Новое в эпилептологии


Бабкина Ю.А.

Рубрику ведет Бабкина Юлия Андреевна – к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.
Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги.
Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, вашему вниманию предлагается обзор статьи E. Roger et al. «The link between structural connectivity and neurocognition ­illustrated by focal epilepsy», опубликованной в журнале «Epileptic disorders» (2018; 20 (2): 88–98). Данный мате­риал посвящен особенностям структурных изменений белого веще­ства головного мозга у пациентов с височной эпилепсией.

Структуры голов­ного мозга взаимо­связаны с помощью белого веще­ства, ­которое состоит в основ­ном из пуч­ков аксо­нов, покры­тых миелином. Бла­го­даря совре­менным методам исследования сегодня возможно ­изучать как анатомические свойства, архитектуру, так и пространственную траек­торию, плот­ность и целостность белого вещества. Указанные структурные свой­ства, изученные в аспекте когнитивных функций и поведенческих характеристик, позволят разраба­тывать более сложные нейро­когнитивные модели и вытеснять традиционные. Исходя из конкрет­ных функций бе­лого вещества, на данный момент разли­чия делаются между макро-, мезо- и микро­масш­та­­би­рованием.

Тради­ци­онно на макро­скопиче­ском уровне ­исследуют морфо­логию проводя­­щих пучков, их длину, траек­то­рию и пространст­ве­н­ное располо­жение, а на мезомикроскопиче­ском — ­состав и целостность ткани. В част­но­сти, ана­лиз на мезомикроскопи­ческом уровне неинвазивным спо­со­бом мо­жет быть выполнен при помощи магнитно-­резонансной томографии (МРТ), используя различные параметры, которые получены при обработке диффузионного изображения (диффузионная МРТ). Для исследования воло­кон на макроскопическом уровне может быть задействована тракто­графическая реконструкция (детерминированная или вероятно­стная трактография) на основе данных процесса диффузии.

Макроскопические волокна белого вещества организуются в кластеры, образующие широкие коммуникационные пути, и классифицируются на:

1. Проекционные волокна (коронарные лучи, внутренняя капсула, кортико-­спинальные пути), которые ­со­единяют кору головного мозга ­с базаль­ными ганглиями, мозговым ство­лом и серой материей спинного мозга.
2. Комиссуральные волокна (мо­золистое тело, передние и задние ­ко­миссуры, спайки гиппокампа) — обес­печивают связь между областями обоих полушарий.
3. Ассоциативные волокна — осуществляют внутриполушарные связи и соединяют различные области коры в пределах данного полушария.

Хирургическое лечение больных эпилепсией (изоляция ло­куса эпи­леп­тической активности, ка­л­ло­зотомия) сопряжено со значительным когнитивным дефицитом, что подтверждает теорию, согласно которой волокна белого вещества необходимы для процесса познания.

Действительно, большие пораже­ния белого вещества, как правило, со­провож­даются тяжелым поведенческим и когнитивным дефицитом и менее благоприятным прогнозом. Поэтому нейрохирурги прилагают все возможные усилия для сохранения связей основных сетей. Результаты ряда исследований продемонстрировали, что плас­тический потенциал макроструктуры белого вещества минимален. Этот факт говорит о низкой изменчивости и слабой реорганизационной способности белого вещества.

К примеру, пучки белого вещества у взрослых и маленьких детей аналогичны, они соединяют одинаковые области коры головного мозга, которые у детей еще даже не достигли ­зрелости. У котов с врожденной ­глухотой и здоровых особей также ­одинаковая архитектура указанного вещества. Сле­довательно, можно полагать, что с точки зрения анатомии патология не повлекла за собой крупно­масштабной реорга­низации белого вещества. Как стало известно, ком­пен­саторно развитое периферическое зрение (визуальный дорзальный путь) при врожденной глухоте, вероятно, связано с межмодальной функциональной плас­тичностью, поскольку неиспользуемые структуры (слуховой дорзальный путь) начинали выполнять визуальные функции.

Это отражает концепцию «минимального общего мозга», описа­нную Т. Ius et al. (2011), как неизменной составляющей центральной нервной сис­темы. В частности, она основывается на серь­езных ограничениях, налага­емых мозговой архитектурой. Дей­стви­тельно, основные пучки состоят из сходящих­ся волокон, которые пере­секают узкие пространства, разделенные анато­мическими границами (извилины, борозды, желудочки и ядра), что исключает появление крупных морфологических вариаций.

Мезомикроскопически белое вещество имеет сложную микроструктурную анатомию, которая состоит из аксональных волокон и глиальных клеток (в основном олигодендроцитов, астроцитов и микроглии). Современные достижения в области нейрогистологии позволили предположить, что указанная микроструктура динамична, число миелинизирова­нных аксонов в пучках изменяется, и все аксоны одинаково не миелинизируются. В течение многих лет толщину миелина принимали за простое линейное явление, определяемое диаметром аксонов, то есть, чем больше аксон, тем толще слой миелина. С учетом последних результатов в этой сфере наиболее вероятной гипо­тезой считается прямая зависи­мость толщины миелина от нейро­нной активности, поскольку олигодендро­циты способны обнаруживать и реагировать на активность нейронов.

Если же макроструктура белого ­ве­щества выглядит относитель­но постоянной, то ее микроструктура — крайне пластич­на. Данные диффузионной МРТ у маленьких детей сви­детельствуют о том, что ­созревание пучка волокон проис­ходит одно­временно с развитием ребенка и напрямую связано с увеличением элект­рической передачи. Так, A. A. Schlegel et al. (2012) наблюдали пластичность микроструктуры в нескольких пучках белого вещества после интенсивного обучения второму языку. Выясни­лось, что у пожилых людей микроструктурная целостность белого веще­ства и скорость обработки информа­ции взаимо­связаны. Полученные резуль­та­ты подтверждают, что миелиниза­ция напрямую связана с нейронной активностью. Миелин-продуцирующие олиго­дендроциты представляют собой наиболее мета­болически активные клетки, следовательно, и наиболее уязвимые.

Структурная связь напрямую поддерживает функциональное проведение импульса, хотя и само когни­тивное функционирование также оказывает модулирующее влияние на эти соединения. Кроме того, микроструктурные изменения могут влиять на качество проведения (прочность или скорость), возникновение и существование синапсов, а также соеди­нений, которые определяются активностью (синхро­нные/асинхронные разряды или отсутствие разрядов) между клетками или облас­тями коры (в более широких масштабах).

Недавно разработанные нейро­ко­г­нитивные модели основаны главным образом на концепции, в соответствии с которой ­церебральная обра­ботка является результатом интеграции и потенцирования сетей, состоящих из параллельных, а иногда выборочно совпа­дающих частей.

Модель речевой связности разработана, исходя из прямой электри­ческой подкорковой стимуляции, и фокусируется на роли различных пучков белого вещества в речевых опера­циях. При том, что она включает два основные двух­­направленные пути: вентральный семантический и дорзальный фонологический. Так, последний непосредственно соединяет заднюю височную и заднюю лобную кору через дугообразный пучок. Когда этот пучок белого ­вещества стимулируется (в доминирующем полушарии) во время задания визуального обозначения наблюдается фонемическая пара­фазия.

Фонологический путь также задействует верхний продольный пучок, расположенный латеральнее по отношению к дуго­образному пучку, артикуляционную петлю (нижняя лобная кора до супра­маргинальной извилины), кото­рые участвуют в слуховой и вербальной рабочей памяти (через верхний продольный пучок в переднем сегменте) и центр воспри­ятия речи, объединяющий ­супрамаргинальную извилину и задние височные области (через верхний продольный пучок в заднем сегменте). Стимуляция верхнего продольного пучка в доминирующем полу­шарии проявляется нарушениями артикуляции.

Результаты диффузионной МРТ и гисто­логических исследований вент­рального семантического пути указы­вают на две частично перекрывающиеся ветви. Прямая — соеди­няет затылочную и височную области с префронтальной через нижний лобно-­затылочный пучок.

Этот лексико-семантический путь (в левом полушарии) облегчает доступ к знаниям и концепциям, а также к семантическому контролю. Непрямая ветвь через нижний продольный пучок соединяет затылочные и задне­височные функциональные зоны, ­участвующие в визуальном распознавании и идентификации объектов.

В частности, при стимуляции вентрального семан­тического пути по­явля­ются семан­тическая парафазия (в 90 % слу­чаев при визуальном тестирова­нии объекта) и вербальные персевера­ции. Указанные цепи, по-видимо­му, дей­ству­ют ­параллельно и интер­активно, прежде чем объединиться с префронтальной корой для интегра­ции конечных да­н­ных каждой из подсетей. Опи­сы­вается, что функционирова­ние этой большой распределенной сети модулиру­ется стриато-корко­вой петлей, кото­рая соединяет лобные структуры с го­лов­­кой хвоста­того ядра. Таким обра­зом упомянутый цикл играет определе­нную роль в управле­нии речью, особе­­нно в выборе, торможе­нии и планиро­ва­нии. А ­конечный общий путь ведет к последней стадии воспроизведения речи.

Но до сих пор нет четко установленной нейробиологической модели памяти. Тем не менее большая лобно-­теменно-височная сеть (в левом полушарии) отвечает за вербальную па­мять. В соответствии с выше­указанной информацией о вентральном семантическом пути левый нижний продольный пучок играет важную роль в запоминании устной информации. Крючковидный пучок, как связь между лобной и височной долями, также имеет большое значение в процессе памяти (кодирование, распознавание, самосознание).

Другие волокна белого вещества, а именно поясной извилины и свода, являются частью схемы J. W. Papez (США) и участвуют в процессах накоп­ления, сохранения и воспроизведения знаний и навыков, а также и обучения. Если учесть, что с данными структурами контактируют лимбические структуры, то можно предположить наличие эмоциональных компонентов в формировании памяти.

Наблюдения, касающиеся структурной связности процессов языка и памяти, подтверждают теории M. М. Me­su­lam (2000), ­которые ­ос­но­вываются на методе исключе­ния и функциональной визуализа­ции. Ученый описал ряд крупных сетей, участвующих в позна­нии и поведе­нии, среди которых и рече­вая. В свою очередь, она содер­жит два центра: зону Брока и Вер­нике (сеть иденти­фика­ции объектов и лиц, которая сходится к решающей зоне семантической сис­темы, височному полюсу) и сеть эмоций и памяти (их центры располо­жены во внутренней височной доле, амигдало-гиппокапальный комплекс).

Функции речи и словесной памяти неразрывно связаны с внутренними сетями на основе временных хабов, и обычно латерализированы в левом полушарии у здоровых субъек­тов (в случае речи — для 95 %, для правшей и левшей — в 80 %). Начиная уже с раннего детства, здоровые субъекты проявляют микроструктурную асимметрию левых ­комплексов белого вещества (аналог морфометрической асимметрии, ­обнаруженной в кортикальных зонах речи).

К примеру, фокальная эпилеп­сия включает в себя припадки, индуци­рованные ­пароксизмальными и гипер­синхронными электрическими раз­­­­рядами групп нейронов из ограниченной корко­вой зоны (эпилептического очага). Ибо класси­ческое определение эпилептического очага как «необходимой и достаточной кортикальной области, ини­циирующей ­судороги, и удале­ние или отсоединение которой прекра­щает их», ­на се­годня уже устаревает. Поэтому концеп­цию эпилептического очага следует рас­смат­ривать более дина­мично и ин­тег­ративно. Ведь очаго­вые приступы иногда провоцируются микро­­областями, ­которые расположены на расстоянии от зон, где обычно проис­ходят судороги, и даже полная резекция эпилептического локуса может не привести к их прекра­щению. В настоящее время ­фокаль­ная эпилепсия все чаще рассматривается как сетевая патология мозга, и предлагается использовать термин «системная эпилепсия».

Височная эпилепсия — ­наи­­бо­лее распространенный тип фокальной эпилепсии, она встречается у 70–80 % всех взрослых случаев. Часто височная эпилепсия сочетается с одно­сторонним ме­ди­аль­ным ­височным склерозом, кото­рый большей частью принимает форму гиппокампального склероза, вплоть до атрофии гиппо­кампа. Ибо в трети случаев височ­ной эпилепсии от­ме­чается фармако­резистентное течение, и тогда хирургическое вмеша­тельство является едва ли не единственным ­терапевтическим методом, способ­­ным остановить припадки. Сами присту­пы и хирургическая резекция могут влиять на когнитивное функционирование из-за хронической цереб­ральной дисфункции или размеров ­хирургического вмешательства.

Что касается хронического патологического процесса, то, несмотря на свою кратковременность, эпилеп­тические припадки — эксайтотоксич­ны, поскольку повторяющаяся актива­ция синапсов и взаимосвяза­нных сетей при припадках индуци­рует раз­лич­ные формы нейро­нной ­плас­­тич­­ности. Подобные припадки могут вызывать потерю ­нейронов, развитие новых возбуждающих синап­сов и прорастание ­аксонов. Ре­зуль­таты молеку­лярно-биологического исследова­ния продемонстрировали, что один эпизод эпилепти­ческой гипер­активности может активиро­вать до 1 тыс. генов, которые соответству­­ют предшествен­никам факторов роста, приводя к синтезу белка и денд­рит­­ному развитию. Исходя из послед­них науч­ных данных, описана концеп­ция неосинапсов: большин­ство указанных ново­­образованных синапсов — ана­то­ми­чески и функционально абер­рант­ны («реактивная ­плас­тичность»), что ­пагубно отра­жа­ется на когнитив­ных функциях.

Но в большинстве случаев наиболее частый тип когнитивных нарушений в височной эпилепсии касается име­нно функ­ций речи и памяти. Так, в обзоре C. Hoppe et al. (2007) со­об­щалось, ­что 55 % всех паци­ентов с указанным типом эпилепсии стра­дают от ­эпи­зодических словесных или невербальных нарушений памяти, 43 % — от речевых нарушений, но чаще всего ­поражаются: визуальное обозначение, беглость ре­чи и слуховое восприятие. Ре­организация мозговых сетей традиционно изучалась с использованием инвазивных методов, таких как ­процедура J. Wada (введение в общую сонную артерию амобарбитала) или стереоэлектро­энцефалография (sEEG). Благодаря современным достижениям мозговые сети и их плас­тичность могут изучаться с использованием двух взаимо­дополняющих основных подходов: функциональный (связь с задачами) и структурный (анатомическая связь).

Наряду с этим функциональные ­ис­сле­­дования с помощью получе­нных данных свидетельствуют о том, что атипич­ное расположение рече­вых зон достаточно редко встречается в здоровой популяции. Хотя среди пациен­тов с височной эпилепсией это явление фиксируется в два раза чаще. Так, в периоды отсутствия припадков наблюдаются три атипичные законо­мерности: межполушарные, скрещенные межполушарные и внутри­полушарные.

Меж- и внутриполушарные функциональные различия в аспекте ­вербальной памяти и речевых на­ру­­шений в основном рас­простра­нены у пациентов с височной эпилепсией, чем у здоровых людей. A. Haag and S. Bonelli (2013) описали в указанной группе лиц перенос функции памяти в гомологичные ­области в контралатеральном полушарии (межполушарные изменения) или на уровне полушария, с дополнительными зонами в ипсилатеральных лобных областях. У здоровых субъектов задачи на визуальное обозначение и память приводят к левосторонней активации гиппокампа, а у лиц с височной эпилепсией активируются только нижние лобные извилины и ресурсы левого полушария. Эта лобная «стратегия» представляется неэффективной, учитывая, что такие пациенты выполняют подобные задачи менее эффективно, нежели здоровые люди.

S. Foscolo et al. (2007) исследовали структуру крючковидного и нижнего продольного пучков у пациентов с височной эпилепсией, исходя из их анатомической близости к эпилептогенной зоне. ­­­­Согласно теории мини­маль­ного общего мозга, различий в макроструктуре волокон между пациентами с височной эпилепсией и здоровой контрольной группой не обнаружили. В частности, данные исследования диффузионной МРТ подтвердили тот факт, ­что у лиц с височной эпилепсией нару­шена микро­скопическая це­лостность пучков, которые связа­ны с речью и памятью, что и обуславливает их когнитивный дефицит.

C. R. McDonald et al. (2008) установили связь между целостно­стью левых дугообразных волокон и визуальным обозначением предме­тов. J. D. Riley et al. (2010) описали взаимо­связь целостности крючковид­ного и левого нижнего продоль­­но­го пуч­ка с процессом задержки словес­ной памяти, а также невредимо­сти структур свода с кратко­срочной памятью. Так, ссылаясь на концеп­цию плас­тической и завися­­щей от актив­но­сти микрострук­турной связно­­сти, T. M. Ellmore et al. (2010) проде­монстри­ровали, что индекс струк­тур­ной асимметрии, базирующий­ся на изучении речевых трактов (согласно данным диффу­зионной МРТ), мо­жет быть использо­ван для оценки с большой прогностической достоверностью функциональной латерализации речевых возможностей у пациентов с височной эпилепсией. V. Dinkelacker et al. (2016) описали ­явление гиперсвязи (увеличение струк­турной связности для некоторых подкорковых зон у пациентов с эпилепсией по сравнению со здоровыми субъектами), которые могут отражать функциональную компенсацию.

Диффузионные нарушения у пациентов с указанной эпилепсией не ограничиваются эпилеп­тогенной височ­ной долей, а включают обширную сеть, охватыва­ющую раз­личные ассоциа­тивные, про­ек­­ци­он­ные и коми­ссу­ральные пучки. Модификация па­раметров диффу­зии наблюда­ется в периоды ­отсутствия припадков, вне зависимости от нали­чия либо ­от­сутствия органиче­ских измене­ний, как эпилептического локуса (при обыч­ной МРТ). S. S. Keller et al. (2012) заметили, что диффуз­ные аномалии коррелируют с продолжительностью эпилепсии, и этот феномен они воспринимали как по­степенный дегенеративный процесс. Ученые пришли к выводу, что по результатам диффу­зионной МРТ эпилепсия не может рассматри­ваться исключительно как очаговая корковая патология с явно односторонним поражением. Исходя из данных диффузи­онной МРТ и гис­то­логических исследований, у пациентов с височ­ной эпилепсией обнаружили потерю аксонов, уменьшение их диаметра и дефекты оболочки миелина в сохра­нившихся аксонах предполагаемой эпилеп­то­­генной зоны. Однако остается спор­ным вопрос о пространственной динамике нарушений.

Сегодня существует две глобальные теории: распространения и инициации. Так, согласно теории распространения обобщенные диффузные аномалии являются симметричными и равными по масштабам между полушариями, в результате чего дегенерация белого вещества связана с сопутствующими нарушениями комиссуральных волокон. Мозолистое тело особенно уязвимо и участвует в большинстве случаев в передаче эпилептической актив­ности из одного полушария в другое (также и в отношении генера­лизации). При припадке височной эпилеп­сии лобная доля практически всегда вовлекается через крючковидный пучок, который нередко распространяется и на другое полу­шарие. Вместе с тем по теории симмет­рии ­характер таких изменений в ипсилатеральном эпи­лептогенном полушарии должен быть идентичным, поскольку такие изменения связаны с распрост­ра­не­нием судорог. Эти наблюде­ния подтверждают тот факт, что изменения контралатерального полушария ­представляют собой прямые и основные эф­фек­ты эпилептической актив­ности. В соответствии с теорией инициации эти изменения гораздо более выра­жены в ипсилатеральном полуша­рии в эпилептогенной зоне.

W. M. Otte et al. (2012) сравнили целост­ность ­раз­лич­ных тканей белого вещества у пациентов с височной ­эпилепсией в зави­симости от степени их связи с эпи­лептогенной височной ­до­лей. Нарушения в непосредственно связанных структурах были значи­тель­нее, чем в отдаленных. J. D. Riley et al. (2010) обнаружили «центробежное повреждение» вокруг эпилептогенной зоны. Кроме диффузных изменений белого вещества, которые объяс­нились первичной хронической дегенерацией, вторичные нарушения (в виде незначительных изменений волокон или деградации миелина) связывали с явле­ни­ями разъединения или диас­хиза, а изменения в контралатеральном полушарии рас­сматривали как косвен­ный и вторич­ный эффект приступов.

Решение проблемы пространст­венной динамики нарушений и подход к структурной связности, помимо теоре­тической важности, будет иметь преимущества и для клинической практики. Дальнейшие исследования структурной связи у пациентов с фокальной и фармакорезистентной эпилепсией предоставят информацию о том, что происходит на расстоянии от предполагаемой эпилептогенной зоны. Учитывая определенную возможность для субкортикальной пластичности, такой подход вполне может позволить идентифицировать биомаркеры, ко­торые могут использовать для локали­зации реги­она, подлежащего удалению (эпилепто­генные сети), а также в качестве функциональных областей, на которые нельзя влиять. Это будет крайне полезно при принятии хирур­гических решений. Чтобы полностью использовать фокальную природу эпилеп­тического состояния (к примеру, модель височ­ной эпилепсии) для изу­чения реорганизации мозга рече­вой памяти, необходимо прибегнуть к мульти­модальному подходу, кото­рый охватывает как органиче­ское исследование белого вещества (исходя с анализа диффузионной МРТ и тракто­графии), так и функциональное — с помощью функциональной МРТ (предполагает проведение функциональных проб).

Данный подход позволит разработать новые интегрированные нейро­когнитивные модели для использования в клинических условиях.