сховати меню

Психофармакотерапия в педиатрической практике: от доказательной медицины к правовым аспектам

сторінки: 10-14

nn18_910_1015_f1.jpg

Борис Лорберг

15 ноября 2018 г. секцией детской психиатрии Ассоциации психиатров Украины, Всемирной ассоциацией детской подростковой психиатрии и смежных специальностей, ГУ «Научно-исследовательский институт психиатрии Министерства здравоохранения Украины», кафедрой психиатрии и наркологии Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца проведен круглый стол по проблемам психотропной терапии в педиатрической практике. Гостем детских психиатров Украины был детский психиатр, магистр бизнес-администрирования, магистр гуманитарных наук, профессор кафедры психиатрии Массачусетского Университета, заведующий специализированным отделением для подростков с тяжелыми поведенческими проблемами — Борис Лорберг (Вустер, США). Профессор прочитал лекцию на тему «Педиатрическая психофармакология — взгляд через объектив клинических исследований», в которой представил несколько клинических случаев и ответил на актуальные вопросы.

— Как организована психиатрическая помощь ­подросткам с тяжелыми поведенческими проблемами в США?

— В США, в разных штатах мы имеем ­различные ­модели оказания психиатрической помощи. На­пример, в моем штате работает специализированное ­отделение для оказания психиатрической помощи под­росткам с тяжелыми поведенческими проблемами, я сам работаю в этом отделении. Такие ­отделения есть не во всех штатах. Одной из задач, стоящих ­передо мной, является изучение эффективности такой ­модели помощи и обоснование ее необходимости перед чиновниками Министерства здравоохранения. Как и в Украине, насколько мне стало известно, диалог психи­атров, экспертов и чиновников зачастую осуществляется непросто. Я вынужден был пройти специальное обучение в области бизнес-администрирования для того, чтобы эффективнее влиять на менеджмент в этой сфере. Существует много противоречий между теорией, концепциями администрирования и реальным менеджментом чиновников.

— Какие проблемы чаще всего возникают при ­лечении психических расстройств у детей, как обеспечить применение лекарственных средств в соответствии с принципами доказательной медицины?

— Основная проблема — отсутствие единства между рекомендациями Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), результатами научных исследований, клинической практикой, общественной информацией и пони­ма­нием родителей.

Так, при высокой осведомленности клиницистов о клинике различных расстройств ­психики и ­поведения у детей и большом личном опыте применения ­различных лекарственных средств, они час­то недостаточно инфор­мированы относительно рекомендаций. Пациенты и их родители зачастую вынуждены ­довольствоваться инфор­мацией, которую получают преимущественно из средств массовой информации (СМИ), они не имеют доступа к результатам клинических ис­сле­дований и не осведомлены в клинических вопросах. В частности, в педи­атрии и детской психиатрии родители дают согласие на применение того или иного лекар­ственного средства, участвуют в лечебном процессе, проводя психо­терапевтические вмешательства. Родители хотят, чтобы их ребенок получал лекарственное средство, имеющее 100 % эффективность (рекомендованное FDA) и 100 % безопасность (не имеющее серьезных побочных реакций, что доказано в результате контролируемых научных исследований).

Я советую родителям пользоваться источниками информации, созданными специально для них, такими как ParentsMedGuil.org [http://www.parentsmedguide.org/] Американской психиатрической ассоциации (APA) и Американской академии детской и подростковой психиатрии (AACAP) [http://www.parentsmedguide.org].

— С чем чаще всего связаны сомнения родителей при выборе препарата?

— Родители детей с психическими нарушениями считают, что при лечении должны использоваться только препараты, которые получили одобрение FDA. Но в реальности многие препараты, которые использу­ют кли­ни­­цисты, такого подтверждения не имеют. При этом в педи­атрии меньше 10 % лекарственных средств ­имеют одобрение FDA для назначения в детской практике. Веду­щие ассоциации на основании ­результатов контро­ли­­руемых научных исследований, результатов прове­денных метаанализов также рекомен­дуют назначение лекарственных средств, они ссылают­ся на специальные ранги, уровни ­доказательности.

Со­вре­менная клиническая практика не совершенна. Конечно, желание родителей — назначение самого идеального лекарственного средства, которого зачас­тую просто не ­существует, и клинически ­обосновано назначение ­других препаратов.

— Как можно решить эту проблему, улучшить ­клиническую практику?

— Необходимо четко сформулировать потребности клинической практики, создать единые рекомендации, в основе которых лежали бы стандарты клинических исследований, сформированные на основании потреб­ностей пациентов, результатов лечения и предостереже­ний о безопасности препаратов, а также стратегии рабо­ты с семьями. Данные звенья должны реализо­вываться комплексно: в стратегии, практике и образовательных программах.

В США проделана большая робота в этом направлении. Американской академией детской и подростковой психиатрии (AACAP) было создано отдельное подразделение — Педиатрическая психофармакологическая инициатива (PPI). Ее миссия заключается в объединении усилий представителей организаций по защите прав родителей, правительственных учреждений, профессиональных организаций и ис­следователей для продвижения самых высоких научных стандартов в проведении педиатрических психо­фармакологических ­исследова­ний и улучшения реальной клинической практики. Педи­атрическая психофармакологическая инициатива осуществляет мониторинг новых разработок в ­области педиатрической психофармакологии и обеспечивает внедрение в клиническую практику соответствующих стратегий, стандартов и рекомендаций.

— Каким образом происходит процесс одобрения FDA?

nn18_910_1015_f2-300x251.jpg

 

— С момента начала своей деятельности (1906) FDA руководствовалась принципом «правды» и рассматри­вала доказательства действия лекарства. Начиная с 1938 г., когда организация приобрела всем ­знакомое название, основным принципом рекомендаций была безопасность препарата. С 1962 года требованием для возможности рекомендации стало доказательство безопас­ности в сочетание с эффективностью. Начиная с 1994 г. было разрешено экстраполировать ­результа­ты исследований на взрослых в детскую практику, внося соответствующую маркировку на препарат. В ответ на это правило фармацевтическая промышленность представила сотни приложений для экстраполяции для пациентов в возрасте моложе 18 лет. К тому же в 2003 г. был принят Закон о справедливости в отношении детей, что позволило расши­рить исследования безопасности и ­эффективности назначения препаратов в педиатрической практике.

Следовательно, только с этого момента требова­ния для утверждения педиатрических показаний стали прозрачными и должны были опираться на доказательную базу клинической эффективности. И на сегодняшний день для рекомендации препарата FDA требуется: наличие одобрения лекарственного средства для назначения при данной патологии у взрослых, хотя бы одно эффективное и доказательное испытание в детской популяции длительностью не менее ­­6 месяцев, с исследованием фармакокинетики для определения дозировки в зависимости от возраста.

— Значит ли это, что требования организаций ­формируются на основании потребностей текущего времени?

— В некоторой мере это действительно так. К сожале­нию, в истории медицины много трагических случаев. До 1906 г. практически все вещества использовались как лекарства. Например, так называемый успокаивающий сироп миссис Уинслоу для прорезывания зубов и против колик младенцев содержал морфий. Так, в результате его использования погибло ­много ­детей. Другим печальным примером является эликсир сульфаниламида, содержащий ядовитый рас­творитель диэтиленгликоль, который в 1937 г. привел к летальному исходу 107 человек, многие из которых были детьми.

Кроме того, такие катастрофы в терапевтической практике вызвали необходимость установления безопас­ности лекарственных средств до начала ­маркетингового процесса. В 1962 г. «Талидомидная катастрофа», приведшая к гибели или инвалидизации от 8 до 12 тыс. ­детей, стала причиной принятия поправки Кефаувера–Харриса. Фармацевтическая промышленность в результате принятой юридической нормы больше не могла продавать лекарства, эффективность которых не изучалась. В частности, условие «Доказательство эффек­тивности» предусматривало, что «препараты могут назначаться только при тех симптомах и нозологиях, только тем группам пациентов, для которых соответствующая рекомендация была внесена в инструкцию».

Какие на сегодняшний день основные особен­ности назначения антипсихотических препаратов детям?

— Известно, что до 2010 г. в ответ на ­правило«Об экстраполяции результатов исследований у взрослых на детей» (1994) фармацевтическая индустрия вы­пустила более 430 разных лекарственных средств. Для более чем половины представленных в разделе молекул не было сведений, подтверждающих их эффективность и безопасность в педиатрической практике.

nn18_910_1015_f3-300x210.jpg

 

Мы и сейчас сталкиваемся с проблемой назначений в педиатрической практике веществ, которые не продемонстрировали эффективность и безопасность в контролируемых клинических исследованиях у детей, применение которых несет реальную угрозу. Для защиты детей в декабре 2003 г. был принят «Закон о справедливости в исследованиях детей» (PREA). Согласно этому нормативному документу, при одоб­рении любого лекарственного средства у взрослых в заявке на патент требуется включение данных о безопасности и эффективности в педиатрической практике. В 2012 г. Конгрессом эти требования закона были пере­смотрены и подтверждены.

Таким образом, действующее законодательство позволяет FDA запрашивать или требовать, чтобы фарма­цевтическая промышленность проводила ис­следования для оценки безопасности и ­эффективности лекарств в педиатрической популяции. В настоящее время требования к утверждению FDA для педиатрических показаний являются едиными, прозрачными и клинически значимыми, что крайне важно.

— Где можно ознакомиться с информацией о лекарственном средстве?

— Как известно, ознакомиться с информацией о препарате можно в инструкции к нему. Это фактически общественное раскрытие информации научных исследований. Следовательно, она содержит данные: о хими­ческом ­составе лекарственного средства, показаниях к применению и противопоказаниях, побочных ­эффектах, взаимодействии с другими лекарственными средствами, фармакодинамике, рекомендациях по режи­му дозирования.

— В частности, в инструкции по применению лекарственного средства должна ли содержаться ­информация об одобрении FDA?

— Нет. Это совсем другой вопрос. Инструкция к препарату затрагивает, в частности, медицинский аспект. ­Ут­верждение FDA касается несколько других областей: ­деловых и юридических операций, фармацевтических исследований и общественного здравоохранения.

Рекомендации FDA в большей степени регулируют промоцию лекарственных средств фармацевтическими компаниями и не имеют целью регулирование медицинской практики. К тому же они не отражают все ­возможные указания к назначению.

— Где возможно найти информацию об одобрении FDA?

— Информация об одобрении FDA полностью ­доступна на официальном сайте организации. К тому же подобные данные могут появляться и в средствах массовой информации. Узнавая о препарате из ­последних источников, родители часто начинают беспокоиться о целесообраз­ности его назначения, что вызывает недопонимание между ними и врачами.

— Препараты детям назначаются на основании доказательной медицины, как и взрослым. Каким образом оценивается качество доказательных данных о лекарственном средстве?

— В 2007 г. PPI разработала системную классификацию, одобренную Всемирной организацией здраво­охранения (ВОЗ), для оценки качества доказательств и рекомендаций по лечению. В качестве руководства в данной классификации используется ранговая шкала GRADE. Рейтинг GRADE основан на типе ­исследования. Следовательно, выделяются четыре уровня качества доказательств:

1. Высокий — несколько высококачественных исследований с согласованными результатами или одно большое высококачественное, многоцентровое исследование (уровень A).

2. Умеренный — одно высококачественное иссле­­дование или несколько с некоторыми ограничениями, ­кроме того, в дальнейшем такие исследования могут изменить оценку (уровень B).

3. Низкий — как минимум одно исследование с серьез­ными ограничениями (уровень C).

4. Очень низкий — по меньшей мере одно ­исследование с очень серьезным ограничениями; никаких прямых научных данных; экспертное мнение; любая оценка ­эффекта очень неопределенная (уровень D).

Данная систематика не оценивает эффективность и безопасность лекарственного средства, не позволяет делать выводы о том, что один препарат безопаснее или эффективнее другого. В частности, ранжирование по GRADE проводится для информирования врачей о существующей доказательной базе лекарственного средства, вероятности того, что точка зрения на его эффективность и безопасность в дальнейшем будет пересмотрена.

Рекомендации FDA существенно отличаются от рекомендаций регуляторных органов в странах Европейского Союза, Украине. Министерство здравоохранения Украины рекомендовало врачам непосредственно ис­пользовать Международные протоколы и стандарты помощи в своей клинической практике. Насколько обосно­ванным является использование в детской практике нейролептиков?

— В США нейролептики в педиатрической практике используются довольно часто. Так, после 2003 г. на основании данных клинических исследований, проведенных в детской популяции, были одобрены антипсихотики ­нового поколения. Конвенционные нейролептики были ­рекомендованы на основании других, менее жестких требований, в том числе предоставления доказательств эффективности и безопасности их применения. Результа­ты исследования эффективности и безопасности указанных препаратов эсктраполированы из ­исследований взрослых пациентов.

nn18_910_1015_f4-300x179.jpg

 

Подобным образом было одоб­рено применение при психо­зах галоперидола детям старше 3 лет и хлор­промазина — старше 1 года. Однако при последующих ­исследованиях этих лекарственных препаратов у детей были получены ограниченные доказательства их эффективности, а также информация о ­неприемлемом уровне побочных эффектов при применении у пациентов младше 18 лет.

Кроме того, до настоящего времени ­отсутствуют данные ис­следований у детей старше 2 лет, которые ­подтверждают эффективность прохлорперазина или тиоридазина. ­Интересно, что, несмотря на доказанную ­эффективность и хорошую переносимость молиндона у детей от 12 до 18 лет, а также наличие экстраполированого разрешения FDA, производство данного лекарственного средства фармакологическими фирмами было прекращено.

У детей до 18 лет более эффективными, чем антипсихотики первого поколения, оказались антипсихо­тики нового поколения. Так, у подростков старше 10 лет арипипразол и кветиапин были одобрены для лечения острой мании при биполярном расстройстве первого типа, у подростков старше 13 лет оланзапин, квети­апин, рисперидон рекомендованы для лечения шизо­френии и биполярного расстройства первого типа.

В клинической практике были пересмотрены критерии для диагностики психозов у детей, многие случаи расстройств, рассматриваемые ранее (такие как детская шизо­френия), стали квалифицироваться как первазивные расстройства развития. У детей после 5–6 лет рисперидон и арипипразол были одобрены при возбуждении и агрессивном поведении при аутизме.

В приведенной таблице представлена информация о возрастных особенностях и конкретных показаниях к назначению нейролептиков, а также уровнях их доказательности.

nn18_910_1015_d.jpg

 

— Что для Вас является первоочередным при ­выборе препаратов в детской практике?

— Во-первых, это уровень эффективности, во-вторых, острота состояния пациента, в-третьих, безопасность препарата. Например, когда пациент с психическими нарушениями амбулаторного регистра, я выбираю препарат более «мягкого действия» (с менее выраженной эффективностью, но более высокой безопасностью), отдаю предпочтение атипичным антипсихотикам. ­Когда есть возбуждение, я назначаю более «сильные» лекарственные средства.

— Какой все-таки антипсихотик оптимально использовать у детей?

— Чтобы ответить на этот непростой вопрос, я обра­щусь к результатам новейших масштабных исследований. В частности, сравнение эффективности и безопас­ности антипсихотиков при раннем начале психозов было проведено в метаанализе Pagsberg et al. (2017).

Исследователи оценили результаты 12 исследований длительностью от 6 до 12 недель с участием 2 тыс. 158 детей в возрасте от 8 до 19 лет. Была доказана эффективность применения у детей: арипипразола, рисперидона, оланзапина, азенапина, палипиридона, кветиапина, молиндона и зипрасидона. Терапия арипипразолом переносится у детей до 13 лет лучше, чем другими антипсихотиками. Кветиапин лучше в сравнении с другими препаратами переносится в подростковом возрасте. Оланзапин более эффективен при биполярном расстройстве у подростков и имеет меньший риск экстрапирамидных и связанных с пролактинемией побочных ­эффектов.

Данные метаанализа также указали на меньшую эффективность по сравнению с другими ­антипсихотиками зипрасидона и азена­пина. Клиническая эффективность азенапина была неопределенной.

— С учетом того, что в Украине достаточно часто используется рисперидон, не могли бы Вы рассказать о его эффективности в сравнении с другими ­атипичными антипсихотиками, например с оланзапином?

— Принятие мною решение относительно ­выбора анти­психотического препарата представляет собой интег­рацию результатов исследований с моей клинической практикой. Родителям я могу объяснить, что препарат не показал эффективности в ­исследованиях, но в моей клинической практике я вижу обратное. Но ­предупреждаю всегда о том, что я могу ­ошибаться.

Что касается сравнения рисперидона с ­оланзапином, то весьма трудно с точки зрения эффективности отдать предпочтение одному из этих лекарственных средств на основа­нии результатов сравнительных контролируемых иссле­дований. И оланзапин, и рисперидон вполне можно назначать в педиатрической практике.

Относительно безопасности их использования, то оланзапин имеет меньший риск экстрапирамидных эффектов и связанных с пролактинемией побочных ­реакций, но большую ­степень развития ­метаболического синдрома.

У детей метаболический синдром выражен ­меньше, чем у взрослых, что позволяет использовать данное лекарственное ­средство, во всяком случае, не менее ­широко, чем у молодых взрослых. Метаболический синдром ­более выражен у лиц с конституциональной склонностью к ожирению, поэтому этот побочный эффект у них ­может проявляться и при использовании других атипичных анти­психотиков. Еще раз хочу подчеркнуть, что принимать решение врач должен всегда самостоятельно и на основании результатов исследований, а также ­собственного клинического опыта.

В заключение разговора хочу ­признаться, что я был приятно удивлен высоким уровнем предметной и профессиональной подготовки участников данного ­круглого стола.

Подготовила Юлия Крамар

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2018 Рік

Зміст випуску 1, 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Є. Дубенко, С.О. Сазонов, Ю.А. Бабкіна, В.І. Смоланка, М.М. Орос, В.В. Грабар

  3. И.Н. Карабань, Н.В. Карасевич

  4. Т.Н. Слободин

  5. О.М. Мишаківська

  6. О.В. Прохорова

  7. І.В. Калугін, О.О. Хаустова, О.С. Осуховська

Зміст випуску 6 (98), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.Е. Черненко, В.И. Вовк

  3. С.Г. Бурчинский

  4. С.А. Мацкевич, М.И. Бельская

  5. О.А. Козерацька

  6. О.А. Борисенко, Т.А. Зайцева, А.В. Шапошникова, С.Г. Кудинова

Зміст випуску 4-5 (97), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Тріщинська М.А.

  3. Павленко Т.-М.

  4. Бурчинский С.Г.

  5. Левада О.А., Троян О.С.

  6. В’юн В.В.

Зміст випуску 3 (96), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.О. Бедлінський

  3. В.Г. Безшейко

  4. T. Сошенко, A. Габінська

Зміст випуску 2 (95), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Н.А. Марута

  3. А.Г. Бондарчук, Р.В. Бальоха

  4. С.А. Мацкевич, М.И. Бельская

  5. В.О. Климчук, В.В. Горбунова

  6. Ю.А. Крамар

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.