Феномен «множественной селективности» в действии нейротропных средств и его роль в клинической неврологии

В настоящее время одной из важнейших проблем как в клинической фармакологии, так и в практической медицине представляется выбор оптимального инструмента фармакотерапии у конкретного больного в рамках той или иной группы лекарственных средств. Изобилие препаратов, обладающих в целом сходными клиническими эффектами, но имеющих принципиальные особенности механизмов действия и их сочетаний, отличия в спектре клинико-фармакологических эффектов и, наконец, специфические ха­рак­теристики безопасности — все это существенно за­трудняет выбор конкретного лекарственного средства прак­­тикующим врачом.

Особенно ярко данная проблема проявляется в кли­ни­­­ческой нейрофармакологии и невроло­гии. Сегодня ­существует мнение, что широта меха­низмов дейст­­вия ­лекарственных средств в сочетании с мощностью стимули­рующего либо ингибирующего влияния на ту или иную рецептор­ную систему и/или метаболическую реакцию непо­средственно определяет его клиническую эффективность, в то время как селективность такого влия­ния в отношении отдельных типов рецепторов и/или конкрет­ных звеньев метаболических процессов ­напрямую связана с повышением безопасности проводимой терапии [16, 17].

На первый взгляд, возникает парадоксальная ситуа­ция — выбор между препаратом с ­максимальной широ­той и мощностью действия (поэтому ­более эффек­тив­ным), либо с максимальной селективностью (поэтому более безопасным). Тем не менее имеется вполне очевид­ный (однако, не всегда прос­той в клини­ческом плане) ответ — это выбор препара­та, ­кото­рый обладает максимально селективным ­специфическим меха­низмом действия в отношении отдельных (ведущих) звеньев патогенеза той или иной формы пато­логии, обеспечивающего при этом максимально ши­ро­кое, множественное влияние на различные нейро­медиатор­ные системы мозга. Именно понятие «множест­венной ­селективности» позволяет вполне обосно­ванно и аргументированно подойти к оптимизации выбора соответствующего лекарственного препарата для конкретно­го больного, с учетом индивидуального анамнеза, сопутствующей патологии, ранее назначенной терапии и т. д.

Для полноценного обеспечения реализации фено­мена «множественной селективности» лекарственное средство в то же время должно обладать специфическим «точечным» воздействием не на какую-либо одну, либо несколько нейромедиаторных систем, и не на какое-­либо отдельное звено нейронального метаболизма, а на универсальные регуляторные механизмы на уровне ЦНС в целом. Кроме того, упомянутое воздействие должно быть основным или единственным (в идеале) механизмом действия такого средства с точки зрения обеспечения максимальной безопасности фармако­терапии, о чем было сказано выше.

Здесь следует сразу же подчеркнуть, что рецепторные структуры мозга, обеспечивающие универсальную регуляцию множественных функций ЦНС, в отличие от рецепторов к конкретным нейромедиаторам, изучены далеко не достаточно. Соответственно, лекарственных препаратов, которые обладают механизмами действия ­«множественной селективности», на сегодняшний день извест­но крайне мало, а тех, у кого эти механизмы ­играют клинически значимую роль, следовательно, еще меньше.

К таковым отчасти можно отнести антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) флувоксамин, избирательно взаимо­действующий с универсальными ­регуляторными структурами ЦНС, которые помогают реализации процессов нейропластичности — σ-рецепторами, с которыми связываются благоприятные когнитивные эффекты данного средства [1, 10]. Однако основным механизмом действия флувоксамина остается блокада обратного захвата серотонина, играющая ведущую роль как в его клиническом антидепрессивном действии, так и в развитии побочных эффектов, свойственных упомянутой группе препаратов в целом. Поэтому сегодня одним из лекарственных средств, который в полной мере соответствует критериям «множественной селективности» (максимальная избирательность влияния на ЦНС в сочетании с максимальной широтой фармакологи­ческого действия), можно назвать препарат из группы анти­конвульсантов — прегабалин.

Что же выделяет прегабалин среди других пре­па­ра­тов-­антиконвульсантов и нейрофармакологи­ческих средств? Так, в отличие от всех известных нейро­тропных препаратов, у прегабалина имеется лишь од­на «мишень», определяющая максимальную селективность его действия — специфические α-2-σ-рецепторы потенциал­зависимых кальциевых каналов N-типа нейронов ЦНС (в наибольшей степени) и спинного мозга (в меньшей степени), к которым он ­проявля­ет чрезвычайно высокое сродство. Другой препарат из группы антиконвульсантов — габапентин — обладает гораздо меньшим подобием к данным рецепторам, а также связывается и с ГАМК-В-рецепторами и, соответственно, менее удовлетворяет критериям «множественной селективности» [11, 13].

Наибольшая концентрация α-2-σ-рецепторов отмеча­ется в различных регионах коры головного ­мозга, при­обретая особое значение в лечении прегабалином тревожных расстройств, а также в подкорковых структурах (миндалина, гиппо­камп, гипоталамус) и мозжечке [7, 11]. Следует подчеркнуть, что связывание ­прегабалина с α-2-σ-рецепторами происходит только в условиях повышенной (патологической) деполяризации нейрона. Результатом такого взаимодействия прегабалина с упомянутыми рецепторами является блокада транс­порта ионов Са²⁺ внутрь патологически возбужденных нейро­нов (но не при физиологической деполяризации), что приводит к торможению выброса основных возбуж­дающих медиаторов — глутамата, субстанции Р, нор­адреналина, то есть основных медиаторов, участвующих в пато­генезе тревожных расстройств [5, 7].

Уникальность механизма действия прегабалина лучше всего характеризует понятие «ключ в замке» — блокада патологической импульсации нейронов («поворот ключа и запирание замка») при отсутствии влияния на данный механизм в условиях физиологической деполя­ризации нейронов, а именно при нормальном функ­ци­­онировании ЦНС («открытый замок»). Действие ­прегабалина проявляется, прежде всего, в отношении возбуждающих нейромедиаторов — глутамата, субстанции Р, норадреналина — путем блокирования их повышенного выброса в синаптическую щель, в результате чего нормализуется нейромедиаторный дисбаланс ­между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерами, который лежит в основе патогенеза тревожных расстройств, эпилепсии, болевых синдромов, то есть основных сфер клинического применения прегабалина [7]. При этом прегабалин не связывается ни с одним известным типов нейромедиаторных рецепторов в ЦНС, локализованных как пре-, так и постсинапти­чески, что подтверждает его максимальную избирательность действия на ЦНС и полное соответствие понятию «множественная селективность».

Особое внимание надлежит уделить возможностям и перспективам применения прегабалина в лечении различных форм тревожных расстройств. Например, при болевых синдромах разной этиологии, кроме прега­балина, достаточно широко применяются и другие препараты из группы антиконвульсантов — габапентин, ламо­триджин, карбамазепин. То в лечении тревожных расстройств только прегабалин вошел в клинические руководства как препарат первой линии терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) [4]. А также он продемонстрировал свою эффективность в лечении такой сложной в фармакотерапевтическом плане формы патологии, как социальная фобия [8, 18].

В этой связи уместно коснуться взаимосвязи нейрохимических основ патогенеза тревожных расстройств и выявленного механизма действия прегабалина. При патологической тревоге формируется «порочный круг» активации проанксиогенных нейромедиаторных систем с участием норадреналина, серотонина, субстанции Р, глутамата и ослаблением антианксиогенных систем — ГАМК и аденозина [2, 6, 14]. С точки зрения клинической практики это означает, что препараты, наиболее широко применяемые в настоящее время в лечении тревожных расстройств (бензодиазепины, СИОЗС, буспирон) и обладающие влиянием только на ГАМК- или серотонинергическую систему, могут быть эффективными далеко не во всех случаях ГТР.

Кроме того, именно с преимущественным однонаправ­ленным действием данных средств и несбалансированным их влиянием на различные звенья упомянутого «порочного круга» связаны и известные побочные эффекты, ограничивающие в ряде случаев их клинические возможности. Поэтому применение прегабалина как универсального «стабилизатора» нейромедиаторного баланса в терапии тревожных расстройств представляет собой особый интерес.

Важнейшими результатами многочисленных рандомизированных контролируемых плацебо исследований, посвященных изучению клинических эффектов прегабалина, можно назвать:

1. выраженный анксиолитический эффект, не уступающий препаратам из группы бензодиазепинов (БД) и антидепрессантам;
2. эффективное влияние как на психический, так и на соматический компонент тревожных расстройств;
3. возможность воздействия на сопутствующую симптоматику в рамках ГТР (нарушения сна, болевые синдромы);
4. максимально раннее начало проявлений анксиолитического эффекта (1-я неделя терапии) по сравнению с препаратами СИОЗС и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗСН);
5. высокая степень безопасности препарата, минимальный риск развития серьезных побочных эффектов;
6. отсутствие риска развития привыкания и зависимости;
7. возможность достижения высокой степени комплаенса в процессе терапии [3, 8, 12, 15].

Среди всех вышеперечисленных преимуществ прегаба­лина следует остановиться на его максимальной ­широте клинических эффектов и безопасности применения, то есть на двух важнейших клинико-фармакологических характеристиках, непосредственно связанных с ­феноменом «множественной селективности» механизмов действия прегабалина.

Универсальность фармакологических эффектов, определяемых блокадой кальциевого тока в ЦНС, позволяет говорить о своеобразном центральном адаптогенном действии прегабалина, направленном на стабилизацию нейро­медиаторного баланса в ЦНС и соотношения между возбуждающими и тормозными трансмиттерами. ­Именно эта способность прегабалина разрешает не только ослабить выраженность тревожной симптоматики или боле­вых ощущений, но и за счет усиления, прежде ­всего ГАМК-ергических процессов, обеспечить нормализацию сна и психовегетативной симптоматики без сопутствующего проявления седации, миорелаксации и других проявлений, свойственных «классическим» анксиолитикам — бензодиазепинам длительного действия.

С упомянутой селективностью прегабалина и сбалан­си­­рованностью его фармакологических механизмов ­тесно связаны и весьма благоприятные характеристики безопасности — отсутствие побочных эффектов, определяемых односторонней гиперактивацией ГАМК-системы (угнетение ЦНС, развитие привыкания и зависимости, характерные для «классических» бензодиазепинов) либо серотониновой системы (диспепсия, сексуальные расстройства, холинолитические эффекты, парадоксальное усиление тревоги на начальных этапах лечения, характерные для препаратов СИОЗС). Прегабалин можно ­рассматривать в лечебной стратегии применения препаратов — модуляторов нейро­медиаторного баланса — как одного из наиболее перспективных в неврологии, которому свойственна ­возможность одномоментного воздействия на тревожные, болевые, двигательные и другие проявле­ния различных форм патологии ЦНС, чего нельзя было ­достичь ранее.

Один из препаратов прегабалина, представленный ­сегодня на фармацевтическом рынке Украины, заре­гист­рирован под торговым названием Линбаг (компания Sandoz). Это новое лекарственное средство является наиболее доступным из всех европейских препаратов прегабалина. Линбаг выпускается в трех дозовых формах — капсулы по 75 мг, 100 мг и 300 мг, что обеспечивает максимальную индивидуализацию терапии при сохранении высоких стандартов качества препарата, произведенного в Европейском Союзе.

В частности, следует отметить, что рассмотренная кон­цеп­ция «множественной селективности» — одна из наиболее перспективных для практической неврологии, позволяющая синтезировать и внедрять в клиническую практику препараты принципиально нового типа действия, для которых характерно сочетание высокой ­эффективности и безопасности. Поиск новых средств с возмож­ными механизмами действия в отношении универсальных физиологических регуляторных систем в ЦНС будет способствовать дальнейшему прогрессу современной нейрофармакологии и фармако­терапии.

Литература

1. Бурчинский С.  Г. Сигма-рецепторы и механизмы действия антидепрессантов: клинико-фармакологические аспекты. Нейро­News. 2012. № 6. С. 43-46.

2. Сюняков Т.  С., Сюняков С.  А., Дорофеева О.  Ф. Механизмы анксиогенеза и терапия тревоги. Consilium Med. 2011. № 6. С. 82-89.

3. Хаустова Е.  А., Безшейко В.  Г. Новые мишени в лекарственной терапии тревожных расстройств: обзор преимуществ и недостатков прегабалина. НейроNews. 2015. № 1. С. 1-8.

4. Bandelow B., Zohar J., Hollander E. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders — 1st revision. World J. Biol. Psychiat. 2008.V. 9.  P. 248-312.

5. Black K., Shea C., Dursun C. et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discjntinuation syndrome: proposed diagnostic criteria. J. Psychiat. Neurosci. 2000. V. 25. P. 255-261.

6. Colden A.  T. Anxiety Disorders. Modern Aspects in Biological Psychiatry. — New York, N.Y.: CRC Press, 2003.  P. 184-198.

7. Di Guilmi M.  N., Urbano F.  J., Inchauspe C.  G. et al. Pregabalin modulation of neurotransmitter release is mediated by change in intrinsic activation/inactivation properties of Ca 2+ — calcium channel blockers. J. Pharmacol. Exp Ther. 2011. V. 336. P. 973-982.

8. Feltner D.  E., Wittchen H.  U., Kavoussi R. et al. Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int. Clin. Psychopharmacol. 2008. V. 23. P. 18-28.

9. Field M.  J., Oies R.  J., Singh L. Pregabalin may represent a novel class of anxiolytic agents with a broad spectrum of activity. Brit. J. Pharmacol. 2001. V. 132. P. 1-4.

10. Furuse T., Hashimoto K. Fluvoxamine monotherapy for psychotic depression: the potential role of sigma-1 receptors. Ann. Gen. Psychiat. 2009. V. 8. P. 26.

11. Lauria-Horner B. A., Pohl R.  B. Pregabalin: a new ­anxiolytic. Expert Opin. Investig. Drugs. 2003. V. 12. P. 663-672.

12. Montgomery S.  A., Ernir B., Haswell H. et al. Long-term treatment of anxiety disorders with pregabalin: a 1 year open-label study of safety and tolerability. Curr. Med. Res. Opin. 2013. V. 29. P. 1223-1230.

13. Ng G.  Y., Bertrand S., Sullivan R. et al. Gamma-aminobutyric acid type B receptors with a specific heterodimer composition and post-synaptic actions in hippocampal neurons are targets of anticonvulsant gabapentin action. Mol. Pharmacol. 2001. V. 59. P. 144-152.

14. Nieto-Escamez F., Lopez-Grespo G., Roldan-Tapia L. et al. Neurobiology of anxiety (II): childhood anxiety, generalized anxie­ty disorder and mixed anxiety-depressive didorder. Antidepressants, anti­psychotics, anxiolytics from chemistry and pharmacology to clinical appli­cation. — Weinheim: WILEV–VCH Verlag CmbH&Co, 2007.  P. 761-802.

15. Rickels K., Pollack M., Feltner D.  E. et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week multicenter randomizes, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch. Gen. Psychiat. 2005. V. 62. P. 1022-1030.

16. Schatzberg P.  H., Nemeroff P. Essential Psychopharma­cology. 2^nd ed.  New York, N.Y.: Acad. Press, 2006. 787 p.

17. Tunner J., Luini T., Prescott F.  A. et al. Selectivity of drug action in clinical pharmacology. Ann. Rev. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2011. V. 4. P. 148-165.

18. Van Ameringen M., Mancini C., Pipe B. et al. Antiepileptic drugs in the treatment of anxiety disorders: role in therapy. Drugs.  2004. V. 64. P. 2199-2220.