Нейропластичность: от Cантьяго Рамон-и-Кахаль до наших дней


Нервные клетки не восстанавливаются — это выражение настолько прочно вошло в нашу повседневную речь, что стало уже крылатым, послужив основой многочисленным анекдотам и забавным исто­риям. Как же родилась столь укоренившаяся в научных и обывательских кругах уверенность в статичности ­нервной системы? Ведь действительно еще не так давно ­считалось, что нейрогенез возможен только у ребенка, а с окончанием детства количество клеток головного ­мозга становится постоянным, и мозг уже не может реге­нерировать [3, 9, 19].

Обратимся к историческим данным. Еще до того, как ученые увидели нервную клетку в микроскоп, в узких научных кругах предполагалась возможность ­развития мозга в результате умственных упражнений (есть ­данные о том, что именно об этом шла речь в переписке швейцарского натуралиста Шарля Бонне и ­итальянского анатома Мишеля Винченцо Малакарне в начале 1780-х гг.) 13]. Однако в широкие научные круги эти размышления не выходили (что с нашей точки зрения неудивительно, учитывая относительно недавний по отношению к тому временному периоду закат европейского Средневековья с его инквизициями, невежеством и суевериями).

Несколькими годами позже немецкий физиолог Самуэль Томас фон Зёммеринг в анатомическом ­тракта­те ­писал следующее: «Может ли применение и напряжение умственных способностей постепенно менять ­фи­зическую структуру мозга? …Это не получится ­легко продемонстрировать с помощью скальпеля» [13, 29]. В 1824 году французский врач, ботаник и физиолог Рене Дютроше открыл нервную клетку, однако вне связи с ее отростками [9, 20].

В 1830-х гг. физиолог Теодор Шванн и ботаник Матиас Шлейден разработали клеточную теорию, ­утверждая, что все живые организмы состоят из клеток, но среди ученых находилось достаточно большое число противников ­клеточной теории, что, вероятно, связано с недостаточной мощностью микроскопов тех лет. Тем не менее под сомнение неизменность тканей мозга ставил и Чарльз Дарвин в 1874 г.: «Я показал, что мозг домашнего ­кролика значительно уменьшился по сравнению с мозгом ­дикого кролика или зайца, это может быть связано с тем, что многие поколения кроликов содержались в ограниченном пространстве и крайне мало использовали интеллект, инстинкты, чувства и двигательную ­систему» [13]. Испанский ученый Сантьяго Рамон-и-Кахаль доказал анатомическую самостоятельность каждого из нейронов (1888). Он изучал нейрогенез, морфологические основы учения о дегенерации и регенерации в нервной системе, сформулировал теорию нейротропизма.

В. Вальдейер в 1890 году предложил термин «нейрон» для обозначения совокупности тела нервной клетки с дендритными отростками и аксоном [20]. В том же году Уильям Джеймс в книге «Принципы психологии» писал: «Если привычки возникают из-за податливости вещества мозга внешним воздействиям, то мы можем сразу ­увидеть, под какими внешними воздействиями изменяется мозг, если изменяется вообще… Импульсы, поступившие на вход, должны найти выход. Выходя, они оставляют следы на путях, которыми идут... Единственное, что они могут сделать, — усилить старые пути или проложить новые» [13].

Далее в 1894 году уже упомянутый нами Сантьяго Рамон-и-Кахаль на докладе Лондонскому королевскому ­обществу утверждал, что умственные упражнения ведут к появлению новых отростков нервной ткани, и огромное значение имеют соединения между нервными клетками. Ему принадлежит выражение: «Способность нейро­нов во взрослом организме к росту и созданию новых связей позволяет объяснить, каким образом человек обучается и почему могут изменяться его представления». Тремя годами позже английский ученый Чарльз Скотт Шеррингтон назвал соединения между нервными клетками «синапсами» и заявил, что именно они, вероятно, являются узлами, отвечающими за обучение (Шеррингтон в 1932 году получил Нобелевскую премию «за открытия, касающиеся функции нейронов»; он ввел по­нятие «синапс», обосновал процессы возбуждения и тор­можения). В 1898 году Камилло Гольджи заметил внутри нервных клеток тонкую сеть из переплетенных нитей, названную позже «аппаратом Гольджи». Ученый создал метод окрашивания отдельных нервов и клеток, названный «чёрной реакцией»; в методе использовался слабый ­раствор нитрата серебра, с помощью которого удавалось проследить процесс деления клетки. В 1906 году ­Сантьяго Рамон-и-Кахаль и Камилло Гольджи поделили Нобелевскую премию за работы, посвященные структуре нервной ткани [18].

Однако в 1913 году Кахаль неожиданно в книге «Де­генерация и регенерация нервной системы» написал следу­ющее: «Когда заканчивается период развития, источник роста аксонов и дендритов безвозвратно исчезает. ­В ­центрах взрослого человека нервные пути постоянны и неизменны. Все отмирает, ничто не регенерирует». Для нас остается загадкой, почему ученый менее чем за 10 лет столь кардинально изменил свое мнение и практически отказался от своей же теории. Смеем предпо­ложить, что на это повлияло его психоэмоциональное ­состояние вслед­ствие того, что его научные воззрения долго не были признаны в европейском научном мире. Так, известно, что Сантьяго Рамон-и-Кахаль и Камилло Гольджи ­долгое время были в натянутых отношениях, и оба сначала не поверили, получив в 1906 году извещение о номиниро­вании их на совместную Нобелевскую премию. Рамон-­и-Кахаль писал в своей автобиографии, что поначалу ­решил, что это шутка студентов. Кахаль вспоминал, что, возражая Гольджи в научной трактовке результатов, ­всегда «высказывал ему восхищение, и во всех моих книгах можно прочесть восторженные отзывы о вкладе ученого из Павии».

Однако Гольджи то и дело норовил исказить воззрения испанского коллеги, и соперничество двух ученых не прекратилось даже на самой церемонии вручения премии: Гольджи проигнорировал вклад своего коллеги во время произнесения нобелевской речи. Вспоминая это, Кахаль написал в своей «Автобиографии»: «Какая жестокая ирония судьбы — соединить в пару, как сиамских близнецов, сросшихся туловищами, научных противников с такими противоположными характерами» [1, 18]. Тем не менее сегодня, когда речь заходит о нервной ткани, работы этих ученых являются авторитетнейшими источниками, а Сантьяго Рамон-и-Кахаль считается отцом ­современной нейробиологии.

Термин пластичности нервной системы первым использовал польский биолог Ежи Конорски: в 1948 году он написал, что импульсы, поступающие к нервным ­клеткам, вызывают не только непосредственную реакцию («изменения, обусловленные возбудимостью»), но и ­стойкие функциональные и структурные преобразования («пласти­ческие изменения») [10]. В начале 1960-х гг. ­физиологи и нейробиологи сделали ряд важных открытий, ­связанных с влиянием сенсорного опыта на развивающийся мозг и с наблюдением рождения новых клеток в мозге взрослых животных разных видов, однако, эти исследования в научных кругах либо игнори­ровали, либо открыто высмеивали [11].

В 1973 году Тим Блисс и Терье Ломо представили свои работы по физиологическим механизмам долговременного усиления синаптических связей, что уже игнорировать при всем желании было невозможно. В 1999 году исследователи продемонстрировали, что мозг высших приматов производит от 20 до 40 тысяч новых нейронов в день в течение всей жизни [4]. И совсем недавно (по меркам всего периода медицинской науки) ряд ис­следователей доказали экспериментальным путем такое понятие, как нейропластичность и нейрогенез, то есть способность нервной системы к регенерации, выражающейся в увеличении количества нейронов и структурной ­перестройке нейрональных сетей, образовании новых синапсов и изменении синаптической передачи [1, 4–7, 9, 10, ­12–14, 22–31]. Нейрогенез понимают как много­ступенчатый регулируемый процесс, который ­начинается с трансформации нейрональных предшественников (нейро­бластов), проходит стадии пролиферации, миграции, дифференцировки генерируемых структур и заканчивается включением интегрированного в нейрональную сеть «зрелого нейрона» [4].

Проанализировав определенное количество учебников, на которых выросло не одно поколение специалистов нейронаук — наших современников, можно увидеть, что такое понятие, как «нейропластичность» является новым (и зачастую малопонятным) для наших коллег. Так, во втором томе учебника для высших учебных заведений ­«Основы физиологии человека» (1994) авторы утвер­ждают, что у плода человека количество нейронов центральной нервной системы (ЦНС) достигает максимума в первые 20–24 недели внутри­утробного развития и остается постоянным до ­пожилого возраста [3]. Именно постоянство нейронов головного мозга, по мнению авторов, играет основную роль в накоп­лении и сохранении информации.

В руководстве для врачей «Неврология» (1999) автор подробно описывает структурнофункциональную организацию нервной системы, при этом ни разу не затронув вопросы длительности жизни либо восстановительной функции нейронов [11]. Однако все же ­автор делает ­такое заключение: «...удивительная на­дежность, пластичность нервной системы, способность к ее самообучению, нестандартным решениям, компенсации, замещению нарушенных функций не имеют аналогов в компьютерных системах, да такие аналоги и вряд ли возможны» [11].

Автор книги «Ноогенез и теория интеллекта» (2005) сообщает, что в его современном мире существует два направления понимания нейрогенеза: по одним ­данным, сроки генерации нейронов коры больших ­полушарий составляют 65 дней из всей длительности ­периода внутри­утробного развития (280 дней) и нейрогенез во всех отде­лах мозга заканчивается в пренатальном периоде; по другим — морфофункциональное созревание структур мозга заканчивается к 13 годам и окончательное морфофункциональное становление следует относить к 16–17-летнему возрасту [9]. Стадия же стабиль­ности нейрогенеза составляет всю основную зрелую жизнь человека — около 50–70 лет. Авторы учебника «Нейро­психология» того же года выпуска (2005) уже ­утверждают, что головной мозг человека обладает значительной изменчивостью [21].

Так, различным образованиям и системам мозга в равной степени свойственны две основные формы строения и деятельности: инвариативные, генетически детерминированные и подвижные, вероятностно-детерминированные. Несмотря на врожденную, достаточно жесткую организацию макроконструкций и макросистем, этим системам присуща определенная приспособительная изменчивость, которая проявляется на уровне микроансамблей и микросистем мозга. Каждая ­микросистема, входящая в ту или иную макросистему, динамична по тем элементам, из которых она складывается (структуре нервных и глиальных клеток, их метаболизму, синаптическим ­связям, кровоснабжению). Одним из важнейших принципов структурно-системной организации мозга авторы называют принцип многоуровневого взаимодействия ­вертикально организованных (подкорково-корковых) и горизонтально организованных (корково-корковых) путей проведения возбуждения.

В руководстве для врачей «Соматоневрология» (2009) автор сообщает, что нейрон — это единственная клетка организма, которая может существовать в течение всей жизни человека, и в старости человек умирает с теми ­нейронами, с которыми появился на свет [19]. К ­моменту рождения ребенка по генетической ­программе имеется около 150 млрд нейронов, и в течение всей последующей жизни новые нейроны не образуются, происходят лишь процессы апоптоза. Далее автор приводит следующие расчеты: «Считается, что мозг взрослого чело­века ежедневно теряет до 150 тыс. нейронов. Это ­значит, что за 70 лет (25  550 дней) жизни человека в норме теряется в общей сложности около 3 млрд 500 тыс. нейронов, то есть 2,5 % от 150 млрд нейронов, имеющихся при рождении». В учебнике по нормальной физиологии (2009) авторы указывают на то, что обширные нервные связи коры не являются неизменными: в сенсорной и других областях они могут изменяться сравнительно быстро, ­отражая степень использования коркового представительства конкретной периферической структуры; при этом исследователи используют понятие «пластичность связей» [16].

В учебнике «Психофизиология» (2014) авторы, ­говоря о пейсмекерных потенциалах (ритмические потенциалы нервной клетки, не связанные с поступлением к ней ­синаптических влияний) как эндогенных по происхождению, близок к современному пониманию теории нейро­пластичности [1]. По мнению авторов, принципиально новое, что вносит эндогенный пейсмекерный потенциал в функционирование нейрона, заключается в следующем: пейсмекерный потенциал превращает нейрон из сумматора синаптических потенциалов в генератор. По их утверждению, пластические реакции нейрона могут обеспечиваться как изменениями эффективности синаптической передачи, так и возбудимости пейсмекерного механизма.

Пластические изменения самого пейсмекерного ­по­тенциала еще больше расширяют возможность при­способления наследственно фиксированных форм к потребностям организма. Пластические изменения раз­виваются в этом случае не в геноме, а на пути выхода наследственной программы на реализацию (на уровне потенциала действия). В учебнике «Основы нейробиологии» (2014) уже присутствует целая глава, по­священ­ная нейропластичности [10].

Авторы дают опреде­ление нейропластичности как способности нервной системы к функциональным и морфологическим перестройкам в процессе деятельности и получения значимых внешних и внутренних воздействий; при этом имеются в виду разные уровни организации нервной системы — от клеточного до поведенческого. ­Таким образом, анализ учебной и научной литерату­ры подтверждает «молодость» и новизну, не­однозначность, сложность и запутанность представлений о нейропластичности в современном мире. Все больше исследователей — наших современников — при изучении различных аспектов той или иной неврологической или психиатрической патологии затрагивают вопросы ­нейротропизма и нейропластичности [5, 8, 15, 22, 24, 27, 29–31].

Исследователи отмечают (и мы с ними абсолютно согласны), что концепция нейропластичности уже несколько размылась в современном научном мире, и выделяют в ней три основных направления, которые ниже мы постараемся последовательно раскрыть.

Три основных направления нейропластичности

Первое направление нейропластичности, по мнению М.  А. Каменской, А.  А. Каменскому (2014), заключается в компенсаторности модификации структуры и связей нервной системы в ранние периоды индивидуального развития и созревания[10]. В процессе ­онтогенеза, на этапе гаструляции из столбчатых нейроэктодермальных клеток образуется нервная пластинка. Затем происходит процесс нейруляции — превращение нервной пластинки в нервную трубку. Из клеток стенки нервной трубки в дальнейшем формируются нейро­бласты — предшественники нейронов и глиобласты — глиальные клетки, составные части макроглии ЦНС. Происхо­дит детерминация, то есть предопределение клеточной ­судьбы.

На ранних стадиях детерминация лабильна, так что клетка, детерминированная в развитие в нейро­бласт, еще может под влиянием специфических индукторов стать глиобластом. Далее по всей длине нервной трубки обособляются небольшие массы клеток, которые остаются ­между нервной трубкой и кожной эктодермой в виде рыхлого тяжа — нервного гребня (ганглиозной пластинки). Нервный гребень дает начало нейронам периферической нервной системы. Нейрон проходит в течение ­своей жиз­ни несколько основных стадий — рождение, миграцию, дифференцировку, созревание и гибель.

«Датой рождения» нейрона считается переход нейробласта в постмитотическое состояние, после которого нервные клетки уже не способны делиться. Нейроны с разными датами рождения выполняют разные ­функции; так, например, известно, что кора больших полу­шарий формируется «изнутри кнаружи», т. е. клетки, родившиеся первыми, входят в состав глубинных слоев, тогда как нейроны, возникшие позднее, поступают в наружные слои. Далее, после своего рождения, нейроны ­мигрируют на свои окончательные позиции. Миграцию направляют радиальные глиальные клетки, по отросткам кото­рых «ползут» незрелые нейроны.

Это происходит благодаря тому, что мигрирующий ­нейрон распознает на поверхности глиальной клетки ­молекулы белков, специфичных именно для этого типа нейро­нов. Подразумевается, что радиальная глия ­какого- то одного отдела мозга направляет миграцию нейронов именно этого отдела мозга. Однако, утверждают авторы, некоторые нейроны могут мигрировать и в те области ЦНС, где радиальная глия отсутствует. Все эти ­процессы ученые визуально прослеживают, применяя различные микроскопические методы, например, включая радиоактивные метки в клетки-предшественники и выявляя их меченых потомков и т. д.

Миграция клеток нервного гребня происходит с помощью белков внеклеточного матрикса, например, белков адгезии ламинина и фибро- нектина, и белка F-спондина, препятствующего перемещению нейронов по ложному маршруту. Для судьбы нервных клеток важно не только их происхождение, но также индукционные межклеточные взаимодействия. Так, экспериментально показано, что если клетку из той области нервного гребня, где находятся предшественники хромаффинных клеток надпочечников, переместить в другую область, клетки которой дают начало нейронам энтеральных ганглиев, пересаже­нная клетка будет развиваться в соответствии со своей ­новой локализацией. Такие избирательные связи устанавливаются путем формирования аксонов и дендритов. После окончания миграции у нейрона начинает расти сначала аксон, а затем дендриты. Кончик растущего отростка называется конус роста, в нем совершаются интен­сивные метаболические процессы, синтез мембранных и других компонентов. Конусы роста движутся к своим мишеням, и этот путь прокладывается благодаря различным факторам (например, отталкивающим либо привлекающим конусы роста), благодаря взаимодействию с молекулами адгезии, благодаря установлению временных синаптических контактов с клетками-ориентирами (например, с клетками Кахаля—Ретциуса, которые после образования клеток-зерен исчезают).

Один из заключительных этапов созревания нейрона — миелинизация аксонов. Нейронов образуется ­избыточное число, и может происходить их элиминация, что характерно для развития нервной системы всех позвоночных. Благодаря этому поддерживается необходимое соот­ношение между количеством нейронов и их мишеней. Смерть нейрона происходит в результате апоптоза, то есть в действие вступает заложенная в клетке ­программа упорядоченного распада ДНК и белков. Нейроны, кото­рые в ходе эмбриогенеза подверглись апоптозу, не восста­навливаются, их замещают новые нервные клетки или синаптические структуры.

Второе направление нейропластичности заключается в структурно-функциональной реорганизации структур зрелой нервной системы в процессе получения жизненного опыта, что лежит в основе научения и памяти. Под обучением понимают механизмы приобретения, фиксации информации, а под памятью — механизмы хранения и извлечения этой информации. Важно отметить, что человек запоминает не только воздействующие раздражители, но и те ощущения и эмоции, которые у него эти раздражители вызывают. Процессы обучения разделяются на неассоциативные и ассоциативные. Обучение, по мнению авторов, можно свести к четырем видам:

1. Безусловные рефлексы — очень устойчивые, поскольку базируются на врожденных нервных связях. Относятся к ассоциативным процессам обучения. В основе каждого безусловного рефлекса лежат врожденные реф­лекторные дуги, заложенные по генетической ­программе еще в эмбриогенезе. Чем сложнее безусловный рефлекс, тем ближе к переднему мозгу располагаются его центры, вплоть до гипоталамуса. Однако дуги наиболее простых безусловных рефлексов закладываются в спинном ­мозге. На основе безусловного рефлекса вырабатывается ­условная реакция. Условные рефлексы — это приобретенные приспособительные реакции животных и человека, вырабатываемые при обучении, при условии воздействия безусловного подкрепления (которое может быть положительным и отрицательным). С реакцией на положительное подкрепление связан центр положительного подкрепления, расположенный в средней части гипоталамуса; его активность субъективно воспринимается как положительные эмоции. Реакцию на отрицательное подкрепление обеспечивает центр отрицательного подкрепления, расположенный в задней части гипоталамуса; его активность субъективно воспринимается как отрицательные эмоции. Положительное подкрепление основано на полезных для особи подкрепляющих сигналах: воде, пище и т. д. Отрицательное — основано на невыраженных повреждающих стимулах (таких как, на­пример, боль). Поведение живых особей организуется таким образом, чтобы активация центра ­положительного подкрепления наступала как можно чаще, а отрицатель­ного — реже. Избегание боли всегда стоит на первом месте, что обусловливает более быстрое обучение с отрицательным подкреплением.

2. Суммация, привыкание (габитуация), долговременная потенциация — относятся к неассоциативным ­процессам обучения. Эти нервные связи, сохраняющие информацию, могут ослабляться и усиливаться, хотя базируются на врожденных связях круга Папеца. Суммация заключается в том, что при многократном повторении ­относительно слабых стимулов реакция на них постепенно увеличивается. Механизм этого процесса заключается в том, что адаптация происходит либо на входе в рефлекторные дуги (сенсибилизация), либо снижается порог запуска реакции (фасилитация). Способность к суммации лежит в основе кратковременной нейрологической памяти. Получая какую-либо информацию через анализаторы, мы обеспечиваем ритмическую стимуляцию синапсов, через которые проходит сенсорный сигнал; эти синапсы в течение нескольких минут сохраняют повышенную возбудимость, облегчая проведение импульсов, и таким образом сохраняют след о переданной информации. Однако суммация, будучи эволюционно ­ранним механизмом обучения, быстро исчезает и не может противостоять любым сильным внешним воздействиям на организм. Смысл привыкания (габитуации) заключается в том, что при многократном раздражении ­средней силы реакция на раздражитель, в конце концов, ослабляется или вообще исчезает. Так, например, человек не реагирует на ношение наручных часов. Причины этого процесса разнообразны: адаптация рецепторов, накопление Са²+ в пресинаптических окончаниях на тормозных ­нейронах, и т. д. Часто можно наблюдать, как повторяющийся слабый сенсорный сигнал сначала вызывает суммацию, а потом габитуацию. Что касается долго­временной потенциации, то она может рассматриваться как вариант «длительной» кратко­временной памяти, распространяющийся на дневной период бодрствования человека — с утра до вечера. Она возникает в том случае, когда синаптическое окончание глутаматергического нейрона образует контакт с таким нейроном, на мембране которого имеется несколько видов рецепторов к глутамату, причем один из видов рецепторов относится к NMDA-типу. Изначально этот вид рецепторов инактивирован и его канал перекрыт магниевой пробкой. Когда через такой синапс проходит сигнал, возникающий при раздражении одиночным стимулом, срабатывает более чувствительная разновидность глута­матных канальных рецепторов, которые ­относятся к АМРА-­типу. Приток Са²+ через каналы глутаматных рецепторов в постсинаптическую клетку приводит к активации в ней протеинкиназы. Больше всего нейронов, имеющих в своей мембране глутаматные рецепторы (NMDA-типа в том числе), — в гиппокампе, который функционально входит в круг Папеца. Краткий исторический экскурс: в 1937 году Д. Папец предложил принять описанный выше цикл ­структурно-функциональных связей в качестве ­главного материального субстрата памяти и эмоций. Этот круг включает в себя гиппокамп, мамиллярные тела, передние ядра таламуса, поясную ­извилину коры и зубчатую извилину, аксоны нейронов которой заканчиваются в гиппокампе. В 60-е годы ХХ столетия была выдвинута гипотеза о круге Папеца как о месте, где нервные сигналы циркулируют по замкнутому ­контуру. К началу 90-х годов эта гипотеза превратилась в теорию, согласно которой долго­временная потенциация — один из механизмов памяти. Емкость системы памяти в виде круга Папеца достаточно велика, однако, не настолько, чтобы вместить информацию, например, о трех подряд внимательно прослушанных лекциях. Для восстановления работоспособности круга Папеца необходим достаточно продолжительный отдых — прекращение циркуляции возбуждения, что происходит во время сна; при этом большая часть информации переходит в долго­временную память.

3. Импринтинг — очень устойчивая нервная связь, формирующаяся в результате обучения в определенные периоды онтогенеза; относится к неассоциативным видам обучения. Импринтинг необходим для становления важнейших внутривидовых и внутрисемейных взаимоотношений. Виды импринтинга: запоминание родителя детенышем, запоминание детеныша родителем, импринтинг будущего полового партнера и др. Происходит запоминание стимула (внешний вид, голос, запах и т. д.), в результате чего устанавливается связь между сенсорными центрами и центром врожденно запрограммированной реакции. В дальнейшем эта связь оказывается очень стабильной, практически не подлежит угасанию и может сохраняться в течение всей жизни особи. ­Экспериментально было показано, что импринтинг со­провождается активацией нейронов промежуточной области медиовентрального гиперстриатума. По мере обучения увеличивается размер нейронов, их количество в пределах соответствующих структур, число шипиков и синаптических контактов. Для успешного ­импринтинга важен фактор стабильного сенсорного воздействия на обучающийся нейрон — например, постоянное присутствие матери; без этого условия импринтинг не воз­ни­кает. В дальнейшем обучающийся нейрон продолжает поддерживать концентрацию рецепторов на пост­синаптической мембране «запечатленного» синапса на том же высоком уровне, что обеспечивает стабиль­ность импринтинга и вносит его в категорию специфического ­варианта долговременной памяти.

4. Ассоциативное обучение — нервная связь возни­кает в результате сочетания условного стимула с безусловным подкреплением. В цитоплазме запускается синтез рецепторов к глутамату, при этом резко усиливается эффективность синаптической передачи. В активированных синапсах происходит агрегация белковых молекул, которые группируются в упорядоченные волокнистые структуры, формирующие транссинаптические каналы, облегчающие прохождение медиатора и тем самым резко повышающие проводимость синапсов. В результате ранее незначимый сигнал начинает запускать поведенческую ре­акцию. Ассоциативное обучение может долго сохраняться, но может тормозиться.

Третье направление нейропластичности, ­выделенное нейробиологами Каменскими (2014), основано на способности нервной системы к репарации в случае морфо­логических и функциональных нарушений [10]. Рассмотрим регенерацию на примере скелетных мышц. Двигательный нерв новорожденных млекопитающих ­после перерезки восстанавливает связь со своей мышцей. Нормально иннервированная скелетная мышца не образует дополнительных синапсов с наложенным на нее проксимальным концом перерезанного двигательного ­нерва; ­однако, в денервированной мышце реиннервация возмож­на. Вы­явлено, что ключевым фактором для развития гиперчувствительности денервированной мышцы ­является ее инактивация, бездеятельность. В регенерации нервно-­мышечных соединений ключевая роль принадлежит участку базальной мембраны (своего рода оболочка вокруг мышечного волокна, пресинаптического окончания и околосинаптической шванновской клетки). Показано, что двигательные аксоны после передавливания регенерируют к исходным синаптическим зонам, даже если мышечные волокна повреждены, но сохранилась базальная мембрана. Отмечено, что у млекопитающих способность поврежденных аксонов регенерировать и вновь образовывать синаптические контакты со своими ­исходными мишенями в зрелом организме ­ослабевает или утрачивается, и особенно это касается ЦНС; проявляется же эта особенность в пренатальном и раннем пост­натальном периоде развития.

Рассмотрим этот вопрос на примере регенерации периферических нервов. Если происходит слабое и непродолжительное сдавление отдельного участка нерва и сжатие кровеносных сосудов, скорость восстановления функции может составлять от нескольких минут до недель. Если же сдавление сильное, участок аксона необратимо поврежден, то вся его дистальная часть подвергается дегенерации, а также небольшой участок проксимальнее ­места повреждения; миелиновая оболочка при этом ­будет разрушаться медленнее самого аксона.

Август Валлер в ХХ веке описал явление, когда макрофаги эндоневрия захватывают продукты описанного выше распада аксона и его миелиновой ­оболочки, очищая область повреждения, поэтому такой ­процесс называется валлеровская дегенерация. Если тело ­клетки продол­жает поставлять цитоплазматические компоненты к поврежденному участку, то аксон растет в сохранившейся эндо­невральной трубке. В случае пол­ного пере­рыва нерва (например, его перерезки) разрушение дистального участка происходит по такой же схеме, одна­ко, в таком случае регенерацию затрудняет нарушение целостности эндоневральной трубки. Восстановлению структурной непрерывности в месте ­разреза аксона способствуют шванновские клетки, которые прорастают с двух сторон в промежуток между ­перерезанными концами. В эндоневральной трубке растущий аксон прилегает к тяжу из шванновских клеток, которые постепенно окружают его, образуя миелин. Схожие процессы регенерации происходят и у немиелинизированных нервных волокон. Однако известно, что ­после перерезки аксона может атрофироваться и само тело нервной клетки. Если аксон регенерирует и осуществляет реиннервацию своей периферической мишени, свойства нейрона и его синаптических входов восстанавливаются.

Еще в 1974 году известный физиолог П. К. Анохин под­черкивал, что вне зависимости от представлений о функционировании нейрона в традиционном рассмотрении, центральной для того времени оставалась идея об электрической суммации потенциалов на мембране нейрона, и главной деятельностью нервной клетки считалось ­проведение возбуждения. «И если задача состоит лишь в пере­даче возбуждения, то для чего между входом и вы­ходом из нервных клеток происходят такие этапы, как выделение медиаторов, их воздействие на синапти­ческую мембрану и т. д.» — все эти вопросы уже тогда ­волновали исследователя [2].

На современном этапе развития нейронаук важное и отдельное место в теории нейропластичности авторы отдают также теории синаптической пластичности [1, 4, 6, 7, 10, 27, 30].

Теория синаптической пластичности

Синаптическая пластичность — это способность к модификации силы синапса (эффективности пере­дачи) в процессе его (синапса) деятельности. Еще в конце ­1940-х годов канадский исследователь Дональд Хэбб предположил, что возбуждение нейрона ­сопровождается повышением эффективности его синаптических ­связей, о чем свидетельствует постактивационное повышение клеточной возбудимости (на этом же механизме основан принцип кратковременной памяти, о чем исследователь тогда еще не знал) [10]. Считается, что синаптическая пластичность — наиболее изученный и понятый аспект нейропластичности [12]. Лучше всего на данный момент на предмет пластич­ности изучены возбуждающие ­синапсы, где пластичность разделяют на кратковременную и долговременную (по длительности пластических изменений) и на потенциацию и депрессию (в зависимости от знака этих изменений).

Так, кратковременными считаются изменения эффективности синаптической передачи от миллисекунд до ­нескольких минут; характер изменений зависит от длительности импульсного интервала и квантового состава первого постсинаптического потенциала (при сдвоенных пресинаптических стимулах). Если второй стимул подан с коротким интервалом (менее 20 мс), наблюдается ­снижение амплитуды второго постсинаптического по­тенциала, т. е. депрессия синаптической передачи. Это ­может быть обусловлено инактивацией потенциал-­зависимых Nа или Са каналов пресинаптического окончания. ­При более продолжительных импульсных интервалах ­(20–500 мс) происходит облегчение передачи, которое объясняется остаточным накоплением ионов Са²+, вошедших в пресинаптическое окончание во ­время нервного импульса.

Чаще всего в естественных условиях к синаптическим окончаниям поступают серии импульсов, в начале которых выявляется дополнительный прирост амплитуды постсинаптического потенциала. Продление стимуляции до нескольких минут вызывает ­дальнейшее повышение амплитуды, что называется посттетаническая потенциация (после прекращения стимуляции она сохраняется еще на протяжении 2–5 минут). Наряду с этим процессом развивается депрессия постсинаптического потенциала. Функциональная роль кратковременной пластичности связана с реализацией непродолжительных поведен­ческих реакций, кратковременной памяти, с быстрой адаптацией к сенсорным сигналам. Механизмы кратковременных форм синаптической пластичности составляют основу долговременной пластичности.

Долговременная синаптическая пластичность впервые была изучена в гиппокампе в конце 1960-х — начале ­1970-х годов. В 1975 году появился термин «долговременная потенциация», наряду с которым в гиппокампе изучили и явление «долговременной депрессии». Далее такие же процессы были обнаружены в коре больших полу­шарий, стриатуме, миндалине, мозжечке. Выяснилось, что характер воздействия (потенциация или депрессия) зависит от параметров активации синапса. Долговременная пластичность сопряжена с изменением числа рецепторов на постсинаптической мембране, экспрессией генов и синтезом новых белков, ростом и ветвлением пресинаптических аксонов, формированием новых синапсов [10, 14].

Сигнал может идти не только от пресинаптического нейрона к постсинаптическому, но и в обратном направлении, что имеет название «ретроградная сигнализация». Согласно этой теории, из постсинаптического нейрона могут высвобождаться «ретроградные посредники» (производные арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, нейротрофический фактор мозга, монооксиды азота и углерода, эндоканнабиноиды, дофамин, серотонин и др., рассматриваемые таковыми зачастую ­гипотетически), которые в дальнейшем достигают пресинаптическую терминаль. Постсинаптическая клетка сама регулирует поступающие к ней сигналы, такое заключение следует из этой гипотезы. В зависимости от продолжительности эффекта ретроградной синаптической сигнализации возможна краткосрочная модуляция высвобождения нейромедиаторов из пресинапти­ческих окончаний либо развитие долговременной синаптической пластичности.

Существует пять состояний синапса: «активность», «молчание», «непосредственно после молчания», «потенциация», «депрессия». Как показали исследования в начале XXI века, очередность этих состояний в опреде­ленном смысле «запрограммирована», и способность пере­хода в новую фазу зависит от предшествующего состояния. К примеру, продолжительная низкочастотная стимуляция (5 Гц) переводит синапс от активности сначала к депрессии, затем к молчанию. Однако синапс, кото­рый только что перешел к активности (то есть ­оказался в фазе «непосредственно после молчания»), не может пере­йти к депрессии или к молчанию. Это явление, когда воздействие на синапс может само по себе не вызывать непосредственно его изменения, но может влиять на последующие пластические явления, получило название «метапластичности», своего рода — «пластичности пластичности».

После длительного периода низкой активности нейрона суммарная сила его синаптических входов возрастает, тогда как продолжительная высокая активность ведет к ослаблению общей синаптической эффективности. Этот своего рода механизм стабилизации, названный «гомео­статической пластичностью», противостоит генерированию судорожного возбуждения либо патологическому молчанию нейрона (например, возникшему в результате длительной сенсорной депривации зрительной коры мозга). Этот вид регуляции пластичности может играть роль в развитии нейронных сетей.

Более 60-ти лет назад Д. Хэбб сформулировал условие, необходимое для ассоциативного обучения: эффективность синапса повышается при одновременной активации пресинаптических и постсинаптических элементов. Повышается эффективность тех синапсов, где возбуждение пресинаптической клетки совпало по времени с сильной деполяризацией постсинаптической мембраны. Только к началу 2000-х годов сформировалось представление о долговременной синаптической пластичности как о системе событий, направленность которых ­определяется паттерном синаптической стимуляции, то есть интенсивностью активации (числом стимулов и межимпульсными промежутками) и соотношением между моментами генерирования пресинаптического и постсинаптического потенциалов действия (spiketiming dependent plasticit, STDP).

Прослеживание изменений силы синапса (которая ­оценивается по амплитуде постсинаптических потен­циалов) в зависимости от временного окна между пресинаптическим и постсинаптическим спайком позволило сформулировать следующее правило: если пресинап­тический разряд генерируется до разряда постсинапти­ческой ­клетки, то сила синапса повышается; если после ­разряда — сила синапса снижается. Получается, что STDP — это своего рода обучающий механизм, который максимизирует взаимную информацию между входом и выходом простой нейронной цепи [10, 12, 13].

В заключение обзора хочется отметить, что с возрастом пластичность нервной системы снижа­ет­ся [23]. Начиная с 50 лет, вес мозга снижается на 2–3 % за каждое десятилетие. У пожилых людей мужско­го пола ­(после 60 лет) объем лобных долей уменьшается на 12 %, височных — на 9 % при минимальном изменении объема теменных и затылочных долей. У женщин при ста­рении наиболее выражено уменьшение теме­нных долей [25]. В возрасте 90 лет наступает потеря 10 % из 20 млрд нейронов, а взрослый человек каждую ­секунду ­теря­ет 1 нейрон [7, 23, 26]. В оставшихся «выживших» нейронах изменяется проницаемость оболочки, снижается объем перикариона, количество миелинизирующих воло­кон и синапсов.

Однако эти изменения в большинстве случаев носят субпороговый характер и не сопровождаются очаго­выми и мнестическими нарушениями. По результатам пато­морфологических исследований, у 18–65 % лиц пожи­лого возраста обнаружены изменения, аналогичные тако­вым при болезни Альцгеймера, но без деменции [5, 7, 15, 23, 26, 30].

При этом существенным барьером между изменениями эволюционного характера или прогрессирующим патологическим процессом является так называемый «церебральный резерв» [7, 23]. Основные его составляющие — количество клеточных элементов и проводящих путей, а также эффективность их функционирования и способность формирования новых церебральных путей и способов передачи сигналов. На выраженность нейропластических изменений влияют климатические условия, двигательная активность, питание, ­загрязнение окружающей среды и других факторов природного или искусственного происхождения [22, 23].

Время летит быстро, и наука не стоит на месте. Область исследования, касающаяся нервной системы, за последние 60 лет характеризуется выдающимися открытиями, большинство из которых связано именно с открытием новых биохимических (нейрохимических) механизмов нейропластичности [6]. «Нейронная доктрина» конца ХІХ века стала концептуальным ядром современного ­учения о мозге, а ХХ век стал «столетием исследования мозга» [1, 4].

Несмотря на многочисленные исследования в области нейропластичности последних лет, огромное количество вопросов остается малоизученными и дискутабельными, чему в дальнейшем еще предстоит уделять свое внимание специалистам-нейробиологам, нейро­физиологам, невро­патологам и т. д. Однако вопрос статич­ности нервной системы на данный момент можно считать закрытым: нервные клетки восстанавливаются! И XXI век уже стал новым этапом в раскрытии таинства такого сложного и важного понятия, как нейро­пластичность.

Список литературы находится в редакции.

Український вісник психоневрології. 2018. Т. 26. Вип. 1 (94). С. 116–123.