Ефективність і переносимість протиепілептичних препаратів при рефрактерній епілепсії

Резистентною, або некурабельною, називають епілепсію, у разі виникнення якої тяжкість і частота нападів, неврологічні й психічні порушення або побічні дії протиепілептичних препаратів не піддаються задовільній корекції та неприйнятні для хворого. Своєчасний початок адекватної терапії епілепсії уможливлює забезпечення ремісії захворювання ­в 65–70 % випадках, однак у 20–25 % медикаментозне лікування неефективне. Тому доводиться обмежуватися медикаментозною протиепілептичною терапією, що дає змогу знизити кількість і ступінь вираженості нападів або запобігти розвиткові епілептичного статусу.До вашої уваги надано огляд статті C. Zhuo et al. «Efficacy and Tolerability of Second and Third Generation Anti-epileptic Drugs in Refractory Epilepsy: A Network Meta-Analysis», що була опублікована у виданні Scientific Reports (2017; 7(1): 2535), де автори навели результати дослідження ефективності та переносимості протиепілептичних препаратів другого та третього покоління при рефрактерній епілепсії.

Згідно з визначенням Міжнародної проти­­епі­леп­тичної ліги (ILAE) фармакорезистентна епілеп­сія, яка має ще назву «стійка епілепсія», або рефрактерна, характеризується як «відсутність ефекту від адекватного засто­сування двох правильно підібраних за дозою і переноси­містю антиконвульсантів (чи то в моно­- чи полі­терапії) для ­досягнення стійкої ремісії» (Kwan et al., 2010). Незважаючи на належне лі­кування проти­епілеп­тич­ними препа­ратами (ПЕП), близько мільйона американців про­довжують відмічати припадки, що становить 40 % пацієнтів, які страждають на епілепсію (Kobau et al., 2008).

Фармакорезистентна епілепсія може бути асоційована з затримкою розвитку в немовлят і дітей молодшого віку, тяжкою інвалідністю та захворюваністю в дітей старшого віку і дорослих, а також смертністю в 5–10 разів ­вищою, аніж у загальній популяції. Сьогодні побутує припущення, що рефрактерна епілепсія розвивається вже на початку лікування. Однак зазначена гіпотеза не є достатньо пере­­кон­ливою, оскільки у великої кількості пацієнтів ­резистентність виникає попри те, що вони добре реагували на протиепілептичну терапію на ранніх стадіях ­лікування.

Доцільно використовувати ПЕП для пацієнтів у разі наявності таких критеріїв, як:

• принаймні два епілептичні напади;
• патологічні результати, отримані під час нев­ро­­логічного дослідження або електроенцефало­графії (ЕЕГ);
• обтяжена спадковість (Berg, 2008).

При епілепсії основна мета застосування ПЕП полягає в контролюванні несподіваних судомних нападів, за міні­мізації відповідних побічних явищ, що виникають вна­слідок лікування. Включаючи прекрасну абсорбцію та біо­доступність, ПЕП мають деякі переваги порівняно з іншими варіантами лікування, зокрема хірургічним втручанням, використання імплантних пристроїв і дієтичних методів терапії. Крім того, ПЕП другого та третього покоління є безпечнішими, аніж їхні попередники першого покоління, а також мають декілька значних пере­ваг, як-от скорочення взаємодії лікарських засобів, рідше викликають небезпечні для життя побічні ефекти та чинять менший негативний вплив на когнітивні функції (Mula, 2016).

Попри покращену ефективність і переносимість, препарати другого та третього поколінь все ще далекі від ідеальних, які б могли повністю контролювати судомні напади, не впливати на якість життя хворих, а також бути високо доступними (Trinka, 2012).

Вибір відповідного протисудомного препарату — комплексний і складний процес, і навряд чи можна попе­редньо спрогнозувати, чи отримає пацієнт позитивну відповідь на лікування, навіть на підставі клінічних ­ознак або лабораторних результатів (Privitera, 2011).

Для прийняття клінічних рішень слід обов’язково зважати на такі фактори:

• застосування моно- чи політерапії;
• можливі побічні ефекти;
• взаємодія в разі одночасного прийому інших фарма­цевтичних засобів чи продуктів харчування;
• відповідні витрати та наявність препарату;
• спроможність пацієнтів переносити побічні ефекти та корегувати їх.

Протягом останніх 15 років кількість ПЕП, затверджених Управлінням з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA), суттєво збільшилась. Наразі оцінка ефективності існуючих препаратів із різними механізмами дії має важливе значення для клінічної практики, адже розробка нових ліків є дорого­вартісним і навіть ризиковим кроком переважно тому, що ми маємо неповну інформацію щодо резистентності пацієнтів до ПЕП (Perucca et al., 2007). Здійснення системного огляду та синтезу доказової бази даних має суттєво допомогти як клініцис­там, так і виробникам нових ліків у розумінні та поліпшенні належних механізмів дії ПЕП, а також усуненні відповідних несприятливих явищ, які лікарі часто просто недооцінюють.

Мережевий метааналіз (ММА) — це об’єктивний ­спосіб для:

• зіставлення альтернативних методів лікування;
• встановлення ефективності та/або безпеки тієї чи іншої медичної технології;
• визначення причинно-наслідкових зв’язків між фактором ризику і розвитком захворювання;
• виявлення та пояснення відмінностей (внаслідок наявності статистичної неоднорідності або гетеро­генності показників) у результатах досліджень.

Цей спосіб полягає в об’єднанні результатів декількох дослід­жень статистичними методами для перевірки однієї або декількох взаємопов’язаних наукових гіпотез.

У представленому огляді автори здійснили мета­аналіз рандомізованих контрольованих досліджень для оцінювання дванадцяти ПЕП, включаючи еслікарбазепіну ­ацетат, леветирацетам, ретигабін, тіагабін, вігабат­рин, перам­панел, окскарбазепін, ламотриджин, топірамат, прегабалін, зонісамід та габапентин, з огляду на їхню ефективність і переносимість при стійкій епілепсії. ­Зазначене дослідження спрямоване на забезпечення ­сучасного та всебічного синтезу прямих і непрямих ­доказів для створення в подальшому відповідних рекомендацій щодо клінічного застосування ПЕП при фар­мако­­­резистентній епілепсії.

Матеріали та методи дослідження

Відповідно до теми дослідження науковці провели систематичний огляд, переглянувши такі елементи в поточній науковій літературі, як:

1) популяція,

2) втручання,

3) результати,

4) критерії включення,

5) вилучення даних,

6) оцінка якості та аналіз даних.

Такий підхід забезпечує значно більшу статистичну потужність, ніж в окремому дослідженні, зниження ймовірності випадкових і систематичних помилок і, як наслідок, суттєво підвищує об’єктивність та достовірність отриманих результатів. Повний пошук літератури відбувався в декількох джерелах, зокрема PubMed, Embase та Кокранівська бібліоте­ка, включно до 11 березня 2016 року. Загалом весь процес вивчення літератури здійснювали два незалежні рецензенти, а отримані результати окремо переглядав третій рецензент. Для відбору відповідних статей була добре продумана стратегія пошуку належних джерел, яка включала в себе введення в онлайн-­бази даних кількох ключових слів стосовно досліджуваних ПЕП та їхні маркетингові назви. У ручному режимі відбирали відповідні списки посилань на затребувані статті, оскільки такий розлогий пошук мав підвищити точність і міні­мізувати ризик нечисленного вивчення, непередбаченої публікації, а також вибіркової звітності.

Критерії включення такі:

1) рандомізовані контрольовані клінічні дослідження;

2) дослідження зосереджені щонайменше на одному ПЕП, включаючи еслікарбазепіну ацетат, леветирацетам, ретигабін, тіагабін, вігабатрин, перампанель, окскарбазепін, ламотриджин, топірамат, прегабалін, зонісамід чи габапентин;

3) діагноз епілепсії підтверджений комп’ютерною томо­графією мозку або магнітно-резонансною томографією, даними ЕЕГ;

4) на заключному етапі дослідження принаймні один препарат зарекомендував себе як ефективний чи добре переноситься;

5) дані мають бути отримані з досліджень для реалізації метааналізу.

Основним результатом при зазначеному дослід­женні було те, що у половини респондентів відбулося зменше­ння середньої частоти судом на 50 %. Переносимість ­інтервенцій визначали, зважаючи на вираженість і наявність запаморочення та сонливості. До того ж огляд фахо­вої літератури проводили шляхом ретельного ­аналізу та відповідності її змісту належним критеріям відбору.

Результати дослідження

У такий спосіб до метааналізу увійшли 32 дослід­ження, де взяли участь 7 тис. 658 пацієнтів. Зокрема, 30дослід­жень — контрольовані плацебо, 1 — активно контро­льоване (зонісамід і прегабалін), і 1 — дослідження з трьома препаратами (прегабалін, ламотриджин, плаце­бо). Пацієнти, включені до цього ММА, пов’язані наявністю стійкої до терапії епілепсії разом із по­передньою історією лікування ПЕП. Типи приступів були складними, включаючи прості парціальні, складні парціальні та вторинні генералізовані напади.

Відносну ефективність препаратів оцінювали за допомогою 50 % респондентів, а саме тієї частки пацієнтів, тривалість судомних нападів у яких знизилася щонайменше на 50 %. До препаратів, які під час лікування продемонстрували свою значущу ефективність щодо зниження ризику тривалих судом належать: топірамат, перампанел, окскарбазепін, леветирацетам, прегабалін та зонісамід, порівнюючи з плацебо (для всіх наве­дених лікарських засобів співвідношення шансів — OR >1).

Причому топірамат (ОR = 7,09, 95 % ДІ = 3,93–13,36) ви­явився набагато ефективнішим, аніж інші ПЕП, вклю­чаю­чи еслікарбазепіну ацетат, перампанел, прега­балін, зо­ні­са­мід, габапентин і ламотриджин (OR > 1). ­Автори ­під­сумували, що топірамат, порівняно з інши­ми проти­епілептичними препаратами, може мати найвищу ефек­­­тивність щодо зменшення приступів (момент загост­рення, посилення хвороби, різкий вияв якогось фізичного або психічного стану).

Частота виявлення таких основних несприятливих побічних явищ, як запаморочення та сонливість, використовувалась для оцінювання переносимості ПЕП.

Пацієнти, які приймали еслікарбазепіну ацетат, ­перампан, окскарбазепін, топірамат і прегабалін, частіше страждали від запаморочення, порівнюючи з тими, хто отри­мував плацебо (OR > 1). Натомість не було зафіксовано суттєвої різниці щодо ризику виникнення запаморочення між будь-якими з проти­судомних препаратів. Хворі, які отримували перампанел, топірамат і прегабалін, мали підвищений ризик виникнення сонливості порівняно з плацебо (OR > 1).

До того ж однією з відмінних переваг МMA (на підста­ві мережі Баєса) є його здатність класифікувати застосову­вані інтервенції за допомогою відповідних значень SUCRA. Так, вище значення SUCRA в індексі ефективності препарату свідчить про те, що він має пере­ваги над іншими засобами, тоді як при оцінюванні несприятливого впливу вище значення SUCRA вказує на низьку ймовірність виникнення побічного ефекту.

Найвищі значення SUCRA щодо 50 % респондентів продемонстрували топірамат (SUCRA = 0,968), левети­рацетам (SUCRA = 0,769) і ретигабін (SUCRA = 0,693), окрім плацебо.

Враховуючи найнижче значення SUCRA, ламо­триджин виявився найменш ефективним ПЕП (SUCRA = 0,220) щодо 50 % респондентів. Зокрема, ­леветирацетам (SUCRA = 0,743) і зонісамід (SUCRA = 0,735), ­порівнюючи з іншими препаратами, найчастіше викликали запаморочення, а тіагабін (SUCRA = 0,822) і зоні­самід (SUCRA = 0,636) — сонли­вість.

Отже, топірамат, як зазначили автори, є одним із най­ефективніших ПЕП для лікування судомних нападів, а леветирацетам має збалансовану ефективність і переносимість порівняно з іншими препаратами, оскільки його відповідні значення SUCRA різних кінцевих ­точок є достатньо високими.

Обговорення

Результати метааналізу також засвідчили, що топірамат може бути більш ефективним, ніж інші ПЕП щодо тривалого контролю нападів. Пацієнти з фармако­резистентною епілепсією, які лікувалися леветирацетамом, тіагабіном або прегабаліном, мали менший ризик виникнення запаморочення або сонливості. Крім того, під час прийому леветирацетаму було отримано найкращі результати в поєднанні довготривалої ефективності застосування та переносимості терапії в пацієнтів із фармакорезистентною епілепсією.

Топірамат — це препарат нового покоління ПЕП, який зареєстрований ще 1995 року. У клінічній практиці зазвичай його застосовують під час моно- або полі­терапії для лікування фармакорезистентної епілепсії (Rudakova, 2012). За даними літературних джерел, топірамат широко використовується і, ймовірно, набагато ефектніший, ніж звичайні антиконвульсанти, внаслідок його множинної дії на рецептори та іонні канали (Towneet al. 2003; Watemberg et al.2003, Stojanova and Rossetti, 2012). Насамперед топірамат здатний блокувати натрієвий канал і може пригнічувати виникне­ння повторних потенціалів дії на тлі тривалої деполя­ризації мембрани нейрона (Stojanova and Rossetti, 2012). Ключовою дією топірамату є його властивість пере­шкоджати збудливій глутаматергічній передачі ­імпульсу, що зумовлює припинення нападів (Towne et al., 2003).

Інші дії топірамату включають гальмування кальцієвих каналів з активацією високої напруги, а також гальмування активності карбоангідрази, яка пов’язана з модуляцією рН (Zhang et al., 2000; Dodgson et al., 2000). У комбінації зі звичайними протисудомними агентами топірамат, ймовірно, спричинює додаткову блокаду нат­рієвих каналів, адже він потенційно взаємодіє з інши­ми антиконвульсантами для отримання відповідних ефектів при зв’язуванні протеїнів (Garnett, 2000). Топірамату притаманна лінійна фармако­кінетика зв’язування з низьким вмістом білка та деякими активними метаболітами, що сприяє швидкому поглинанню та біо­логічній доступності при пероральному застосуванні (Stojanova and Rossetti, 2012).

На підставі попередніх даних, отриманих під час довго­тривалих досліджень, зауважено, що використання топірамату ефективніше в пацієнтів, які страждають на епілепсію, пов’язану з локалізованим вогнищем, ніж у тих, хто має генералізовану форму. Всі наведені переваги топірамату можуть пояснити його пріоритетність, порівняно з іншими препаратами, щодо тривалого конт­ролювання судомних нападів.

Стосовно несприятливих ефектів, пов’язаних із засто­суванням топірамату, то вони були рідкісними і не мали серйозних наслідків, але лікарі не можуть не враховувати їх, оскільки деякі з них можуть призвес­ти до припинення терапії (Tatumet al., 2001; Bootsma. et al., 2004). ­Результати вказаного метааналізу підтвердили, що пацієнти з епілепсією, які використовували топірамат, пере­важно асоціювались зі значним збільшенням ризику запаморочення та сонливості, порівняно з тими, хто отримував плацебо (Dodson et al., 2003; Faught, 2007). Проте згадані несприятливі ефекти не є неминучими, а пере­носимість топірамату може бути покращена шляхом встановлення низького початкового дозування — 25 мг/добу при повільному титруванні.

Для лікування фармакорезистентної епілепсії одним із дієвих ПЕП є леветирацетам. Посилаючись на результати дослідження, можна стверджувати, що леветирацетам — другий за ефективністю ПЕП для тривалого контролю судом, який, до речі, має збалансовану дію та переносимість. Леветирацетаму притаманний значно вищий рівень утримання на терапії та менша кількість побічних ефектів (Bootsma et al., 2008). Вказаний препарат демонструє свій унікальний проти­епілептичний механізм, інгібуючи проникність Ca²⁺ з високою напругою в нейронах гіпо­кампа.

Як і топірамату, леветирацетаму притаманний відмінний фармакокінетичний ефект, що характеризується швидким поглинанням при пероральному прийомі, ­лінійною фармакокінетикою, переважним виведенням через нирки та взаємодією з незначною кількістю препаратів (Patsalos, 2000). Наведені властивості уможливлюють застосування леветирацетаму при лікуванні епілепсії в дітей, які потребують препаратів із високою безпекою та належною переносимістю (Pellock et al., 2001).

За отриманими даними дослідження, автори підсумували, що леветирацетам як допоміжний ПЕП не викликав серйозних порушень когнітивних функцій у хворих на хронічну епілепсію, які лікувалися стандартними ПЕП (Neyens et al., 1995). Проте застосування леветирацетаму може спричинити деякі поведінкові несприятливі ефекти, такі як ворожість і нервозність у дітей, що було помічено під час попередніх дослід­жень (Abou-Khalil, 2008).

Хоча леветирацетам є більш прийнятним, аніж інші протисудомні препарати, результати дослідження засвідчили значне зниження мінеральної щільності кісткової тканини, що спостерігалося в пацієнтів, які лікувалися вказаним препаратом. Можна припустити, що леветирацетаму притаманна побічна дія, яка чинить вплив на стан кісткової тканини (Beniczky et al., 2012). Це потрібно враховувати при застосуванні леветирацетаму в немовлят і дітей.

Початкова рекомендована доза леветирацетаму для дорослих становить 1000 мг/добу, а для осіб із підвищеним ризиком виникнення психічних несприятливих явищ її треба зменшити до 250 мг і приймати перед сном (Abou-Khalil, 2008). Як уже зазначалось, виявлення чинників, що можуть бути використані для прогно­зування реакції на прийом ПЕП, таких як леветирацетам, може бути доволі складним процесом, тому поточні дослідження мають бути скеровані на розв’язання цього завдання.

Результати дослідження C. Zhuo et al. продемонстру­вали, що ламотриджин був відносно менш ефективним щодо 50 % респондентів, порівнюючи з іншими антиконвульсантами. Ламотриджин вважають адекватним початковим варіантом монотерапії для хворих на епілеп­сію, хоча це твердження не підкріплюється даними згаданого аналізу. Це може бути пов’язане з тим, що до нього включено лише одне дослідження, де порівнювали ефективність прегабаліну, ламотриджину та плацебо. Відсутність відповідних доказових даних і порівнянь може приховати справжню дієвість ламо­триджину, як було зазначено під час ретроспективних дослід­жень. Натомість результати рет­роспективного дослідження вказують на те, що ламотриджин демонструє найвищий показник утримання на терапії (79 %), а також найвищий показник виникнення судом (54 %) протягом 12 місяців (Arifet et al., 2010). Слід також додати, що вказане ретро­спективне дослід­ження проводили у пацієнтів з епілепсією літнього віку, отже, відповідні дані не можуть бути узагальнені для іншої когорти хворих. Крім того, неможливо однозначно оцінити на підставі метааналізу переносимість ламотриджину стосовно запаморочення та сонливості. Тому треба провес­ти широко­масштабний систематичний огляд, щоб достеменно з’ясувати відносну ефективність і переносимість ламотриджину.

Під час власного аналізу дослідники акцентували увагу на визначенні кількох обмежень, оскільки наведені факти ґрунтуються на даних рандомізованих випробувань і можуть сприяти появі суперечливих даних порівняно з результатами ретроспективних досліджень. Більшість включених РКД була контрольована плацебо дослідженнями, що призвело до браку доказів прямого порівняння між різними методами лікування. ­Загалом результати порівняння різноманітних інтервенцій отримали непряму доказову базу, тому важко оцінити їх достовірну узгодженість.

Щодо ефекту та переносимості ПЕП — вибір кінцевих точок може відрізнятись від інших дослід­жень. Так, ­одним із популярних підходів до визна­чення довго­строкової ефективності антиконвульсантів є оцінка ­їхніх відповідних показників утримання, що відображають силу ефекту, безпеку, а також готовність пацієнтів продовжувати терапію. Водночас включені до аналізу рандомізовані дослід­ження можуть проводитися в різних групах населення, а різноманітний медикаментозний комплаєнс або прийом ліків імо­вірно чинитиме знач­ний вплив на довго­строковий ефект.

Висновки

Науковці в такий спосіб здійснили методологічний і статистично ретельний аналіз ПЕП другого та ­третьо­го покоління, де дійшли висновку, що топірамат — один із найдієвіших препаратів у лікуванні епілепсії, н­атомість леветирацетаму притаманні збалансована ефективність і переносимість.

Оскільки контроль нападів і відсутність суттєвих побічних ефектів є основною метою застосовуваних терапевтичних інтервенцій, то наведений огляд може бути корисний під час створення нових клінічних рекомендацій щодо лікування епілепсії та оптимізування розподілу відповідних ресурсів. А правильний прогноз відповідей на ПЕП можна запропонувати як наступний крок у зазначеній галузі дослідження.

Підготувала Галина Смолій