сховати меню
Розділи: Практика

Феномен «множественной селективности» в действии нейротропных средств и его роль в клинической неврологии

сторінки: 40-42

С.Г. Бурчинский, ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев

В настоящее время одной из важнейших проблем как в клинической фармакологии, так и в практической медицине представляется выбор оптимального инструмента фармакотерапии у конкретного больного в рамках той или иной группы лекарственных средств. Изобилие препаратов, обладающих в целом сходными клиническими эффектами, но имеющих принципиальные особенности механизмов действия и их сочетаний, отличия в спектре клинико-фармакологических эффектов и, наконец, специфические ха­рак­теристики безопасности — все это существенно за­трудняет выбор конкретного лекарственного средства прак­­тикующим врачом.

Особенно ярко данная проблема проявляется в кли­ни­­­ческой нейрофармакологии и невроло­гии. Сегодня ­существует мнение, что широта меха­низмов дейст­­вия ­лекарственных средств в сочетании с мощностью стимули­рующего либо ингибирующего влияния на ту или иную рецептор­ную систему и/или метаболическую реакцию непо­средственно определяет его клиническую эффективность, в то время как селективность такого влия­ния в отношении отдельных типов рецепторов и/или конкрет­ных звеньев метаболических процессов ­напрямую связана с повышением безопасности проводимой терапии [16, 17].

На первый взгляд, возникает парадоксальная ситуа­ция — выбор между препаратом с ­максимальной широ­той и мощностью действия (поэтому ­более эффек­тив­ным), либо с максимальной селективностью (поэтому более безопасным). Тем не менее имеется вполне очевид­ный (однако, не всегда прос­той в клини­ческом плане) ответ — это выбор препара­та, ­кото­рый обладает максимально селективным ­специфическим меха­низмом действия в отношении отдельных (ведущих) звеньев патогенеза той или иной формы пато­логии, обеспечивающего при этом максимально ши­ро­кое, множественное влияние на различные нейро­медиатор­ные системы мозга. Именно понятие «множест­венной ­селективности» позволяет вполне обосно­ванно и аргументированно подойти к оптимизации выбора соответствующего лекарственного препарата для конкретно­го больного, с учетом индивидуального анамнеза, сопутствующей патологии, ранее назначенной терапии и т. д.

Для полноценного обеспечения реализации фено­мена «множественной селективности» лекарственное средство в то же время должно обладать специфическим «точечным» воздействием не на какую-либо одну, либо несколько нейромедиаторных систем, и не на какое-­либо отдельное звено нейронального метаболизма, а на универсальные регуляторные механизмы на уровне ЦНС в целом. Кроме того, упомянутое воздействие должно быть основным или единственным (в идеале) механизмом действия такого средства с точки зрения обеспечения максимальной безопасности фармако­терапии, о чем было сказано выше.

Здесь следует сразу же подчеркнуть, что рецепторные структуры мозга, обеспечивающие универсальную регуляцию множественных функций ЦНС, в отличие от рецепторов к конкретным нейромедиаторам, изучены далеко не достаточно. Соответственно, лекарственных препаратов, которые обладают механизмами действия ­«множественной селективности», на сегодняшний день извест­но крайне мало, а тех, у кого эти механизмы ­играют клинически значимую роль, следовательно, еще меньше.

К таковым отчасти можно отнести антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) флувоксамин, избирательно взаимо­действующий с универсальными ­регуляторными структурами ЦНС, которые помогают реализации процессов нейропластичности — σ-рецепторами, с которыми связываются благоприятные когнитивные эффекты данного средства [1, 10]. Однако основным механизмом действия флувоксамина остается блокада обратного захвата серотонина, играющая ведущую роль как в его клиническом антидепрессивном действии, так и в развитии побочных эффектов, свойственных упомянутой группе препаратов в целом. Поэтому сегодня одним из лекарственных средств, который в полной мере соответствует критериям «множественной селективности» (максимальная избирательность влияния на ЦНС в сочетании с максимальной широтой фармакологи­ческого действия), можно назвать препарат из группы анти­конвульсантов — прегабалин.

Что же выделяет прегабалин среди других пре­па­ра­тов-­антиконвульсантов и нейрофармакологи­ческих средств? Так, в отличие от всех известных нейро­тропных препаратов, у прегабалина имеется лишь од­на «мишень», определяющая максимальную селективность его действия — специфические α-2-σ-рецепторы потенциал­зависимых кальциевых каналов N-типа нейронов ЦНС (в наибольшей степени) и спинного мозга (в меньшей степени), к которым он ­проявля­ет чрезвычайно высокое сродство. Другой препарат из группы антиконвульсантов — габапентин — обладает гораздо меньшим подобием к данным рецепторам, а также связывается и с ГАМК-В-рецепторами и, соответственно, менее удовлетворяет критериям «множественной селективности» [11, 13].

Наибольшая концентрация α-2-σ-рецепторов отмеча­ется в различных регионах коры головного ­мозга, при­обретая особое значение в лечении прегабалином тревожных расстройств, а также в подкорковых структурах (миндалина, гиппо­камп, гипоталамус) и мозжечке [7, 11]. Следует подчеркнуть, что связывание ­прегабалина с α-2-σ-рецепторами происходит только в условиях повышенной (патологической) деполяризации нейрона. Результатом такого взаимодействия прегабалина с упомянутыми рецепторами является блокада транс­порта ионов Са2+ внутрь патологически возбужденных нейро­нов (но не при физиологической деполяризации), что приводит к торможению выброса основных возбуж­дающих медиаторов — глутамата, субстанции Р, нор­адреналина, то есть основных медиаторов, участвующих в пато­генезе тревожных расстройств [5, 7].

Уникальность механизма действия прегабалина лучше всего характеризует понятие «ключ в замке» — блокада патологической импульсации нейронов («поворот ключа и запирание замка») при отсутствии влияния на данный механизм в условиях физиологической деполя­ризации нейронов, а именно при нормальном функ­ци­­онировании ЦНС («открытый замок»). Действие ­прегабалина проявляется, прежде всего, в отношении возбуждающих нейромедиаторов — глутамата, субстанции Р, норадреналина — путем блокирования их повышенного выброса в синаптическую щель, в результате чего нормализуется нейромедиаторный дисбаланс ­между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерами, который лежит в основе патогенеза тревожных расстройств, эпилепсии, болевых синдромов, то есть основных сфер клинического применения прегабалина [7]. При этом прегабалин не связывается ни с одним известным типов нейромедиаторных рецепторов в ЦНС, локализованных как пре-, так и постсинапти­чески, что подтверждает его максимальную избирательность действия на ЦНС и полное соответствие понятию «множественная селективность».

Особое внимание надлежит уделить возможностям и перспективам применения прегабалина в лечении различных форм тревожных расстройств. Например, при болевых синдромах разной этиологии, кроме прега­балина, достаточно широко применяются и другие препараты из группы антиконвульсантов — габапентин, ламо­триджин, карбамазепин. То в лечении тревожных расстройств только прегабалин вошел в клинические руководства как препарат первой линии терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) [4]. А также он продемонстрировал свою эффективность в лечении такой сложной в фармакотерапевтическом плане формы патологии, как социальная фобия [8, 18].

В этой связи уместно коснуться взаимосвязи нейрохимических основ патогенеза тревожных расстройств и выявленного механизма действия прегабалина. При патологической тревоге формируется «порочный круг» активации проанксиогенных нейромедиаторных систем с участием норадреналина, серотонина, субстанции Р, глутамата и ослаблением антианксиогенных систем — ГАМК и аденозина [2, 6, 14]. С точки зрения клинической практики это означает, что препараты, наиболее широко применяемые в настоящее время в лечении тревожных расстройств (бензодиазепины, СИОЗС, буспирон) и обладающие влиянием только на ГАМК- или серотонинергическую систему, могут быть эффективными далеко не во всех случаях ГТР.

Кроме того, именно с преимущественным однонаправ­ленным действием данных средств и несбалансированным их влиянием на различные звенья упомянутого «порочного круга» связаны и известные побочные эффекты, ограничивающие в ряде случаев их клинические возможности. Поэтому применение прегабалина как универсального «стабилизатора» нейромедиаторного баланса в терапии тревожных расстройств представляет собой особый интерес.

Важнейшими результатами многочисленных рандомизированных контролируемых плацебо исследований, посвященных изучению клинических эффектов прегабалина, можно назвать:

  1. выраженный анксиолитический эффект, не уступающий препаратам из группы бензодиазепинов (БД) и антидепрессантам;
  2. эффективное влияние как на психический, так и на соматический компонент тревожных расстройств;
  3. возможность воздействия на сопутствующую симптоматику в рамках ГТР (нарушения сна, болевые синдромы);
  4. максимально раннее начало проявлений анксиолитического эффекта (1-я неделя терапии) по сравнению с препаратами СИОЗС и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗСН);
  5. высокая степень безопасности препарата, минимальный риск развития серьезных побочных эффектов;
  6. отсутствие риска развития привыкания и зависимости;
  7. возможность достижения высокой степени комплаенса в процессе терапии [3, 8, 12, 15].

Среди всех вышеперечисленных преимуществ прегаба­лина следует остановиться на его максимальной ­широте клинических эффектов и безопасности применения, то есть на двух важнейших клинико-фармакологических характеристиках, непосредственно связанных с ­феноменом «множественной селективности» механизмов действия прегабалина.

Универсальность фармакологических эффектов, определяемых блокадой кальциевого тока в ЦНС, позволяет говорить о своеобразном центральном адаптогенном действии прегабалина, направленном на стабилизацию нейро­медиаторного баланса в ЦНС и соотношения между возбуждающими и тормозными трансмиттерами. ­Именно эта способность прегабалина разрешает не только ослабить выраженность тревожной симптоматики или боле­вых ощущений, но и за счет усиления, прежде ­всего ГАМК-ергических процессов, обеспечить нормализацию сна и психовегетативной симптоматики без сопутствующего проявления седации, миорелаксации и других проявлений, свойственных «классическим» анксиолитикам — бензодиазепинам длительного действия.

С упомянутой селективностью прегабалина и сбалан­си­­рованностью его фармакологических механизмов ­тесно связаны и весьма благоприятные характеристики безопасности — отсутствие побочных эффектов, определяемых односторонней гиперактивацией ГАМК-системы (угнетение ЦНС, развитие привыкания и зависимости, характерные для «классических» бензодиазепинов) либо серотониновой системы (диспепсия, сексуальные расстройства, холинолитические эффекты, парадоксальное усиление тревоги на начальных этапах лечения, характерные для препаратов СИОЗС). Прегабалин можно ­рассматривать в лечебной стратегии применения препаратов — модуляторов нейро­медиаторного баланса — как одного из наиболее перспективных в неврологии, которому свойственна ­возможность одномоментного воздействия на тревожные, болевые, двигательные и другие проявле­ния различных форм патологии ЦНС, чего нельзя было ­достичь ранее.

Один из препаратов прегабалина, представленный ­сегодня на фармацевтическом рынке Украины, заре­гист­рирован под торговым названием Линбаг (компания Sandoz). Это новое лекарственное средство является наиболее доступным из всех европейских препаратов прегабалина. Линбаг выпускается в трех дозовых формах — капсулы по 75 мг, 100 мг и 300 мг, что обеспечивает максимальную индивидуализацию терапии при сохранении высоких стандартов качества препарата, произведенного в Европейском Союзе.

В частности, следует отметить, что рассмотренная кон­цеп­ция «множественной селективности» — одна из наиболее перспективных для практической неврологии, позволяющая синтезировать и внедрять в клиническую практику препараты принципиально нового типа действия, для которых характерно сочетание высокой ­эффективности и безопасности. Поиск новых средств с возмож­ными механизмами действия в отношении универсальных физиологических регуляторных систем в ЦНС будет способствовать дальнейшему прогрессу современной нейрофармакологии и фармако­терапии.

Литература

1. Бурчинский С.  Г. Сигма-рецепторы и механизмы действия антидепрессантов: клинико-фармакологические аспекты. Нейро­News. 2012. № 6. С. 43-46.

2. Сюняков Т.  С., Сюняков С.  А., Дорофеева О.  Ф. Механизмы анксиогенеза и терапия тревоги. Consilium Med. 2011. № 6. С. 82-89.

3. Хаустова Е.  А., Безшейко В.  Г. Новые мишени в лекарственной терапии тревожных расстройств: обзор преимуществ и недостатков прегабалина. НейроNews. 2015. № 1. С. 1-8.

4. Bandelow B., Zohar J., Hollander E. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders — 1st revision. World J. Biol. Psychiat. 2008.V. 9.  P. 248-312.

5. Black K., Shea C., Dursun C. et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discjntinuation syndrome: proposed diagnostic criteria. J. Psychiat. Neurosci. 2000. V. 25. P. 255-261.

6. Colden A.  T. Anxiety Disorders. Modern Aspects in Biological Psychiatry. — New York, N.Y.: CRC Press, 2003.  P. 184-198.

7. Di Guilmi M.  N., Urbano F.  J., Inchauspe C.  G. et al. Pregabalin modulation of neurotransmitter release is mediated by change in intrinsic activation/inactivation properties of Ca 2+ — calcium channel blockers. J. Pharmacol. Exp Ther. 2011. V. 336. P. 973-982.

8. Feltner D.  E., Wittchen H.  U., Kavoussi R. et al. Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int. Clin. Psychopharmacol. 2008. V. 23. P. 18-28.

9. Field M.  J., Oies R.  J., Singh L. Pregabalin may represent a novel class of anxiolytic agents with a broad spectrum of activity. Brit. J. Pharmacol. 2001. V. 132. P. 1-4.

10. Furuse T., Hashimoto K. Fluvoxamine monotherapy for psychotic depression: the potential role of sigma-1 receptors. Ann. Gen. Psychiat. 2009. V. 8. P. 26.

11. Lauria-Horner B. A., Pohl R.  B. Pregabalin: a new ­anxiolytic. Expert Opin. Investig. Drugs. 2003. V. 12. P. 663-672.

12. Montgomery S.  A., Ernir B., Haswell H. et al. Long-term treatment of anxiety disorders with pregabalin: a 1 year open-label study of safety and tolerability. Curr. Med. Res. Opin. 2013. V. 29. P. 1223-1230.

13. Ng G.  Y., Bertrand S., Sullivan R. et al. Gamma-aminobutyric acid type B receptors with a specific heterodimer composition and post-synaptic actions in hippocampal neurons are targets of anticonvulsant gabapentin action. Mol. Pharmacol. 2001. V. 59. P. 144-152.

14. Nieto-Escamez F., Lopez-Grespo G., Roldan-Tapia L. et al. Neurobiology of anxiety (II): childhood anxiety, generalized anxie­ty disorder and mixed anxiety-depressive didorder. Antidepressants, anti­psychotics, anxiolytics from chemistry and pharmacology to clinical appli­cation. — Weinheim: WILEV–VCH Verlag CmbH&Co, 2007.  P. 761-802.

15. Rickels K., Pollack M., Feltner D.  E. et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week multicenter randomizes, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch. Gen. Psychiat. 2005. V. 62. P. 1022-1030.

16. Schatzberg P.  H., Nemeroff P. Essential Psychopharma­cology. 2nd ed.  New York, N.Y.: Acad. Press, 2006. 787 p.

17. Tunner J., Luini T., Prescott F.  A. et al. Selectivity of drug action in clinical pharmacology. Ann. Rev. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2011. V. 4. P. 148-165.

18. Van Ameringen M., Mancini C., Pipe B. et al. Antiepileptic drugs in the treatment of anxiety disorders: role in therapy. Drugs.  2004. V. 64. P. 2199-2220.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2018 Рік

Зміст випуску 1, 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Є. Дубенко, С.О. Сазонов, Ю.А. Бабкіна, В.І. Смоланка, М.М. Орос, В.В. Грабар

  3. И.Н. Карабань, Н.В. Карасевич

  4. Т.Н. Слободин

  5. О.М. Мишаківська

  6. О.В. Прохорова

  7. І.В. Калугін, О.О. Хаустова, О.С. Осуховська

Зміст випуску 6 (98), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.Е. Черненко, В.И. Вовк

  3. С.Г. Бурчинский

  4. С.А. Мацкевич, М.И. Бельская

  5. О.А. Козерацька

  6. О.А. Борисенко, Т.А. Зайцева, А.В. Шапошникова, С.Г. Кудинова

Зміст випуску 4-5 (97), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Тріщинська М.А.

  3. Павленко Т.-М.

  4. Бурчинский С.Г.

  5. Левада О.А., Троян О.С.

  6. В’юн В.В.

Зміст випуску 3 (96), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.О. Бедлінський

  3. В.Г. Безшейко

  4. T. Сошенко, A. Габінська

Зміст випуску 2 (95), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Н.А. Марута

  3. А.Г. Бондарчук, Р.В. Бальоха

  4. С.А. Мацкевич, М.И. Бельская

  5. В.О. Климчук, В.В. Горбунова

  6. Ю.А. Крамар

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев

Випуски поточного року

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.