Фармакотерапия постинсультной депрессии: проблема и критерии выбора антидепрессанта


Учитывая частоту депрессивных расстройств, их развитие в современной популяции (до 10 %, а в пожилом и старческом возрасте — ­13–18 %), социальное, экономическое и психологическое значение, а также роль в инвалидизации населения, можно с уверенностью утверждать, что данное психиатрическое заболевание становится одной из ведущих проблем современной медицины [11, 18, 28]. Одной из важнейших характеристик депрессивных расстройств на современном этапе является их выход за пределы психиатрической пато­логии, увеличение удельного веса невротических и соматогенных форм по сравнению с классическими эндо­генными депрессиями (моно- и биполярными расстройствами) [6, 10, 41]. Так, в настоящее время доля не­психотических форм в общей структуре депрессивной патологии превышает 60 % [41]. ­Собственно этим обусловлен тот факт, что в последние годы все большее количество таких пациентов попадают в поле ­зрения не психиат­ра, а специалиста первичного звена — семейного врача, терапевта — или в случае соматогенных депрессий или депрессий на почве цереброваскулярной патологии — врачей ­других специальностей, но в большинстве своем — невро­логов.Известно, что клиническая картина депрессий наблю­дается у 50–65 % пациентов, обращающихся к неврологам и врачам других специальностей. В то же ­время правильный диагноз устанавливается в подобных случаях только у 0,5–4,5 % пациентов [16]. Это значит, что невыявление (соответственно отсутствие лечения) депрессий неизбежно приводит к чрезмерным затратам времени и средств, не говоря уже о таких аспектах, как потеря трудоспособности, возрастание риска суицидальных попыток, хронизация депрессивного расстройства в случае его несвоевременного распознавания и лечения.

Особую актуальность в последнее время приобретает проблема депрессий в ангионеврологической практике. По данным различных авторов, депрессии встречаются, у 35–75 % пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения [35]. На этом фоне важнейшее место в современной ангионеврологии отводится постинсультной депрессии (ПД). Распространенность сегодня ПД, согласно разным источникам, колеб­лется в пределах 26–60 %, что связано с различными выборками пациентов, критериями диагностики, периодом наблюдения, психиатрической грамотностью врачей и т. д. [9, 19, 44]. Стоит подчеркнуть, что ПД — это не «фоновое», второстепенное (с точки зрения многих неврологов) состояние по отношению к основной патологии — инсульту. Так, наличие постинсультной депрессии увеличивает длительность госпитализации, замедляет восстановление нарушенных неврологических функций, ухудшает качество жизни и повышает ­частоту летальных исходов у больных в течение последующих лет [5, 15, 47].

Развитие ПД значительно усложняет клиническую ­картину инсульта. В отличие от эндогенной депрессии, кото­рая может развиваться без взаимосвязи с внеш­ними причинами, постинсультная депрессия ­возникает либо одно­временно с неврологическими или другими психопатологическими проявлениями инсульта, либо спустя некоторое время. Поэтому постинсультная депрессия, переплетаясь с этими проявлениями, далеко не всегда поддается ­четкому вычленению из общей клинической картины ­заболевания. С другой стороны, некоторые симптомы инсульта могут имитировать отдельные проявления депрессии, создавая у врача ложное представление о наличии таковой у больного. Наконец, пост­инсультная депрессия может утяжелять или модифицировать основные симптомы ­инсульта (речевые, двигательные нарушения и др.), препятствуя их адекватной оценке [5, 36].

Также важно подчеркнуть частоту и значимость тревожной симптоматики в рамках депрессий, нередко достигающей такой степени выраженности, когда собственно депрессивные расстройства «маскируются» клиникой тревожных расстройств с соответствующей постановкой ошибочного диагноза и выбором неадекватной терапии (анксиолитики, малые нейролептики и т. д.).

Если ранее считалось, что ПД обусловлена в ­основном функциональными и социальными последствиями ­инвалидизации, а не самим поражением нервной ткани при инсульте, то в последнее время все большее значение ­стали придавать морфологическим и нейро­химическим коррелятам поражения мозга при ­инсульте, соответственно, выбору адекватного средства фармако­­терапии [29].

На сегодняшний день в патогенезе пост­инсультной депрессии можно достаточно убедительно говорить о нарушениях в широком смысле корково-­подкорковых взаимосвязей, обусловленных поражением ­левой геми­сферы, субкортикального белого вещества, ­таламуса, базальных ганглиев (в частности, бледного шара и ­ствола мозга в развитии ПД) [22, 37]. В свою ­очередь, учеными доказано, что вероятность возникновения депрессии возрастает с увеличением объема поражения ткани мозга [52].

Упомянутый структурно-функциональный дис­баланс четко прослеживается и на нейрохимическом ­уровне. Важнейшее значение в развитии пост­инсультной ­депрессии придается нарушению серотонинового и норадрена­ли­нового обмена, который ­обнаруживается как в ­очаге ­инсульта, так и вокруг него в результате поражения структур серотонин- и/или адренергической сис­те­мы [14]. Так, в эксперименте было показано снижение концент­рации норадреналина и серотонина в мозге пос­ле ­ин­­сульта [46]. К тому же разрыв дофаминерги­ческих путей также считается одним из возможных механизмов развития ПД [30].

При снижении мозгового кровотока происходит существенное уменьшение концентрации моноаминов в коре мозга, стриатуме, гиппокампе и промежуточном мозге, причем максимальные изменения ­наблюдаются в стриатуме. Гипотеза дисбаланса ­нейротрансмиттеров подтверждается и данными позитронно-эмиссионной ­томографии, позволившей определить у пациентов с лево­полушарным поражением головного мозга достоверную корреляцию тяжести депрессивных симптомов с уменьшением связывания серотонина [38].

Особо следует отметить роль нарушений процессов нейро­пластичности и нейротрофики при ПД. Важное значение в патогенезе депрессий (в развитии когнитивных нарушений, столь весомых как в пост­инсультном периоде в целом, так и в рамках де­прес­сив­ных расстройств) у таких больных имеет ослаб­ление ­биосинтеза мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [20, 27, 31]. BDNF — один из ведущих компонентов, обеспечивающих формирование нейро­нных сетей и поддержания нейропластических ­процессов в центральной нервной системе (ЦНС) на должном уровне. Именно при ПД ослабление BDNF-зави­симых процессов может быть значимым фактором в ее пато­генезе по сравнению с классической эндогенной ­депрессией.

Таким образом, возможно предположить, что концепция развития постинсультной депрессии (как сложной поликомпонентной структурно-функциональной патологии ЦНС) имеет в настоящее время реальное обоснование, ­согласно которому и строится современная фармако­терапия ПД.

Активное выявление и лечение постинсультной депрессии способствует восстановлению неврологического дефекта и повышает эффективность реабилитационных мероприятий [9, 13, 45]. При этом необходимость применения с целью терапии данной патологии анти­депрессантов сегодня не вызывает никаких сомнений. Назначение упомянутых средств целесообразно не только в отношении влияния собственно на депрессивную симптоматику, но и позволяет улучшить ­функциональное восстановление, независимость постинсультных больных в повседневной жизни, тем самым снижая риск летальности после острого нарушения кровоснабжения головного мозга [45]. В частности, предпочтение следует отдавать максимально раннему началу терапии антидепрессантами и их длитель­ному применению. Было показано, что больные, которым антидепрессивная ­терапия назначалась в 1-й месяц от начала заболевания, в последующем имели существенно меньшие показатели по шкалам депрессии и лучшее функциональное восстановление, чем пациенты без соответствующего лечения, или те, у которых применяли его в более поздние сроки [42].

Сегодня одной из наиболее сложных ­проб­лем для ­клинициста является выбор соответствующего анти­депрессанта для терапии ПД [2, 17, 45]. До последнего времени особо востребованным препаратом этой группы в Украине считался амитриптилин, который (помимо психиатров) широко ­назначался также неврологами и врачами общей практики, преимущественно вследствие своей экономической доступности и рутинной убежденности многих клиницистов в его наибольшей эффективности среди других антидепрессантов [4]. Вместе с тем зачастую забывается тот факт, что, несмот­ря на безусловную мощность и выраженность тимо­аналептического эффекта, ами­триптилин, как и другие препараты трициклического ряда (ТЦА) — имипрамин, кломипрамин, доксепин, обладает рядом серьезных недостатков, исключающих его использование как препарата выбора в лечении ПД. Так, среди них:

1) недостаточная избирательность фармакологи­ческого действия, узость терапевтического индекса (­интервала между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами), а в результате — значительное число побочных эффектов, в том числе серьезных (холинолитические, кардиотоксические, ­гематологические, психотические реакции, развитие ­судорожного синдрома, увеличение массы тела, аллергические реакции и др.);

2) неблагоприятное влияние на когнитивные функции, изначальные нарушенные при постинсультной депрессии;

3) необходимость титрования дозы (нередко — весьма сложного);

4) обширный потенциал межлекарственных взаимодействий (соответственно возрастание риска побочных реакций и непрогнозируемых результатов лечения);

5) наличие значимых возрастных особенностей в фармакодинамике и фармакокинетике (нежелательность применения в гериатрической практике, то есть у основного контингента пациентов с инсультом);

6) сложности в организации амбулаторного лечения и достижении комплайенса;

7) наличие значительной популяции рефрактерных пациентов.

Несмотря на выраженность тимоаналепти­ческого, а в ряде случаев и мощного анксиолитического ­действия, cогласно современным представлениям, ТЦА следует исключить из терапии больных депрессиями не­­психо­тической природы, сохранив их использование только в случаях эндогенных форм и под постоянным врачебным контролем.

А наиболее популярными средствами терапии де­прес­сий в неврологической практике на сегодняшний день остаются ­се­­лек­тивные ингибиторы обратного захвата серото­нина (СИОЗС). Это обусловлено высокой эффективностью препаратов указаной группы (во многих случаях равноценная препаратам ТЦА) в сочетании с благо­приятным профилем безопасности.

За последние годы количество препаратов группы СИОЗС значительно возросло, что ставит перед практическими врачами не менее сложную проблему ­выбора оптимального средства для лечения конкретного ­боль­но­го. Вопреки общности ведущего механизма действия — блокады обратного захвата серотонина, препараты СИОЗС существенно различаются между ­собой по степе­ни селективности и мощности указанного действия, по своим клинико-фармакологическим ­эффектам и профилю безопасности. Поэтому знание особенностей и пре­имуществ того или иного препарата ­упомянутой ­группы является залогом их успешного применения на практике.

Но в тоже время известная неудовлетворенность от применения многих представителей СИОЗС связана с отно­сительно недостаточной эффективностью, особенно при лечении тяжелых депрессий (циталопрам, а иногда флуоксетин), наличием во многих случаях клини­чески значимых побочных эффектов (пароксетин, флуоксетин), активизировала разработку и внедрение в практику новых препаратов данной группы (в част­ности эсциталопрама, представляющего собой препарат нового поколения не только среди СИОЗС, но и среди антидепрессантов в целом).

Идеология создания эсциталопрама базировалась на принципиально ином подходе, чем классический химический синтез новой молекулы и последующий ее скрининг в качестве потенциального лекарственного ­средства. Как известно, в основу этого подхода был положен принцип стерео­селективности, то есть выделение активного стереоизомера из рацемической смеси цитало­прама.

Оказалось, что циталопрам, считавшийся до определенного времени эталоном селективности в отношении обратного захвата серотонина, также представляет собой рацемическую смесь R (право)- и S (лево)-вращающих изомеров. Причем способность ­ингибировать ­обратный захват серотонина у S-изомера в 100 раз выше, чем у R-изо­мера [51]. Следовательно, практически вся клиническая эффективность ­циталопрама ­реализуется за счет одного S-изомера, который явля­ется не ­только мощным и максимально селективным ­ингибитором основного высоко­аффинного сайта обратного ­захвата ­серотонина, но и модулятором другого компонента системы обратного захвата — низкоаффин­ного аллостери­ческого, обеспечивающего физиологи­ческую регуляцию активности ос­новного ­высокоаффинного компонента [33]. Такая уникальная характеристика S-изомера, которая была использована при создании эсци­талопрама, позволяет говорить о нем как о препарате, обладающим исключительно своеобразным, нетипичным для других представителей СИОЗС механизмом действия в отношении обратного захвата серотонина, которым в значительной степени определяется высокая ­эффективность и безопасность данного средства.

Уже при экспериментальном изучении ­эсциталопрама на моделях депрессии и тревоги было выявлено его ­превосходство не только над циталопрамом, но и над флуоксетином по различным критериям эффектив­ности [3, 43]. К тому же такое преимущество ­эсциталопрама пол­ностью подтвердилось данными клинической практики. Среди которых — максимально быстрое развитие клинически значимого антидепрессивного ­эффекта: уже к концу 1-й — началу 2-й недели лече­ния, при этом упомянутый результат продолжает нарастать в течение ­всего курса активной купирующей терапии (8 недель) [25, 48, 53]. Важно также подчеркнуть, что ­эсциталопрам оказывает комплексное сбалансированное действие на все основные компоненты клинической картины ­депрессий, значит, демонстрирует собственно тимо­аналептический, анксиолитический и активирующий ­эффект [1, 53]. Это позволяет говорить о нем как об анти­депрессанте сбалансированного типа действия, что свойственно далеко не всем препаратам СИОЗС (к примеру, у флуоксетина и пароксетина преобладает акти­вирующий компонент, у флувоксамина — седативный). Данный факт, в частности, подтверждается выявленной ­эффективностью препарата при всех основных ­синдромальных типах депрессий — тоскливых, тре­вожных, апатоадинамических [1].

В рамках сравнительных клинических испытаний ­эсциталопрам при лечении большого депрессивного расстройства, в том числе и тяжелых его форм, продемонстрировал свое преимущество в качестве инструмента активной терапии как перед препаратами СИОЗС (циталопрамом, флуоксетином, пароксетином), так и перед другими представителями нового поколения антидепрессантов — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), например, венлафаксином и дулоксетином [25, 40, 53]. Указанная эффективность фиксировалась при ­анализе ­всего комплекса данных оценочных шкал, которые используются при депрессии (MADRS, HAM-D, CGI–I, CGI-S), показателей количества респондеров, числа пациентов, ­достигших ремиссии, и возобновления болезни (рецидивов) после кажущегося полного выздоровления.

Интересным представляется то обстоятельство, что преимущество эсциталопрама перед другими антидепрессантами (даже такими мощными, как пароксетин и вен­лафаксин) возрастало пропорционально тяжести клинического состояния пациентов, что делает его незаменимым инструментом лечения тяжелых форм депрессивных расстройств, при которых проблема эффективной и адекватной фармакотерапии особенно актуальна [24, 48, 50] .

В целом на основании анализа большого количества постмаркетинговых исследований сегодня эсциталопрам рассматривается как препарат первого выбора среди всех СИОЗС по критерию «эффективность-безопасность» [34, 48]. Это заключение было подтверждено и в последнем, наиболее крупном сетевом метаанализе сравнительной эффективности и переносимости 21 антидепрессанта, в котором эсциталопрам уверенно занял лидирующие позиции [26].

Безопасность эсциталопрама заслуживает отдельного рассмотрения, поскольку именно упомянутый критерий на сегодняшний день ставится во главу угла при ­выборе того или иного антидепрессанта. Оценке безопасности способствуют как данные по фармакокинетике эсцитало­прама, так и результаты клинических исследований.

К благоприятным в указанном плане фармакокинетическим особенностям эсциталопрама относятся:

1) линейный дозозависимый характер;

2) высокая биодоступность;

3) образование метаболитов, обладающих крайне низкой фармакологической активностью;

4) минимальные изменения биотрансформации с возрастом;

5) низкий потенциал межлекарственного взаимодействия [23].

Перечисленные свойства свидетельствуют о высокой степени прогнозированности лечения эсциталопрамом, возможности его безопасного применения в пожилом и старческом возрасте, а также в условиях полипраг­мазии, что являются весьма важными ­клиническими пре­имуществами данного препарата. Кроме того, ­наличие прямой корреляции между селективностью влияния на обратный захват серотонина и уровнем безопасности препаратов СИОЗС позволяет говорить об эсцитало­праме как одном из наиболее безопасных представителей ­этого класса.

Фармакологические характеристики ­безопасности также подтверждаются непосредственными ­ре­зультатами клинических испытаний. При лечении ­депрессий и тревожных расстройств эсциталопрам превосходил по дан­ному критерию (число и выраженность побочных ре­ак­ций, количество случаев отказа от лечения) препа­раты ­СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин), СИОЗС (флуоксетин, пароксетин) и даже сам циталопрам (по показателям сонливости и вялости, связанных с умеренно выраженными гистаминоблокирующими свойствами циталопрама, но практически отсутствующими у эсцитало­прама), а во многих случаях был сопоставим по уровню безопасности с плацебо [24, 26, 43].

Побочные эффекты при приеме эсциталопрама возникают достаточно редко, обычно в начале лечения. Они характеризуются слабой либо умеренной выраженностью и преимущественно проходят после 2-х недель терапии. К упомянутым реакциям, встречающимся чаще других, следует отнести тошноту, диарею, инсомнию и нарушения эякуляции, причем первые три из них ­фиксируются исключительно на начальном этапе лечения [22]. Что касается сексуальной дисфункции и об­щего побочного эффекта для препаратов СИОЗС, то эсциталопрам наряду с флувоксамином является наиболее безопасным в этом плане (по критерию частоты и степени выраженности), хотя реально проявиться данное осложнение может после 4-х недель лечения [49].

Важно также отметить отсутствие повышения частоты нежелательных реакций или непереносимости терапии эсциталопрамом в пожилом и старческом возрасте, что позволяет рассматривать данный препарат в качестве одного из наиболее безопасных как в геронтопсихиатрической, так и в ангионеврологической практике [48]. А исходя из значительного повышения частоты депрессий и риска развития побочных эффектов многих антидепрессантов в преклонном возрасте, данный факт следует признать ценным достоинством эсциталопрама.

Стало быть, сегодня эсциталопрам — один из наи­более эффективных и безопасных препаратов, что не может не вызывать особого интереса у клиницистов, учитывая его возможности и перспективы применения при пост­инсультной депрессии.

При этом следует подчеркнуть, что эффективность эсциталопрама при ПД необходимо рассматривать в двух ­аспектах:

1) фармакотерапевтическом — как ­инструмент ­лечения уже возникших симптомов депрессии (при на­значении в реабилитационном периоде ­инсульта);

2) фармакопрофилактическом — в качестве профилактики развития депрессии (при назначении в под­остром и раннем восстановительном периодах).

Как свидетельствуют данные клинической практики, эсциталопрам оказался эффективным средством в лечении постинсультной депрессии [7, 8, 23]. Так, при его приеме у пациентов с развившейся депрессией на протяжении 12–15 месяцев отмечалось снижение общей смертности, уменьшение симптомов депрессии и сопутствующей тревожности. Особо надлежит отметить выраженное положительное влияние эсциталопрама на ассоциированные с ПД когнитивные нарушения, типичные в постинсультном периоде [8, 32]. Это свойство принципиально выделяет эсциталопрам в ряду других СИОЗС, что, очевидно, связано с выявленной способностью данного препарата активировать на генетическом уровне биосинтез BDNF, о важности изменений которого при ПД говорилось выше [20, 21]. В итоге эсциталопрам оказывает благоприятное влияние на процессы нейро­пластичности и нейрогенеза, прежде всего в коре и гиппо­кампе, то есть влияет на механизмы, играющие ведущую роль в развитии как депрессивных, так и когнитивных расстройств. Одновременное наличие свойств антидепрессанта и нейропротектора служит одним из основных критериев выбора данного средства в лечении постинсультной депрессии. Согласно последним рекомендациям Американской ассоциации психи­атров (APA), именно эсциталопрам рекомендуется в качестве препарата первой линии терапии ПД [12].

Помимо всего перечисленного, эсциталопрам продемонстрировал и профилактическую эффективность в отношении развития постинсультной депрессии. Так, прием эсциталопрама в первые 3 месяца с момента развития инсульта у пациентов без клинически выраженных проявлений депрессии (с выявленным риском ее возможного развития) при 6-месячном курсовом применении эффективно ­предотвращал последующее развитие депрессивной симптома­тики по сравнению с плацебо [39, 46]. Известно также, что препарат проявлял самостоятельное благо­приятное действие в отношении когнитивной сферы, а значит, действовал как класси­ческий нейропротектор [39].

Как инструмент ­терапии и профилактики пост­инсультной депрессии эсциталопрам заслуживает самого серьезного внимания и дальнейшего исследования его возможностей. Особо нужно отметить, что риск развития побочных эффектов при лечении эсциталопрамом не зависит от длительности его приема. Это позволяет безопасно использовать данное средство курсами 6–12 месяцев и более, что необходимо для полноценного обеспечения противорецидивного действия в отношении проявлений депрессии.

Один из препаратов эсциталопрама, представленных сегодня на фармацевтическом рынке Украины, зарегистрирован под торговым названием Медопрам (Medochemie Ltd). Медопрам выпускается в форме таблеток, содержащих по 10 мг и 20 мг эсциталопрама оксалата, в полном соответствии со стандартами Европейского Союза. А также он является одним из наиболее доступных препаратов эсциталопрама в Украине. Разнообразие дозовых форм Медопрама дает возможность индивидуализировать процесс лечения в зависимости от тяжести состояния, возраста, сопутствующей патологии и т. д., что обеспечивает максимальную широту клинического маневра.

Еще одно принципиальное преимущество этого препарата перед многими другими анти­депрессантами заключается в отсутствии необходимости применения ­сложной схемы титрования дозы. При постинсультной депрессии стартовая доза составляет 10 мг/сутки, что служит по большей части эффективной поддерживающей дозой, а при недостаточной результативности воз­можно ее повышение до 20 мг/сутки.

У лиц ­преклонного возраста и при нарушениях функции печени применяется стартовая доза — 5 мг/сутки, которая ­может быть увеличена до 10 мг/сутки. Одним из важных условий ­достижения комплаенса при лечении ­Медопрамом является возможность приема его 1 раз в сутки.

Необходимо также выделить такое важное преимущество Медопрама (в том числе перед многими СИОЗС), как практическое отсутствие клинических противопоказаний. Так, в перечень последних входят только индивидуальная непереносимость, сопутствующее применение ингибиторов МАО, периоды беременности и лактации, детский возраст, что позволяет максимально широко применять данный препарат у пациентов с разнообраз­ной сопутствующей патологией.

В заключение следует напомнить, что проблема пост­инсультной депрессии в настоящее время является не только одной из ведущих в невро­логии и психиатрии, но и занимает все ­более важное место в практике тера­певта и семейного ­врача. Именно поэтому знание особенностей клинического течения, терапии и профилактики данной пато­логии, а также критериев выбора антидепрессанта служит в современных условиях развития медици­ны значимым фактором профессионального ­со­вершенствования специалиста широкого профиля.

Список литературы находится в редакции.