Клинический эффект цитиколина


Внастоящее время инвалидизация вследствие ­инсульта в мире занимает первое место среди ­причин первичной инвалидности, по прогнозу, к 2020 г. все сердечно-сосудистые заболевания «­вытеснят» инфекционные как основную причину смертности, где ведущую роль будут играть инсульт и ишемическая ­болезнь сердца [1, 4]. По оценке Всемирной организации здравоохранения, количество смертей от инсульта к 2018 году составило около 5,71 млн и будет увеличено до 7,8 млн к 2030-му [1, 2, 3].

Современные методы лечения острого ишемического инсульта включают внутривенную тромболитическую терапию с активатором плазминогена тканевого типа ­(t-PA) и эндоваскулярной терапией [5, 6]. После введения рекомбинантного тканевого плазминогена, который действует в течение 3-4,5 ч после введения, доказана его ­эффективность при лечении острого инсульта. Несмотря на это, количество нейропротекторов, используемых в лечении острого инсульта, значительно увеличилось. Идеальный нейропротекторный подход при лечении ­инсульта заключается в том, что возможно не только внутри­венное введение препарата, но и большее и более расширенное «окно» введения, чем рекомбинантный t-PA (rt-PA), кото­рый должен хорошо переноситься и увеличивать степень функционального восстановления после инсульта [7].

В нескольких доклинических исследованиях на моделях острого инсульта и ишемии многие нейропротекторы проявили биохимические преимущества, хотя их эффективность оказалась недостаточной в некоторых исследованиях III фазы [7]. Новое пони­мание патофизиологии повреждения головного мозга ­инициировало несколько новых подходов к лечению ­инсульта, которые ­направле­ны на прерывание пато­физиологических механизмов, приводящих к необратимым последствиям.

Достоверно доказано, что цитидин-5’-­дифосфохолин (цитиколин) показал положительные ­результаты на ряде моделей повреждения центральной нервной системы при различных патологических состояниях головного ­мозга, поскольку он является промежуточным ­продуктом биосинтеза фосфатидилхолина (PtdCho). Цитиколин в качестве промежуточного продукта биосинтеза ­PtdCho и сфингомиелина усиливает синтез этих продуктов и одно­временно ингибирует активацию фосфолипаз (деструктивные процессы). Его нейропротекторное действие связано с сохранением кардиолипина и сфингомиелина, предотвращением содержания арахидоновой кислоты в PtdCho, ингибированием перекисного окисления липи­дов и восстановлением уровня PtdCho [8, 9].

К 2018 году накоплен достаточно большой объем доказательной базы эффективного влияния цитиколина на различных моделях животных с ишемией/гипоксией, не говоря уже об исследованиях с обратимой фокальной окклюзией, а также моделях внутримозгового крово­излияния [10-15]. Доказанные положительные ­эффекты цити­колина объясняются снижением концентрации свободных жирных кислот, что улучшает неврологический статус, уменьшает или нивелирует неврологический дефицит, сохраняет уровни PtdCho и улучшает выживаемость нейронов головного мозга.

Эффективность цитиколина в неврологической практике

На сегодня доступен большой арсенал данных, достоверно доказывающих положительные результаты доклини­ческих исследований на животных при использовании моделей нейродегенеративных заболеваний и использовании цитиколина в качестве лечения заболеваний головного мозга [16-24]. Однако несколько предыдущих небольших клинических исследований не достигли много­обещающих результатов: два недавних крупных рандомизированных многоцентровых исследования — исследование COBRIT, проведённое у 1213 пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) и международное рандомизированное многоцентровое контролируемое плацебо исследования ICTUS, проведённое у 2298 пациентов с острым ишеми­ческим инсультом средней и высокой степени тяжести, ­привели к выводу, что цитиколин неэффективен [16, 17]. Отрицательные результаты этих исследований вызвали несколько замечаний по поводу полученных результатов, поскольку в оценке эффективности основное внимание акцентировано на методологических аспектах оценки клинических эффектов препарата. Также анализ показал, что лечение цитиколином было доминирующим при использовании Кокрановского исследования, поскольку плацебо имело менее эффективный результат. Авторы пришли к выводу, что лечение ­цитиколином при остром ишемическом ­инсульте являлось рентабельной альтернативой плацебо в ­системе здравоохранения Испании [25].

В частности, чтобы выяснить некоторые конкретные результаты, в работе S. Agarwal, В.  M. Patel были про­анализированы имеющиеся в настоящее время данные ­ис­следований, в которых рассматривается роль цитиколина при инсульте и ЧМТ, включая клинические и обсервационные исследования, основанные на неврологическом, функциональном, реабилитационном и ­когнитивном анализе эффективности [1].

Потенциальные исследования выявлялись путём ­поиска в «PubMed» и «Science Direct» для «­цитиколина», опуб­ликованных до апреля 2015 года. Так, ­представленный в 2017 году обзор включает те исследования, которые содержат оригинальную информацию о последствиях лечения цитиколином при инсульте и ЧМТ [1]. Для полноты были также включены статьи, сообщающие об обсервационных исследованиях цитиколина при инсульте и ЧМТ.

Критерии отбора пациентов для анализа эффектив­ности: 1) пациенты с инсультом, травма головы или черепно-мозговая травма; 2) анализ обработки данных в течение 24-48 часов ­после инсульта; 3) базовые шкалы, шкалы NIHSS более 8 баллов, модифицированная шкала ­Рэнкина (MRS < 1) сразу ­после инсульта. Был проведён мета­анализ для оценки неврологической, ­функциональной, внутренней адаптации и когнитивных нарушений с использованием шкалы результатов NIHSS, MRS и комы Глазго (GOS), оценки ­общей функциональ­ной независимости — индекса Бартела (BI) и оценки когнитивных нарушений. Все параметры оценивались по коэффициенту OR и значениям р < 0,05 (­использовали комплексное программное обеспечение метаанализа V2 с целью объединения анализа клинических испытаний и проведения сравнения общих доступных клинических испытаний на основе NIHSS, MRS/GOS, BI и когнитивных результатов).

После поиска базы данных по оценке использования цитиколина, оценили 140 исследований, среди которых исключили: исследования на животных (n = 50, ­поскольку включили только клинические исследования); обзорные статьи (n = 42), отчёты о случаях (n = 1), рекоменда­ции (n = 1) и исследования, отличные от инсульта и ЧМТ (n = 14), а также исследования, где акцент не ставился на использовании только цитиколина (n = 21) и неанглоязычные исследования (n =3) [1]. В итоге было оценено 12 испытаний, которые включали инсульт (n = 8) и ЧМТ (n = 4).

Для анализа влияния цитиколина на невро­логические исходы отобрано 5 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) — в общей сложности 3 тыс. 803 пациента рандомизированы в двух группах: с использованием цитиколина (n =1975) и плацебо (n =1825). Таким образом, в этом метаанализе не обнаружили существенной разницы ­между обеими группами. В обеих группах 30 % пациентов (601 — из 1 975 и 546 — из 1 825) показали NIHSS < 1 и OR было 1,04 (0,9-1,2; р = 0,583).

Оценка функционального состояния оценивалась с использованием оценки MRS и результатов по ­шкале комы Глазго: оценивали 8 исследований с 5 тыс. 631 пациентом с инсультом и ЧМТ — в группу с использованием цитиколина были включены 2 тыс. 954 пациента и в группу с использованием плацебо — 2 тыс. 677 пациентов. В группе цитиколина 29,01 % (857 из 2 954) и в группе плацебо 24,65 % (660 из 2 677) пациентов продемонстрировали лучшие функциональные результаты (MRS ≤ 1, GOS > 7). Доказана существенная разница в обеих группах в представленном метаанализе, а OR — 1,18 (1,04-1,34; р = 0,008), что подтверждает эффективность использования цитиколина.

Проведён анализ четырех исследований для оценки ­эффективности лечения с использованием цитиколина и восстановления активности в повседневной жизни (индекс Бартела) [1]. Зарегистрировано 3 тыс. 618 ­пациентов, ­которые были разделены на две группы: как с использованием цитиколина (n = 1874), так и плацебо (n = 1744). Существенной разницы в результатах не выявлено: 28,3 % пациентов в группе приема цитиколина и 26,7 % — ­­в ­группе плацебо показали улучшение, а OR для BI > 95 (1,1 [0,94-1,27; р = 0,209]).

Для оценки когнитивных результатов проводили анализ четырех исследований (3 тыс. 618 пациентов): в группе с использованием цитиколина (n = 634) и с использованием плацебо (n = 629) — существенной разницы в результатах не было. Таким образом, доказано, что 59,46 % пациентов в группе цитиколина и 59,77 % — в группе плацебо продемонстрировали улучшение, а OR для улучшения когнитивных функций — 0,953 (0,75-1,2; р = 0,691).

В исследовании о цитиколине отмечено, что указанный препарат по своему действию похож на плацебо относительно большинства параметров в лечении острого инсульта (ICTUS, 2012) [17]. W. Clark еt al. также подтвердили эти результаты [20]. Однако большинство ­исследователей представило довольно противоречивые ­результаты, которые были обнаружены в других клинических испытаниях. А в других исследова­ниях W. Clark еt al. предположили, что цитиколин улучшает невро­логические дефициты при начальной дозе 500 мг [18, 19]. Еще один обширный метаанализ исследований цитиколина также показал положительные результаты, однако, невро­логические исходы были незначительно выше в цити­колиновой группе [23].

Несмотря на включение этих исследований в представленный метаанализ, объединённый анализ пациентов не продемонстрировал значительного влияния цитиколина на невро­логический статус у пациентов с инсультом [1]. В частности, А. М. Rao et al. предложили правильную оценку влияния цитиколина в различных исследова­ниях [26]. Распад цитиколина в холине и цитидинтрифосфате (CTP) и пересечение гематоэнцефалического барьера распознается CTP: фосфохолинцитидилтрансфераза (CCT), показатель которого снижается после инсульта [26]. Снижение регуляции CCT увеличивает накопление жирных ­кислот, что приводит к значительной потере PtdCho [26]. Для функциональной оценки MRS < 1 и комы Глазго > 7 в метаанализе, который основан на доступных РКИ ­и обсервационных исследованиях, другие результаты выявили значительное улучшение функциональных показа­телей, сходных с результатами обширного мета­анализа, проведенного А. Dávalos et al. В нем ­сообщают о полном восстановлении, наблюдаемом в отдельных показателях по шкалам функциональной оценки, таких как MRS [23]. Secades et al. провели исследование, в котором ­достоверно показали, что в группе с плацебо был всего лишь 1 пациент, не имеющий инвалидности (MRS < 2) [21]. Тогда как в группе с использованием цитиколина их было в 5 раз больше [19]. Три исследования, ­проведенные W. M. Clark et al. (США), также доказали положительный ­эффект влияния цитиколина на функциональный результат [18, 19, 20]. В исследовании (2001) они обнаружили, что MRS вернулся к исходному состоянию и продемонстрировал значительный эффект лечения через 6 недель в группе, где использовали цитиколин [20].

В частности, два крупных испытания: ICTUS (2012) ­­и COBRIT (2012) показали плацебо-эффект цитиколина на функциональный результат (MRS ≤ 1, OR 1,02 ­[0,83-1,26] и GOS > 7, OR 0,99 [0,76-1,28]) соответст­ве­нно [16, 17]. Причина неудачи в исследовании ICTUS заключалась в том, что они использовали rt-PA, тромбо­литический агент, который увеличивает кровоток в полу­тени [20]. А исследование COBRIT не может устранить влияние цитиколина на более раннем этапе введения при восстановлении или в титрованных дозах [16]. Улуч­шение функционального исхода связано со стаби­лизацией мембраны, очисткой свободных радикалов и ­свойствами предшественника поверхностно-­активного вещества цитиколина, что показал плейотропный ­эффект у тяжело­больных пациентов [27]. В экспериментальном иссле­довании также обнаружено, что ослабление симпатической системы может быть интерпретатором лучших функциональных исходов [28]. Так, в моделях ­животных с повреждением мозга цитиколин стабилизирует немедлен­ное высвобождение катехоламина, что напрямую улучшает функциональные результаты [29].

Для улучшения функциональной активности в повседневной жизни проанализированы данные для BI > 95, и это изменение не было существенным при оценке данных метаанализа. Система онлайн-регистрации (ORS) предположила, что цитиколин аналогичен плацебо. ORS- данные ICTUS также подтверждают результаты, которые не обнаружили заметного улучшения в BI по сравнению с плацебо [17]. В частности, два американских РКИ продемонстрировали недосто­верное влияние цитиколина на ­показатели BI и обнаружили аналогичные результаты как плацебо и отсутствие приемлемого улучшения у пациентов с инсультом при дозе 1000 мг и 2000 мг [18, 19].

Однако еще одно исследо­вание фазы III, выполненное этими же специалистами, свидетельствовало о положительном ­эффекте цитиколина (BI > 95) в течение 12-недельной ­оценки пациентов (Clark et al.) [20]. Согласно данным другого метаанализа, проведенного Dávalos А. et al., удалось резюмировать достоверное улучшение по показателям BI после лечения цицинолином [23].

Недавнее исследование (COBRIT, 2012) ­обнародовало данные, что цитиколин схож на плацебо при ­когнитивном улучшении пациентов с ЧМТ [16]. Аналогичные результаты были представлены в ходе обследования пациентов с легкой травмой головы [30]. Следовательно, они не ­обнаружили различий между цитиколином и плацебо в улучшении концентрации пациентов с легкой травмой головы. Причина отсутствия эффекта, или отрицательного результата, объяснялась в исследовании COBRIT тем, что молекулярные механизмы, которые могут являться нейропротекторными путем регенерации тканей и невро­логического восстановления у пациентов с тяжелой травмой, могут оказывать нейтральное действие у пациентов с более легкими травмами. Так, терапия, ­которая ­влияет на воспалительные, липидные пероксидативные и холинергические механизмы, может иметь меньшую эффективность у пациентов с менее тяжелой травмой [16]. Были получены и положительные ­результаты, которые противоречили предыдущим выводам [31, 32]. Например, в исследовании H. S. Levin выявлено, что 100 % пациентов продемонстрировали улучшение когнитивных функций после лечения цитиколином по сравнению с 29 % пациентов, получавших плацебо [31]. Аналогичным образом V. Calatayud Maldonado et al. показали достоверное улучшение памяти после 3-месячного лечения препаратом цитиколин по сравнению с плацебо [32].

Учитывая фармакокинетику цитиколина, результаты многих экспериментальных исследований доказали защитные эффекты цитиколина на моделях инсульта путем уменьшения объема инфаркта и отека мозга, что ­привело к улучшению неврологического дефицита [33, 34]. Более того, бенефильная роль цитиколина зарегистрирована в клинических испытаниях при введении вскоре после ишемии. При болезни Альцгеймера цитиколин может ингибировать активность β-амилоида, ­нейротоксического белка, участвующего в патофизиологии развития заболевания [35]. Считается, что это взаимодействие объясняется эффективным влиянием цитиколина на блокирование образования амилоидных пептидов и активацией и декомпозицией мембранных фосфолипидов.

В исследовании X. A. Alvarez et al. выявлено, что у ­пациентов с болезнью Альцгеймера после 12 недель лечения цитиколином когнитивные функции улучшились, и это более выраженно у пациентов с легкой деменцией (показано достоверное увеличение скорости кровотока голов­ного мозга и его биоэлектрической активности) [36]. Улучшение когнитивных функций и биоэлектрической активности мозга было также доказано в другом исследова­нии после месяца лечения цитиколином у пациентов на ранних этапах начала развития болезни Альц­геймера [37].

Многие авторы изучали роль цитиколина при болезни Паркинсона и пришли к выводу, что в основе улучшения симптомов таких пациентов лежит стимуляция дофаминергической системы [8-10]. A. Agnoli et al. вводили цитико­лин пациентам с болезнью Паркинсона, уже получавших ингибитор L-допа + допадекарбоксилазы. Они подтверди­ли, что цитиколин показал улучшение при развитии брадикинезии, при снижении частоты побочных эффектов и замедлении потери эффективности ­леводопы в долго­срочном лечении [38-40].

Учитывая, что цитиколин обеспечивает нейропротек­цию через несколько механизмов, таких как: поддержи­вает уровни сфингомиелина и кардиолипина (состав­ляющие внутренней мембраны митохондрий), вос­станавливает уровни фосфатидилхолина, повышает активность лутатионредуктазы и синтез глутатиона, уменьшает перекисное окисление липидов и восстанавливает активность Na⁺/K⁺-АТФазы, его широко можно использвать в невро­логической практике [3].

Один из препаратов цитиколина, представленных сегод­ня на фармацевтическом рынке Украины, зарегистриро­ван под торговым названием Кванил (компа­ния «Кусум»). 1 саше (1,5 г гранул) данного препарата содержит цитиколина натрия эквивалентно цитиколину 500 мг, а также вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), повидон, лимонная кислота, аспартам (Е 951), ароматизатор «Лимон Премиум», полиэтиленгликоль 6000, натрия стеарилфумарат, натрия лаурилсульфат.

Показаниями к назначению препарата Кванил являются:

• инсульт, острая фаза нарушений мозгового крово­обращения и их неврологические последствия;
• черепно-мозговая травма и ее неврологические последствия;
• когнитивные расстройства и нарушения поведения ­вследствие хронических сосудистых и дегенеративных мозговых расстройств.

Противопоказания: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; повышенный тонус пара­симпатической нервной системы.

Способ применения и дозы препарата Кванил: принимают внутрь, предварительно растворив гранулы в половине стакана воды, независимо от приема пищи. Рекомен­дуемая доза для взрослых составляет от 500 мг (1 саше) до 2000 мг (4 саше) в сутки. Дозы препарата и продолжи­тельность лечения зависят от тяжести поражений мозга и устанавливаются индивидуально. Паци­ентам ­пожилого возраста не требуется коррекция дозы.

Доказано, что высвобождение 5’-монофосфат цитидина (CMP) можно использовать для синтеза ДНК или РНК. Холин используется холинергическими нейронами в двух метаболических путях: синтезе PtdCho и нейротрансмиттера ацетилхолина. Эти два пути конкурируют за доступный холин, который применяется преимущественно для ацетилирования. Когда холин истощается, фосфолипиды (PtdCho) гидролизуются для восстановления уровня холина. Синтез ацетилхолина важен, когда доступное количество холина ограничено. Таким образом, цитиколин является источником холина, что позволяет избегать гибе­ли гидролиза PtdCho и холинергических нейронов.

Выводы

После проведённого анализа большинства исследований выявлено, что цитиколин эффективен в улучшении показателей, которые основываются на неврологическом, функциональном, реабилитационном и когнитивном изуче­нии эффективности лечения пациентов с ­различной неврологической патологией, такой как: инсульт, черепно-­мозговая травма, сосудистая деменция, ­болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона.

Действительно, роль цитиколина в неврологическом восстановлении, улучшении внутренней адаптации и познании все ещё находится в состоянии дилеммы, но представленная достоверность эффективности этого препарата предполагает, что для обоснования использования моно­терапии цитиколина потребуются в будущем дополнительные широкомасштабные клинические испытания, возможно, с расширением спектра неврологической пато­логии.

Литература

1. Agarwal S., Patel В. M. Is aura around citicoline fading? A systemic review. Indian J Pharmacol. 2017.  Jan-Feb. Vol. 49 (1). P 4-9.

2. Donnan G.A., Fisher M., Macleod M., Davis S.M. Stroke. Lancet. 2008. Vol. 371. P. 1612-23.

3. Derex L., Tomsick T. A., Brott T. G. et al. Outcome of stroke patients without angiographically revealed arterial occlusion within four hours of symptom onset. AJNR Am J Neuroradiol. 2001. Vol. 22. P. 685-90.

4. Maas A.I., Stocchetti N., Bullock R. Moderate and severe traumatic brain injury in adults. Lancet Neurol. 2008. Vol. 7. P. 728-41.

5. Meyers P. M., Schumacher H. C., Connolly E. S. et al. Current status of endovascular stroke treatment. Circulation. 2011. Vol. 123. P. 2591-601.

6. Rodríguez J. C. Surgical treatment of patients with ischemic stroke decompressive craniectomy. In: Musabelliu E., Kato Y., Imizu S., Oda J., Sano H., editors. Acute Ischemic Stroke. Croatia: InTech. 2012. P. 167-86.

7. Karapanayiotides T., Bogousslavsky J. Neuroprotection: What are its prospects in the stroke patient? Dialog Cardiovasc Med. 2003. Vol. 8. P. 828-34.

8. Clausen T., Bullock R. Medical treatment and neuroprotection in traumatic brain injury. Curr Pharm Des. 2001. Vol. 7. P. 1517-32.

9. Adibhatla R. M., Hatcher J. F., Dempsey R. J. Citicoline: Neuro­protective mechanisms in cerebral ischemia. J Neurochem. 2002. Vol. 80. P. 12-23.

10. Trovarelli G., de Medio G. E., Dorman R. V. et al. Effect of cytidine diphosphate choline (CDP-choline) on ischemia-induced alterations of brain lipid in the gerbil. Neurochem Res. 1981. Vol. 6. P. 821-33.

11. Yamamoto M., Shimizu M., Okamiya H. Pharmacological ­acti­ons of a new TRH analogue, YM-14673, in rats subjected to ­cerebral ischemia and anoxia. Eur J Pharmacol. 1990. Vol. 181. P. 207-14.

12. Hamdorf G., Cervós-Navarro J. Study of the effects of oral administration of CDP-choline on open-field behaviour under conditions of chronic hypoxia. Arzneimittelforschung. 1990. Vol. 40. P. 519-22.

13. Mykita S., Golly F., Dreyfus H. et al. Effect of CDP-choline on hypocapnic neurons in culture. J Neurochem. 1986. Vol. 47. P. 223-31.

14. Aronowski J., Strong R., Grotta J. C. Citicoline for treatment of experimental focal ischemia: Histologic and behavioral outcome. Neurol Res. 1996. Vol. 18. P. 570-4.

15. Clark W., Gunion-Rinker L., Lessov N., Hazel K. Citicoline treatment for experimental intracerebral hemorrhage in mice. Stroke. 1998. Vol. 29. P. 2136-40.

16. Zafonte R. D., Bagiella E., Ansel B. M. et al. Effect of citicoline on functional and cognitive status among patients with traumatic brain injury: Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT). JAMA. 2012. Vol. 308. P. 1993-2000.

17. Dávalos A., Alvarez-Sabín J., Castillo J. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: An international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet. 2012. Vol. 380. P. 349-57.

18. Clark W. M., Warach S. J., Pettigrew L. C. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group. Neurology. 1997. Vol. 49. P. 671-8.

19. Clark W. M., Williams B. J., Selzer K. A. et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1999. Vol. 30. P. 2592-7.

20. Clark W. M., Wechsler L. R., Sabounjian L. A., Schwiderski E.Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 2001. Vol. 57. P. 1595-602.

21. Secades J. J., Alvarez-Sabín J, Rubio F, Lozano R, Dávalos A, Castillo J. Trial Investigators. Citicoline in intracerebral haemorrhage: A double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study. Cerebrovasc Dis. 2006. Vol. 21. P. 380-5.

22. Cho H. J., Kim Y. J. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: Drug surveillance study in 4,191 cases. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2009. Vol. 31. P. 171-6.

23. Dávalos A., Castillo J., Alvarez-Sabín J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: An individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke. 2002. Vol. 33. P. 2850-7.

24. Casado A., Secades J. J., Ibarz R., Herdman M., Brosa M. Cost-effectiveness of citicoline versus conventional treatment in acute ischemic stroke. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2008. Vol. 8. P. 151-7.

25. Warach S., Pettigrew L. C., Dashe J. F. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann Neurol. 2000. Vol. 48. P. 713-22.

Полный список литературы, включающий 40 пунктов, находится в редакции.