає зовсім інших підходів до лікування. До того ж в однієї людини може бути і кілька психічних захворювань одночасно. Найчастіші коморбідні БАР захворювання: межовий розлад особистості, тривожні розлади, розлади харчової поведінки.

Сьогодні існує декілька моделей розладів біполярного спектра. J. Klerman (1999) запропонував такий варіант класифікації:

I — класичний (Classic Pattern) — 40–50 % дисфорія. Питома вага дисфорії значно переважає над психотичними епізодами.

II — сонячний (Sunny) — рекурентна анергічна депресія з гіпоманією здебільшого наприкінці депресивного епізоду.

II ½ — темний (Dark) — здебільшого в жінок, переважно коморбідний із панічним розладом і соціальною фо­бією, підвищений ризик суїциду, часто помилково діаг­нос­тують як межовий розлад особистості.

III — чутливий подвійний перемикач (Switch Sensitive Doubles) — гіпоманія як відповідь на терапію антидепресантами. Зазвичай дистимія, може бути «подвійна депресія».

III ½ — ажитована алкогольна хвороба — збудження і депресія тісно пов’язані зі зловживанням спиртними напоями (алкогольна залежність), інколи з абстинен­цією. Доцільна комбінована терапія.

IV — виконавчий (Executive) — депресія поверх гіпертим­ного темпераменту (висока активність, комунікабельність, ініціативність, життєрадісність). У чоловіків із типом особис­тості «А» помилково діагностують нарцистичний розлад особистості.

V — межовий спадковий (Borderline Mimic) — висока рекурентність (> 5 епізодів), спадковість, змішані епізоди (гіпоманія перекриває депресію).

VI — пізній початок (Late Onset) — пацієнти з ранньою деменцією, нестабільним настроєм, сексуальною роз­гальмованістю, ажитацією й імпульсивною поведінкою. В анам­незі може бути БАР, спадковість і гіпоманія. Доцільна терапія вальпроатами або іншими тимостабілізаторами. Антидепресанти можуть погіршувати стан.

Професор О. О. Хаустова розповіла про морфо­ло­гічні зміни при БАР, які відбуваються в найважливішо­му компоненті вентрального стріатума та частині стріато-­таламічних кіл, що модулюються лімбічною системою, у хвостатому ядрі. Згідно з даними наукових дослід­жень, його розмір був значно меншим у пацієнтів із БАР — 18,5 %, а також із великим депресивним розладом (ВДР) — 12 % і шизоафективним розладом — 8,5 %. Натомість лише при біполярному розладові виявили когнітивну дисфункцію, пов’язану з 1 % прогресуванням зменшення розміру хвостатого ядра після двох років.

Продовжуючи свій виступ, вона зосередила увагу аудиторії на коморбідних станах при БАР, які нерідко ускладнюють діагностику згаданого розладу. Оскільки діагностичні розмежування симптомів тривоги при біполярній депресії, змішаних станів і проявів біполярності при тривожно-­фобічних розладах потребують додаткового уточнення. ­Значні проб­леми виникають і під час кваліфікації поведінкових розладів. Імпульсивність і агресивність можуть бути асоційовані з межовим розладом особистості, афек­тивни­ми порушеннями при БАР, розладом із дефіцитом уваги та гіпер­активністю. Хоча маніакальні/гіпоманіакальні епізоди є ключовим феноменом у клінічній картині біполярного афективного розладу, та здебільшого в таких пацієнтів спостерігають саме депресивний стан. Можливо, цим пояснюється те, що БАР II ­частіше діаг­ностують у жінок, а БАР I — однаково як в осіб жіночої, так і чоловічої статі. Чим довше клінічно виражена манія не потрапляє до поля зору лікаря, тим триваліший є період, коли пацієнти ­(частіше жінки) отримують неправильне лікування.

Коморбідність БАР часто спостерігається із соматичними захворюваннями: серцево-судинною патоло­гією, цукровим діабетом, ожирінням, тиреоїдною дисфункцією. Доповідач навела дані, опубліковані в жур­налі J Affect Disord (2012) науковцями M. Leboyer еt al., у яких порушено тему диференційного визначення природи біполярного розладу як психіатричного чи мультисистемного запального процесу. Нині фахівцями встановлена подібність провокуючих факторів, до яких належать стрес, безсоння, аутоімунні захворювання, кардіальна патологія та ін. А на тлі гене­тичних чинників ризику та впливу екологічної ситуації спрацьовує імунозапальна реакція в центральній і периферичній нервовій системі, яка посилює оксидативний стрес і в такий спосіб пришвидшує апоптоз.

Порівняно із загальною популяцією метаболічний синд­ром удвічі частіше зустрічається в пацієнтів із БАР. Він призводить до зниження якості життя, підвищує вартість лікування, знижує коморбідність, ускладнює клінічну картину, погіршує прогноз одужання і зрештою нега­тивно позначається на ефективності ­терапії.

Так, протягом життя 98 % пацієнтів із БАР мають симптоми тривоги, а у 32 % хворих спостерігають ознаки тривоги і під час обстеження. Акцент при діагностиці цього розладу робиться саме на симптомі тривоги. Коморбідність біполярних і тривожних роз­ладів зумовлює низьку терапев­тичну відповідь, збільшує суїцидальний ризик і дебют захворювання в ранньому віці, підвищує ризик виник­нення рецидиву. Слід пам’ятати, що стан­дарти лікування біполярних і тривожних розладів мають суттєві відмінності.

Ризик розвитку психічних і поведінкових розладів унаслідок зловживання алкоголем при БАР в 6–7 разів вищий, аніж у загальній популяції, причому серед чоловіків він вищий втричі, а серед жінок — усемеро. ­Погляди щодо впливу алкоголю на перебіг БАР теж нині неодно­значні. Імовірно, що вказаний розлад є одним із чинників ризику формування залежності від психоактивних речовин, хоча можливо, є щось спільне в етіології та пато­генезі згаданих захворювань. За статистичними даними, у пацієнтів із БАР і хімічною залежністю спостерігають частіші госпіталізації через рецидиви афективної симптоматики. Для них характерні більш ранній початок захворювання, частіше формування швидкоциклічного варіанта його перебігу і розвиток змішаних нападів. Нині доведено, що менший рівень ризику госпіталізації притаманний особам із високим рівнем ­інтелектуального розвитку.

Сучасна парадигма терапії БАР передбачає швидке купірування психо­зів у гострій стадії та профілактику рецидивів. Так, стабілізатори настрої є основною групою препаратів, які рекомендовані при лікуванні БАР. Вибір медикаментозного засобу залежить від фази розладу, вираженості симптомів і відповіді на терапевтичні інтервенції в минулому. Одним із перших лікарських засобів, які застосовували при манії та БАР, були препарати літію. У пацієнтів, які приймають стабілізатори настрою, передусім, слід контролювати регулярність прийому і переглядати дозування препарату.

Для корекції рекурентних депресивних епізодів використовують антидепресанти, проте питання щодо їх ефективності, необхідності та безпеки у пацієнтів із БАР продовжують обговорюватися досі.

При психозах у рамках гострої манії та для коригування рекурентних психотичних симптомів призначають анти­психотики. Серед препаратів, які можуть бути рекомендовані пацієнтам із БАР, є оланзапін. Він належить до групи антипсихотиків із мультимедіаторним механізмом дії. У мозку людини оланзапін зв’язується з дофа­міновими (D) рецепторами типу D1, D2, D3, D4 і D5, із серо­тоніновими (5НТ) рецепторами типу 5НТ2А, 5НТ2С, 5НТ3 і 5НТ6, гістаміновими (Н) рецепторами — Н1 і α1-адренергічними рецепторами, а також мускариновими рецепторами — М1. За нейрорецепторної взаємо­дії тропність до серотонінових рецепторів перевищує спорідненість із дофамінергічними рецепторами типу D2, що є відмінною рисою всіх атипових анти­психотиків. У клінічних умовах це проявляється зменшенням вираженості негативної симптоматики (завдяки блокаді серотонінових рецепторів 5НТ2А типу), протитривожного ефекту, здатності викликати помірний седативний ефект (блокада D1) і посиленням апетиту (через блокаду гістамінових рецепторів). Відносно слабка блокада дофамінових рецепторів (до 70–80 %) забезпечує відсутність побічних неврологічних ефектів. А слабка блокада α1-адренергічних рецепторів свідчить про відсутність явищ загальмованості, надмірної седації та впливу на судинний тонус (ортостатична гіпотензія і рефлекторна тахікардія).

Один із препаратів оланзапіну, що представлений сьогодні на фармацевтичному ринку України, зареєстрований під торговельною назвою Золафрен (ТОВ «Адамед», Польща).

На підставі фармацевтичної оцінки біодоступності препа­ратів підтверджено біоеквівалентність Золаф­ре­ну оригінальному продукту. Так, у порівняльному дослідже­нні M. Narasimhan еt al. (2007) доведено, що ефективність оланзапіну при гострій манії краща, ніж плацебо. При біполярній депресії оланзапін чинить помірний вплив, тоді як у комбінації з флуоксетином його дія посилюється. Варто зауважити, що лікування еутимії та профілактика рецидиву манії чи депресії оланзепіном засвідчила схожі результати з терапію літієм чи вальпро­атами. Під час дослід­ження було встановлено, що оланзапін у комбінації з літієм і вальпроатом ефективніший, аніж монотерапія літієм чи вальпроатом у ­профілактиці рецидиву манії.

У своєму виступі професор О. О. Хаустова також ­зосередила увагу на прийнятих режимах дозування Зола­френу. Зокре­ма, при шизоафективному ­розладі лікувальна доза стано­вить 10 мг/добу (хоча можливе збільшення до 20 мг на добу). Маніакальний/депре­сивний епізод БАР коректу­ють 15 мг/добу, а в разі не­ефек­тив­ності — можлива комбі­нація з флуоксетином 20–40 мг/добу, при цьому доза Золафрену зменшується до 5–10 мг/добу. Для забезпечення належної профілактики повторних епізодів слід приймати 10 мг/добу протягом тривалого часу.

Фармакокінетика оланзапіну має лінійний характер. Період напіврозпаду становить від 21 до 54 годин (у середньому 33 години), що дає змогу призначати його раз на добу, без загрози актуалізації психо­тичної симптоматики при порушенні режиму прийому. В осіб старшого віку (> 65 років) період напіввиведення оланзапіну може істотно збільшуватися, тому середньодобові дози препарату мають бути нижчими, ніж зазвичай (переважно наполовину).

Стійка концентрація в плазмі та відповідно і помітний клінічний ефект досягаються через 5–7 днів після початку прийому. За більшістю клінічних шкал оціню­вання, наприклад PANSS, показником ефективності ­вважають редукцію клінічної симптоматики на 20 % і більше, що важливо при визначенні ефективності фармако­терапії в разі порушення питання про зміну схеми ліку­вання. Препарат утворює велику кількість метаболітів (не менш ніж 10), його основна фармако­логічна активність зумовлена вихідною речовиною — оланзапіном. Що забезпечує передбачуваність клінічно­го ефекту, зокре­ма в комплексній терапії (оскільки у хворих на психоз, особливо у пацієнтів із гострою психотичною симптоматикою, важко уникнути поєднання різних препаратів при лікуванні).

Близько 60 % оланзапіну у вигляді метаболітів виводиться із сечею, в осіб із порушенням функції нирок період його напіввиведення і кліренс не змінюються. Установлено, що куріння підвищує кліренс препарату, проте це багато в чому визначається також індивідуаль­ними особливостями метаболізму. Тому для осіб із порушенням функції печінки і нирок, а також із нікотиновою залежністю не має потреби в коригуванні дози вказаного засобу. Метаболізм оланзапіну може змінюватися під впливом відомих інгібіторів або індукторів цитохрому Р450, зумовлюючи специфічну активність щодо ізоферменту CYP 1A2. Через безліч перехідних форм — від рекурентної депресії до біполярного афективного розладу — чіткі межі прояву та прогнози зазначеного розладу досі не визначені.

Однак із вирішенням цих питань тісно пов’язана проб­лема адекватної терапії маніакальних і депресивних фаз різних ступенів вираженості та її тривалості, а також профілактики повторних епізодів. Використання при політерапії препаратів різних фармакологічних груп і їх численних комбінацій нерідко призводить до неоднозначних результатів, що свідчить про нагальну потребу в проведенні подальших досліджень у цьому напрямі.

У клінічних настановах щодо змішаної депресії та змішаних станів у межах БАР, розроблених Всесвітньою ­федерацією товариств біологічної психіатрії (WFSBP, 2017), зазначено, що маніакальні симптоми ­зміша­них епізодів біполярного афективного розладу виявилися чутли­вими до лікування кількома атиповими ­антипсихотика­ми, серед яких найкращу доказову базу мав оланзепін. Щодо депресивних симптомів корисним може бути дода­вання зипразидону до схеми лікування, але його доказо­ва база значно обмежена порівняно з такою при лікуванні мані­акальних симптомів. До того ж було відмічено, що поряд з оланзепіном і кветіапіном, вальпроат і літій ­також були доцільні для профілактики рецидивів біполярного роз­ладу.

Насамкінець Олена Олександрівна наголосила на не­однозначності проблеми курації — сукупності дій лікаря з діагностики захворювання та лікування хворого на біполярний розлад. Оскільки недостатньо просто встановити цілі терапії та задовольнити відповідний терапевтичний альянс, треба (за згоди пацієнта) забезпе­чити її послідов­ність, а також тісний контакт хворого з психіат­рами та суміжними фахівцями. Крім того, варто звернути прицільну увагу на навчання як пацієнта, так і членів його родини сут­ності цієї патології, напрямів терапев­тичних інтервенцій, імовірних ускладнень та обов’язкового дотримання рекомендацій лікаря.

Підготувала Тетяна Антонюк