Психофармакотерапия в педиатрической практике: от доказательной медицины к правовым аспектам

15 ноября 2018 г. секцией детской психиатрии Ассоциации психиатров Украины, Всемирной ассоциацией детской подростковой психиатрии и смежных специальностей, ГУ «Научно-исследовательский институт психиатрии Министерства здравоохранения Украины», кафедрой психиатрии и наркологии Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца проведен круглый стол по проблемам психотропной терапии в педиатрической практике. Гостем детских психиатров Украины был детский психиатр, магистр бизнес-администрирования, магистр гуманитарных наук, профессор кафедры психиатрии Массачусетского Университета, заведующий специализированным отделением для подростков с тяжелыми поведенческими проблемами — Борис Лорберг (Вустер, США). Профессор прочитал лекцию на тему «Педиатрическая психофармакология — взгляд через объектив клинических исследований», в которой представил несколько клинических случаев и ответил на актуальные вопросы.

— Как организована психиатрическая помощь ­подросткам с тяжелыми поведенческими проблемами в США?

— В США, в разных штатах мы имеем ­различные ­модели оказания психиатрической помощи. На­пример, в моем штате работает специализированное ­отделение для оказания психиатрической помощи под­росткам с тяжелыми поведенческими проблемами, я сам работаю в этом отделении. Такие ­отделения есть не во всех штатах. Одной из задач, стоящих ­передо мной, является изучение эффективности такой ­модели помощи и обоснование ее необходимости перед чиновниками Министерства здравоохранения. Как и в Украине, насколько мне стало известно, диалог психи­атров, экспертов и чиновников зачастую осуществляется непросто. Я вынужден был пройти специальное обучение в области бизнес-администрирования для того, чтобы эффективнее влиять на менеджмент в этой сфере. Существует много противоречий между теорией, концепциями администрирования и реальным менеджментом чиновников.

— Какие проблемы чаще всего возникают при ­лечении психических расстройств у детей, как обеспечить применение лекарственных средств в соответствии с принципами доказательной медицины?

— Основная проблема — отсутствие единства между рекомендациями Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), результатами научных исследований, клинической практикой, общественной информацией и пони­ма­нием родителей.

Так, при высокой осведомленности клиницистов о клинике различных расстройств ­психики и ­поведения у детей и большом личном опыте применения ­различных лекарственных средств, они час­то недостаточно инфор­мированы относительно рекомендаций. Пациенты и их родители зачастую вынуждены ­довольствоваться инфор­мацией, которую получают преимущественно из средств массовой информации (СМИ), они не имеют доступа к результатам клинических ис­сле­дований и не осведомлены в клинических вопросах. В частности, в педи­атрии и детской психиатрии родители дают согласие на применение того или иного лекар­ственного средства, участвуют в лечебном процессе, проводя психо­терапевтические вмешательства. Родители хотят, чтобы их ребенок получал лекарственное средство, имеющее 100 % эффективность (рекомендованное FDA) и 100 % безопасность (не имеющее серьезных побочных реакций, что доказано в результате контролируемых научных исследований).

Я советую родителям пользоваться источниками информации, созданными специально для них, такими как ParentsMedGuil.org [http://www.parentsmedguide.org/] Американской психиатрической ассоциации (APA) и Американской академии детской и подростковой психиатрии (AACAP) [http://www.parentsmedguide.org].

— С чем чаще всего связаны сомнения родителей при выборе препарата?

— Родители детей с психическими нарушениями считают, что при лечении должны использоваться только препараты, которые получили одобрение FDA. Но в реальности многие препараты, которые использу­ют кли­ни­­цисты, такого подтверждения не имеют. При этом в педи­атрии меньше 10 % лекарственных средств ­имеют одобрение FDA для назначения в детской практике. Веду­щие ассоциации на основании ­результатов контро­ли­­руемых научных исследований, результатов прове­денных метаанализов также рекомен­дуют назначение лекарственных средств, они ссылают­ся на специальные ранги, уровни ­доказательности.

Со­вре­менная клиническая практика не совершенна. Конечно, желание родителей — назначение самого идеального лекарственного средства, которого зачас­тую просто не ­существует, и клинически ­обосновано назначение ­других препаратов.

— Как можно решить эту проблему, улучшить ­клиническую практику?

— Необходимо четко сформулировать потребности клинической практики, создать единые рекомендации, в основе которых лежали бы стандарты клинических исследований, сформированные на основании потреб­ностей пациентов, результатов лечения и предостереже­ний о безопасности препаратов, а также стратегии рабо­ты с семьями. Данные звенья должны реализо­вываться комплексно: в стратегии, практике и образовательных программах.

В США проделана большая робота в этом направлении. Американской академией детской и подростковой психиатрии (AACAP) было создано отдельное подразделение — Педиатрическая психофармакологическая инициатива (PPI). Ее миссия заключается в объединении усилий представителей организаций по защите прав родителей, правительственных учреждений, профессиональных организаций и ис­следователей для продвижения самых высоких научных стандартов в проведении педиатрических психо­фармакологических ­исследова­ний и улучшения реальной клинической практики. Педи­атрическая психофармакологическая инициатива осуществляет мониторинг новых разработок в ­области педиатрической психофармакологии и обеспечивает внедрение в клиническую практику соответствующих стратегий, стандартов и рекомендаций.

— Каким образом происходит процесс одобрения FDA?

— С момента начала своей деятельности (1906) FDA руководствовалась принципом «правды» и рассматри­вала доказательства действия лекарства. Начиная с 1938 г., когда организация приобрела всем ­знакомое название, основным принципом рекомендаций была безопасность препарата. С 1962 года требованием для возможности рекомендации стало доказательство безопас­ности в сочетание с эффективностью. Начиная с 1994 г. было разрешено экстраполировать ­результа­ты исследований на взрослых в детскую практику, внося соответствующую маркировку на препарат. В ответ на это правило фармацевтическая промышленность представила сотни приложений для экстраполяции для пациентов в возрасте моложе 18 лет. К тому же в 2003 г. был принят Закон о справедливости в отношении детей, что позволило расши­рить исследования безопасности и ­эффективности назначения препаратов в педиатрической практике.

Следовательно, только с этого момента требова­ния для утверждения педиатрических показаний стали прозрачными и должны были опираться на доказательную базу клинической эффективности. И на сегодняшний день для рекомендации препарата FDA требуется: наличие одобрения лекарственного средства для назначения при данной патологии у взрослых, хотя бы одно эффективное и доказательное испытание в детской популяции длительностью не менее ­­6 месяцев, с исследованием фармакокинетики для определения дозировки в зависимости от возраста.

— Значит ли это, что требования организаций ­формируются на основании потребностей текущего времени?

— В некоторой мере это действительно так. К сожале­нию, в истории медицины много трагических случаев. До 1906 г. практически все вещества использовались как лекарства. Например, так называемый успокаивающий сироп миссис Уинслоу для прорезывания зубов и против колик младенцев содержал морфий. Так, в результате его использования погибло ­много ­детей. Другим печальным примером является эликсир сульфаниламида, содержащий ядовитый рас­творитель диэтиленгликоль, который в 1937 г. привел к летальному исходу 107 человек, многие из которых были детьми.

Кроме того, такие катастрофы в терапевтической практике вызвали необходимость установления безопас­ности лекарственных средств до начала ­маркетингового процесса. В 1962 г. «Талидомидная катастрофа», приведшая к гибели или инвалидизации от 8 до 12 тыс. ­детей, стала причиной принятия поправки Кефаувера–Харриса. Фармацевтическая промышленность в результате принятой юридической нормы больше не могла продавать лекарства, эффективность которых не изучалась. В частности, условие «Доказательство эффек­тивности» предусматривало, что «препараты могут назначаться только при тех симптомах и нозологиях, только тем группам пациентов, для которых соответствующая рекомендация была внесена в инструкцию».

— Какие на сегодняшний день основные особен­ности назначения антипсихотических препаратов детям?

— Известно, что до 2010 г. в ответ на ­правило«Об экстраполяции результатов исследований у взрослых на детей» (1994) фармацевтическая индустрия вы­пустила более 430 разных лекарственных средств. Для более чем половины представленных в разделе молекул не было сведений, подтверждающих их эффективность и безопасность в педиатрической практике.

Мы и сейчас сталкиваемся с проблемой назначений в педиатрической практике веществ, которые не продемонстрировали эффективность и безопасность в контролируемых клинических исследованиях у детей, применение которых несет реальную угрозу. Для защиты детей в декабре 2003 г. был принят «Закон о справедливости в исследованиях детей» (PREA). Согласно этому нормативному документу, при одоб­рении любого лекарственного средства у взрослых в заявке на патент требуется включение данных о безопасности и эффективности в педиатрической практике. В 2012 г. Конгрессом эти требования закона были пере­смотрены и подтверждены.

Таким образом, действующее законодательство позволяет FDA запрашивать или требовать, чтобы фарма­цевтическая промышленность проводила ис­следования для оценки безопасности и ­эффективности лекарств в педиатрической популяции. В настоящее время требования к утверждению FDA для педиатрических показаний являются едиными, прозрачными и клинически значимыми, что крайне важно.

— Где можно ознакомиться с информацией о лекарственном средстве?

— Как известно, ознакомиться с информацией о препарате можно в инструкции к нему. Это фактически общественное раскрытие информации научных исследований. Следовательно, она содержит данные: о хими­ческом ­составе лекарственного средства, показаниях к применению и противопоказаниях, побочных ­эффектах, взаимодействии с другими лекарственными средствами, фармакодинамике, рекомендациях по режи­му дозирования.

— В частности, в инструкции по применению лекарственного средства должна ли содержаться ­информация об одобрении FDA?

— Нет. Это совсем другой вопрос. Инструкция к препарату затрагивает, в частности, медицинский аспект. ­Ут­верждение FDA касается несколько других областей: ­деловых и юридических операций, фармацевтических исследований и общественного здравоохранения.

Рекомендации FDA в большей степени регулируют промоцию лекарственных средств фармацевтическими компаниями и не имеют целью регулирование медицинской практики. К тому же они не отражают все ­возможные указания к назначению.

— Где возможно найти информацию об одобрении FDA?

— Информация об одобрении FDA полностью ­доступна на официальном сайте организации. К тому же подобные данные могут появляться и в средствах массовой информации. Узнавая о препарате из ­последних источников, родители часто начинают беспокоиться о целесообраз­ности его назначения, что вызывает недопонимание между ними и врачами.

— Препараты детям назначаются на основании доказательной медицины, как и взрослым. Каким образом оценивается качество доказательных данных о лекарственном средстве?

— В 2007 г. PPI разработала системную классификацию, одобренную Всемирной организацией здраво­охранения (ВОЗ), для оценки качества доказательств и рекомендаций по лечению. В качестве руководства в данной классификации используется ранговая шкала GRADE. Рейтинг GRADE основан на типе ­исследования. Следовательно, выделяются четыре уровня качества доказательств:

1. Высокий — несколько высококачественных исследований с согласованными результатами или одно большое высококачественное, многоцентровое исследование (уровень A).

2. Умеренный — одно высококачественное иссле­­дование или несколько с некоторыми ограничениями, ­кроме того, в дальнейшем такие исследования могут изменить оценку (уровень B).

3. Низкий — как минимум одно исследование с серьез­ными ограничениями (уровень C).

4. Очень низкий — по меньшей мере одно ­исследование с очень серьезным ограничениями; никаких прямых научных данных; экспертное мнение; любая оценка ­эффекта очень неопределенная (уровень D).

Данная систематика не оценивает эффективность и безопасность лекарственного средства, не позволяет делать выводы о том, что один препарат безопаснее или эффективнее другого. В частности, ранжирование по GRADE проводится для информирования врачей о существующей доказательной базе лекарственного средства, вероятности того, что точка зрения на его эффективность и безопасность в дальнейшем будет пересмотрена.

— Рекомендации FDA существенно отличаются от рекомендаций регуляторных органов в странах Европейского Союза, Украине. Министерство здравоохранения Украины рекомендовало врачам непосредственно ис­пользовать Международные протоколы и стандарты помощи в своей клинической практике. Насколько обосно­ванным является использование в детской практике нейролептиков?

— В США нейролептики в педиатрической практике используются довольно часто. Так, после 2003 г. на основании данных клинических исследований, проведенных в детской популяции, были одобрены антипсихотики ­нового поколения. Конвенционные нейролептики были ­рекомендованы на основании других, менее жестких требований, в том числе предоставления доказательств эффективности и безопасности их применения. Результа­ты исследования эффективности и безопасности указанных препаратов эсктраполированы из ­исследований взрослых пациентов.

Подобным образом было одоб­рено применение при психо­зах галоперидола детям старше 3 лет и хлор­промазина — старше 1 года. Однако при последующих ­исследованиях этих лекарственных препаратов у детей были получены ограниченные доказательства их эффективности, а также информация о ­неприемлемом уровне побочных эффектов при применении у пациентов младше 18 лет.

Кроме того, до настоящего времени ­отсутствуют данные ис­следований у детей старше 2 лет, которые ­подтверждают эффективность прохлорперазина или тиоридазина. ­Интересно, что, несмотря на доказанную ­эффективность и хорошую переносимость молиндона у детей от 12 до 18 лет, а также наличие экстраполированого разрешения FDA, производство данного лекарственного средства фармакологическими фирмами было прекращено.

У детей до 18 лет более эффективными, чем антипсихотики первого поколения, оказались антипсихо­тики нового поколения. Так, у подростков старше 10 лет арипипразол и кветиапин были одобрены для лечения острой мании при биполярном расстройстве первого типа, у подростков старше 13 лет оланзапин, квети­апин, рисперидон рекомендованы для лечения шизо­френии и биполярного расстройства первого типа.

В клинической практике были пересмотрены критерии для диагностики психозов у детей, многие случаи расстройств, рассматриваемые ранее (такие как детская шизо­френия), стали квалифицироваться как первазивные расстройства развития. У детей после 5–6 лет рисперидон и арипипразол были одобрены при возбуждении и агрессивном поведении при аутизме.

В приведенной таблице представлена информация о возрастных особенностях и конкретных показаниях к назначению нейролептиков, а также уровнях их доказательности.

— Что для Вас является первоочередным при ­выборе препаратов в детской практике?

— Во-первых, это уровень эффективности, во-вторых, острота состояния пациента, в-третьих, безопасность препарата. Например, когда пациент с психическими нарушениями амбулаторного регистра, я выбираю препарат более «мягкого действия» (с менее выраженной эффективностью, но более высокой безопасностью), отдаю предпочтение атипичным антипсихотикам. ­Когда есть возбуждение, я назначаю более «сильные» лекарственные средства.

— Какой все-таки антипсихотик оптимально использовать у детей?

— Чтобы ответить на этот непростой вопрос, я обра­щусь к результатам новейших масштабных исследований. В частности, сравнение эффективности и безопас­ности антипсихотиков при раннем начале психозов было проведено в метаанализе Pagsberg et al. (2017).

Исследователи оценили результаты 12 исследований длительностью от 6 до 12 недель с участием 2 тыс. 158 детей в возрасте от 8 до 19 лет. Была доказана эффективность применения у детей: арипипразола, рисперидона, оланзапина, азенапина, палипиридона, кветиапина, молиндона и зипрасидона. Терапия арипипразолом переносится у детей до 13 лет лучше, чем другими антипсихотиками. Кветиапин лучше в сравнении с другими препаратами переносится в подростковом возрасте. Оланзапин более эффективен при биполярном расстройстве у подростков и имеет меньший риск экстрапирамидных и связанных с пролактинемией побочных ­эффектов.

Данные метаанализа также указали на меньшую эффективность по сравнению с другими ­антипсихотиками зипрасидона и азена­пина. Клиническая эффективность азенапина была неопределенной.

— С учетом того, что в Украине достаточно часто используется рисперидон, не могли бы Вы рассказать о его эффективности в сравнении с другими ­атипичными антипсихотиками, например с оланзапином?

— Принятие мною решение относительно ­выбора анти­психотического препарата представляет собой интег­рацию результатов исследований с моей клинической практикой. Родителям я могу объяснить, что препарат не показал эффективности в ­исследованиях, но в моей клинической практике я вижу обратное. Но ­предупреждаю всегда о том, что я могу ­ошибаться.

Что касается сравнения рисперидона с ­оланзапином, то весьма трудно с точки зрения эффективности отдать предпочтение одному из этих лекарственных средств на основа­нии результатов сравнительных контролируемых иссле­дований. И оланзапин, и рисперидон вполне можно назначать в педиатрической практике.

Относительно безопасности их использования, то оланзапин имеет меньший риск экстрапирамидных эффектов и связанных с пролактинемией побочных ­реакций, но большую ­степень развития ­метаболического синдрома.

У детей метаболический синдром выражен ­меньше, чем у взрослых, что позволяет использовать данное лекарственное ­средство, во всяком случае, не менее ­широко, чем у молодых взрослых. Метаболический синдром ­более выражен у лиц с конституциональной склонностью к ожирению, поэтому этот побочный эффект у них ­может проявляться и при использовании других атипичных анти­психотиков. Еще раз хочу подчеркнуть, что принимать решение врач должен всегда самостоятельно и на основании результатов исследований, а также ­собственного клинического опыта.

В заключение разговора хочу ­признаться, что я был приятно удивлен высоким уровнем предметной и профессиональной подготовки участников данного ­круглого стола.

Подготовила Юлия Крамар