Лечение постинсультных когнитивных нарушений. Денигма или Сервонекс?


Мозговые инсульты (МИ) являются в настоящее время одной из основных причин смертности и инвалидизации населения планеты. Ежегодно в мире происходит более 17 млн инсультов, вследствие которых умирает около 6 млн человек [1]. В структуре МИ ишемические нарушения мозгового кровообращения занимают лидирующее положение, так как встречаются значительно чаще, чем геморрагические. Инсульт является второй, в некоторых странах третей причиной смертности населения. 10 % населения земного шара умирает вследствие инсульта [1-3].

Также эта проблема актуальна и в Украине. Ежегодно около 100 тыс. украинцев заболевают МИ. В 2017 году их перенесли 96 тыс. 978 жителей страны, что на 100 тыс. населения составляет 278,7. Для сравнения — в среднем ­показатель заболеваемости МИ в странах Европы со­ставляет 200 случаев на 100 тыс. населения. 35,5 % всех МИ в Украине происходит у людей трудоспособного ­воз­раста [4]. Остаточные явления после перенесенного ­инсульта встречаются примерно у 2/3 больных. Восстановление прежней работоспособности после МИ у большинства людей весьма проблематично. Только 10-20 % возвращаются к труду, из них около 10 % сохраняют свою профессиональную пригодность после инсульта. От 20 до 43 % нужда­ются в постороннем уходе, у 33-48 % ­наблюдаются явления гемипареза, а у 18-27 % больных имеются рече­вые нарушения. К концу первого года у 25 % пациентов развивается деменция [5-12].

Мозговые инсульты — одна из основных причин инвалидизации взрослого населения. Поэтому инсульт становится огромным бременем для системы здравоохранения в глобальном масштабе из-за своего разрушительного инвалидизирующего потенциала. В странах Европейского союза стоимость лечения пациентов с инсультом оценива­ется в 27 млрд евро в год [13, 14].

Одним из наиболее серьёзных осложнений, существенно влияющих на степень инвалидизации постинсультных больных, являются когнитивные нарушения (КН). Снижение показателя смертности после инсульта и увеличение доли пожилых людей в общей популяции привело к возрастанию количества пациентов с последствиями МИ и, как следствие, с постинсультными когнитивными нарушениями (ПИКН). Под ПИКН понимают любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с инсультом, то есть выявляются в первые 3 ме­сяца после инсульта (ранние постинсультные когнитивные ­нарушения) или в более поздние ­сроки, но обычно не ­позднее года после инсульта (поздние постинсультные ­когнитивные нарушения) [15]. По данным различных ­исследований, ПИКН различной степени тяжести выявляются у ­40-70 % пациентов, перенесших инсульт, в среднем — примерно у половины пациентов [16-18]. При этом степень выраженности когнитивных нарушений может быть разной. В большинстве случаев (у 2/3 пациентов) встречаются легкие и умеренные когнитивные нарушения, а де­менция — у 1/3 пациентов.

Результаты проведенных ­исследований показали, что распространенность пост­инсультной деменции во многом зависит от времени с момента развития острой мозго­вой катастрофы. Так, в первые 3-6 месяцев после инсульта, деменция возникает у 5-32 % пациентов, а спустя 12 месяцев — у 8-26 % больных [19, 20]. Большинство исследований свидетельствуют о том, что наиболее ­высок риск развития деменции в первые 6-12 месяцев ­после инсульта [17]. Однако повышенный риск возникновения деменции сохраня­ется и в течение нескольких лет после перенесенного ­инсульта. В популяционных ­исследованиях доля пациентов с деменцией среди общего числа лиц, ­перенесших инсульт, через год составляла 7 %, ­после 3 лет — 10 %, а после 25 лет — 48 % [21]. Таким образом, в 5-летней перспективе риск развития деменции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 4-5 раз выше, чем в общей популяции [17].

Вместе с тем когнитивный дефект после инсульта ­может иметь тенденцию к восстановлению. По данным некоторых исследователей, легкие и умеренные нарушения, которые выявлялись у 23-55 % больных в первые 3 месяца после инсульта, к концу первого года уже встречались у 11-31 % пациентов [22]. Кроме того, в связи с уменьшением смертности после инсульта и увеличением доли пожилых лиц в общей популяции можно ожидать увеличения распространенности ПИКН, в том ­числе и постинсультной деменции. Эта тенденция отмечается не только в развитых западных странах (на фоне увеличе­ния средней продолжительности жизни), но и в нашей стране (на фоне относительно низкой средней продолжи­тельности жизни). Поэтому проблема ПИКН сохранит свою актуальность и в будущем.

Причинами ПИКН могут быть все подтипы МИ:

• ишемические инсульты (атеротромботический, кардио­эмболический, лакунарный, криптогенный),
• внутримозговые геморрагии, обусловленные артериальной гипертензией (АГ) или амилоидной ангио­патией,
• подоболочечные кровоизлияния (субарахноидальные, субдуральные).

И все же чаще всего ПИКН встречаются у пациентов после геморрагического инсульта [23, 24]. Однако, как показывают результаты популяционных исследований, не у всех больных после МИ развиваются ­постинсульт­ные когнитивные нарушения. Выделяют факторы риска их развития, которые можно условно разделить на демографические, факторы сосудистого риска и нейровизуализационные.

К демографическим факторам риска развития ПИКН относятся пожилой возраст, определенные расовые/этни­ческие характеристики, мужской пол, повторный инсульт, низкий уровень образования, наличие когнитивных нарушений перед инсультом, проживание в одиночестве, информационная, коммуникативная, сенсорная депривации и др. [25].

Среди сосудистых факторов риска развития постинсультных когнитивных нарушений выделяют: артериальную гипертензию (АГ), курение, инфаркт миокарда в анам­незе, сахарный диабет, дислипидемию, ­фибрилляцию предсердий (ФП), кардиальную патологию, ожирение, сонное апноэ, постуральную гипотензию и др. [25, 26].

Важное значение в прогнозе развития ПИКН имеют локализация и размеры очага инсульта. Так, к «стратегическим зонам» локализации очага МИ, которые существе­н­но повышают риск развития ПИКН относят: бассейн передней и задней мозговых артерий (префронтальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус), базальные ганглии (прежде всего хвостатое ядро, в ­меньшей степени — бледный шар), прилегающее белое ве­щество, а также область стыка затылочной, височной и теменной коры (особенно угловая извилина) [15, 27]. На риск ­появления ПИКН оказывают влияние и наличие других нейровизуализационных признаков, таких как выраженная церебральная атрофия, диффузные изменения­ ­белого вещества полушарий головного мозга (лейкоареоз), «немые» инфаркты мозга, атрофия гиппокампа [27].

Патогенетические механизмы развития ПИКН многообразны. Это гибель нейронов в зоне очага, вторичная нейродегенерация, атрофия головного мозга, повреждение аксональных трактов, нарушение корковых связей. Важное значение также имеют гипоперфузия мозга, эндо­телиальная дисфункция, хроническое воспаление, цереб­ральная атрофия, стресс, связанный с инсультом, присоединение нейродегенеративного процесса и др. [28-30]. Таким образом, ПИКН гетерогенны по своему ­патогенезу развития. Постинсультные когнитивные нарушения только за счет поражения сосу­дистой системы встречаются редко. Чаще всего ПИКН ­носят смешанный характер за счет присоединения нейродегенеративного процесса. Именно патогенетические механизмы развития ПИКН определяют тактику их коррекции и профилактики. Лече­ние постинсультных когнитивных нарушений состоит из применения лекарственных препаратов и немедикамен­тозных методов. Нефармакологические методы ­лечения ПИКН включают проведение когнитивных ­тренингов, ароматерапию, музыкотерапию, арт-терапию, физические упражнения, психотерапию. Важное значение имеет нейро­психологическая реабилитация, в том числе тренировка нарушенных функций. Также необходимо корректировать аффективные поведенческие нарушения, в частности депрессию.

Безусловно, все пациенты, перенесшие инсульт, нуж­да­ются в адекватной вторичной профилактике с целью пред­отвращения повторного инсульта, который может привести к прогрессированию когнитивного дефицита.

Лекарственные препараты, которые используют в лечении ПИКН делятся на несколько групп: 1) средства, действующие на нейромедиаторные системы (ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепизил, ривастигмин, галантамин); антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин); дофаминергические и норадренергические препараты (пирибедил, ницерголин); цитиколин; 2) средства метаболического и нейропротективного действия (пирацетам, актовегин, церебролизин, L-карнитин); 3) средства с вазоактивным действием (циннаризин, винпоцетин, пентоксифиллин, EGb 761). В зависимости от степени выраженности, причины и механизма развития ПИКН рекомендуется назначение тех или иных лекарственных препаратов [24-27]. Так, при лёгких и умеренных пост­инсультных когнитивных нарушениях эффективным является назначение средств нейропротективного и метаболического действия, а также препаратов с вазоактивным действием. Для лечения умеренных и тяжелых когнитивных нарушений патогенетически обоснованно применение антихолинэстеразных препаратов и антогонистов NMDA-рецепторов. Однако, в силу отсутствия больших клинических исследований, их эффективность в лечение ПИКН полностью не доказана. Эти группы лекарственных средств показали свою эффективность у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Исходя из патогенеза развития ПИКН, в котором существенная роль отводится нейродегенеративным изменениям, эти препараты могут быть эффективными и у постинсультных пациентов.

Таким образом, лечение постинсультных ­когнитив­ных нарушений, несмотря на широкий спектр ­препаратов, предлагаемых фармацевтическим рынком, ­представля­ет довольно сложную задачу. На сегодняшний день одним из ­наи­бо­лее пер­спективных и недостаточно исследованных ­на­прав­лений в лечении ПИКН является применение ­ацетилхолинергических препаратов и антогонистов NMDA-рецепторов. Как известно, ацетилхолин — один из основных медиаторов для процессов памяти и внимания. В работах ряда авторов было показано, что снижение ацетилхолинэстеразы коррелирует с когнитивными нарушениями, а активность ацетилхолинергической системы необходима для поддержания памяти, внимания, регуляции уровня бодрствования и активности человека [26-30].

Основой применения ингибиторов холинэстеразы (иХЭ) является так называемая холинергическая гипо­теза, согласно которой когнитивные, ­поведенческие и функциональные расстройства при БА, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона и некоторых ­других формах деменции объясняются (по крайней мере, частично) гибелью холинергических нейронов ­базального ядра Мейнерта и снижением активности холинергических систем в мозге. Холинергическая гипотеза подтверждается рядом патоморфологических, гистохимических, нейровизуализационных, а также ­экспериментальных данных. Так, в настоящее время широко ­применяются три иХЭ: ривастигмин, галантамин и донепезил. На сегодняш­ний день в ряде контролируемых плацебо и открытых исследований доказана способность всех трех ­указанных препаратов улучшать и стабилизировать когнитивные функции и общее состояние пациентов с деменцией (прежде всего на стадии легкой и умеренной деменции). Данные контролируемых исследований продемонстрировали также эффективность иХЭ у больных на стадии ­тяжелой деменции, при сосудистой и смешанной деменции, деменции с тельцами Леви [26-30].

В клинических испытаниях было показано, что иХЭ ­прежде всего улучшают внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей, ­вторич­но при этом могут уменьшаться нарушения ­памяти, зрительно-­пространственных и речевых функций. ­Помимо влияния на собственно когнитивные функции, ­препараты улучшают повседневную активность, позволяют более длительно поддерживать состояние бытовой независимости больных, снижают необходимость в постороннем уходе, задерживают появление психотических нарушений, агрессивности, возбуждения, уменьшают их выраженность, если они уже развились. Благодаря ­этому снижается потребность в применении нейролептиков, прием которых сопряжен с ухудшением долгосрочного ­прогноза у больных с деменцией.

Более того, в эксперименте показано, что иХЭ способны замедлять трансформацию β-амилоидного пептида в токсичную агрегированную форму, тормозить образование амилоида в мозге и защищать культуры клеток от токсического действия амилоида и свободных радикалов, ослаблять воспалительные процессы, имеющие важное значение при сосудистой и дегенеративной ­патологии, усиливать перфузию мозга, оказывая вазо­дилатирующий эффект на сосуды коры головного мозга и гиппокампа. Так, по данным нескольких исследований, иХЭ замедля­ют нарастание атрофии медиальных отделов височных ­долей [31-35].

Среди всех антихолинэстеразных препаратов центральное место занимает донепезил. Он относится к группе ­селективных и обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. Ингибируя холинестеразу в головном мозге, донепезил блокирует распад ацетилхолина, который осуществляет передачу нервного возбуждения в ЦНС. В данное время проведено большое количество клинических исследований в соответствии с ­принципами доказательной медицины, демонстрирующих эффективность донепезила в лечении больных с деменцией.

Непосредственно повлиять на когнитивные функции помогает воздействие не только на ацетилхолин, но и на глутаматергическую нейротрансмиссию. Последняя изменяется под воздействием лекарственного препарата мемантина, который относится к химическому классу аминоадамантана и имеет химическую структуру, ­схожую с амантадином — противопаркинсоническим и противо­вирусным средством.

В начале 60-х гг. XX ст. мемантин был синтезирован как препарат для снижения уровня глюкозы в крови, однако он не оправдал возложенные на него надежды [36]. ­Позже исследователи отметили способность мемантина воздействовать на центральную нервную систему, и в 1986 г. в Германии были проведены клинические испытания по исследованию эффектив­ности мемантина в лечении больных с деменцией. Только в 1989 г. установлено, что по механизму действия ­мемантин является именно антагонистом NMDA-рецепторов [37]. Впервые мемантин был исследован в качестве нейропротекторного средства в Европе, а позднее в США (в 90-е гг. прошлого века).

Кроме своей способности высвобождать дофамин из дофаминергических окончаний, мемантин является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. ­Связываясь с NMDA-рецепторами, он регулирует уровень глутамата, который, в свою очередь, положительно влияет на долго­срочное потенцирование — центральный механизм в процессе обучения и памяти. Поскольку снижение уровня глутамата предупреждает чрезмерное увеличение концентрации кальция, которое может приводить к гибели клетки. Опосредуемая NMDA-рецепторами гибель нервных клеток вследствие токсического возбуждения рассматривается как основная ­причина их повреждения. А свойства антагониста NMDA-рецепторов делают мемантин хорошим нейропротекторным средством.

Свойства мемантина изучались в ходе двух исследований, которые включали 815 пациентов с легкой или умеренной стадией прогрессирования сосудистой деменции. Лечение мемантином в дозе 20 мг/сут или плацебо продолжалось 28 недель. Анализ данных показал значительное улучшение когнитивного функционирования при приеме указанного препарата, которое определяли с помощью шкалы оценки когнитивных функций, исполь­зуемой для пациентов с БА (ADAS-cog), по сравнению с исходными показателями и группой плацебо. Отсутствовали изменения по шкале общего клинического впечатления (CGI), шкале общего клинического ­впечатления об изменении состояния (CGIC) или подшкале само­обслуживания шкалы сестринских наблюдений за гериат­рическими пациентами (NOSGER). Так, в итоге отмечалось небольшое, но статистически значимое улучшение по пункту поведенческих нарушений NOSGER. В исследовании смешанной группы пациентов, включавшей лиц с деменцией при БА, сосудистой и смешанной деменцией, отсутствовало существенное влияние мемантина на повседневное функционирование, но имели место положительные изменения по шкале CGIC. На этапе завершения исследования в группах приема мемантина и плацебо нежелательных явлений не наблюдалось, что сви­детельствовало о хорошей переносимости препарата.

Из указанных выше данных следует, что мемантин оказывает положительный эффект на когнитивные ­функции у пациентов с сосудистой деменцией (СД). Следо­вательно, донепезил и мемантин продемонстри­ровали ­свою эффективность в лечении когнитивных ­нарушений, в основном у пациентов с болезнью Альцгеймера. Но, к сожалению, совсем мало проведено исследований по изучению эффективности и безопасно­сти мемантина и донепизила, а также их комбинированного применения у больных с ПИКН. Поэтому сегодня представляет особый интерес изуче­ние эффективности и безопасности этих препаратов на примере Денигма (мемантин) и Сервонекс (­донепезил) производства Кусум Хелтхкер (Индия) у больных с ПИКН.

Цели и задачи исследования

Целью нашей роботы явилось: изучение клинической эффективности и безопасности применения препаратов Денигма (монотерапия) и Сервонекс (монотерапия), а также их сочетания у больных с последствиями мозгового ишемического инсульта и когнитивными нарушениями.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-неврологические, нейропсихологические особенности больных с постинсультными когнитивными нарушениями.

2. Сравнить клиническую эффективность различных схем лечения постинсультных когнитивных нарушений с применением препаратов Денигма (монотерапия), ­Сервонекс (монотерапия) и комбинации Денигма + Сервонекс.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленной цели и задач исследования были использованы следующие методы: объективное клиническое обследование — оценка субъективных жалоб пациента, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД); осмотр кожи и видимых слизистых; аускультация сердца и легких; пальпация и перкуссия живота; неврологическое обследование с использованием шкалы Рэнкина; нейровизуализаци­онное — КТ или МРТ головного мозга; психодиагностическое обследование — шкала оценки психического ­статуса (MMSE), батарея тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД), шкала депрессии Бэка, оценка произ­вольного внимания по методике «Таблицы Шульте».

Также была использована шкала оценки инвалидизации (DAD), предназначенная для лиц, которые ухаживают за пациентами с СД. Был проведен комплекс лабораторных и биохимических исследований (общий анализ крови, уровень ­сахара в крови, общий анализ мочи, уровень холестерина в крови, коагулограмма и др.).

Был проведен ретроспективный анализ эффектив­ности и безопасности препаратов Денигма и Сервонекс у 90 пациентов обоего пола в возрасте от 67 до 82 лет, которым проводили лечение на базе отдела сосудистой патологии головного мозга и реабилитации ГУ «Институт невро­логии, психиатрии и наркологии НАМН Укра­ины» (г. Харьков). У всех пациентов диагностированы когнитивные нарушения, обусловленные перенесенным ишемическим инсультом. В частности, больные дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: пациенты обоего пола в воз­расте от 67 до 82 лет с последствиями перенесенного ­ишемического инсульта с наличием когнитивных нарушений по шкале MMSE — деменция умеренной степени выраженности (диапазон 11-19 баллов), которые ранее не получали препараты базисной терапии деменции, а именно мемантин либо зарегистрированные в Украине для лечения деменции иХЭ (ривастигмин, галантамин, донепезил). Паци­енты не включались в другие клинические исследования в течение 3 последних ­месяцев. У всех больных были лица, которые ухаживали за ними, что помогло обеспечить выполнение данного ис­следования.

В исследование не включались пациенты с судорожными приступами в анамнезе, обострением хронических соматических заболеваний, острым нарушением мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмой или инфарктом миокарда, перенесенными менее 1 года назад, алкогольной зависимостью или систематическим употреблением алкоголя в анамнезе.

Данное исследование включало следующие этапы:

• визит 1-й — включение пациента в исследование, обследование больного, инициация терапии препаратами Денигма и Сервонекс либо их комбинацией;
• визит 2-й — через 3 месяца после включения;
• статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Заключительная оценка эффективности и переносимости препаратов проводилась по завершению исследования. Так, включённые в исследование пациенты по результатам предварительных клинических и лабораторных обследований соответствовали критериям включения/исключения. В соответствии с Протоколом исследования, для проведения сравнительного анализа были сформированы три группы больных (1-я группа — 32 ­пациента, 2-я группа — 30 пациентов, 3-я группа — 28 пациентов). Средний возраст во всех группах достоверно не ­отличался и составил 73,5 ± 3,5 года. А средний балл по короткой шкале оценки психического статуса (MMSE) составил: 18,6 ± 4,4 балла — в 1-й группе; 18,9 ± 2,3 балла — во 2-й группе и 18,7 ± 1,9 балла — в 3-й группе без достоверных различий, что соответствовало умеренной деменции. Группы были идентичны по продолжитель­ности течения деменции.

Пациенты 1-й группы получали препарат Денигма. В течение первого месяца проходили стадию титрации дозы по стандартной схеме, которая предусматривала еженедельное ее увеличение на 5 мг до уровня 20 мг/сут к четвертой неделе лечения. Во 2-й группе для коррекции когнитивных нарушений больные получали ­препарат Сервонекс. Указанный препарат назначали в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки вечером перед сном. Через месяц доза препарата увеличивалась до 10 мг 1 раз в сутки. Пациенты 3-й группы получали комбинированную терапию когнитивных расстройств — одновременный прием препаратов Денигма и Сервонекс (Денигма — 5 мг утром 1-я неделя, 10 мг — в течение 2-й недели, 15 мг — в течение 3-й недели, с 4-й недели — по 20 мг ежедневно до конца исследования + препарат Сервонекс — 5 мг вечером 1 месяц, затем доза увеличивалась до 10 мг на протяжении еще 2 месяцев).

При анализе эффективности и безопасности терапии учитывались все нежелательные явления от приема первой дозы и до окончания периода наблюдения.

В течение трех месяцев пациенты всех трех групп находились под наблюдением. Обследование больных проводили до начала приема препарата (визит 1-й) и через три месяца терапии (визит 2-й).

Пациенты получали терапию, соответствующую стратегиям вторичной профилактики МИ (антигипертензивная, дезагрегантная, гиполипидемическая).

Оценка эффективности лечения пациентов с пост­инсультными когнитивными нарушениями препаратами Денигма, Сервонекс и их комбинированной терапии (Денигма + Сервонекс) производилось на основании: динамики выраженности характерных субъективных жалоб пациентов с помощью анкеты, позволяющей оценить симптомы заболевания; динамики по шкале Рэнкина; ­динамики состояния по данным психодиагностического обследования когнитивных функций (шкала оценки психи­ческого статуса (MMSE); батареи тестов для ­оценки лобной дисфункции (БТЛД); шкалы депрессии Бека; ­исследования произвольного внимания по методике «Таб­лицы Шульте»); шкалы оценки инвалидизации (DAD).

Переносимость препаратов Денигма и Сервонекс, а также их комбинации оценивали на основании субъективных ощущений пациентов и результатов ­объективных клинических данных.

Статистическая обработка проводилась с использованием методов вариационной статистики. Рассчитывали средние значения показателей (М) и их стандартную ошибку (m). Достоверность различий между средними значениями исследуемых показателей определяли по критерию Стьюдента, оценивая вероятность на ­уровне значи­мости не менее 95 % (р ≤ 0,05).

Результаты исследования

Исследование было выполнено с привлечением 90 пациентов (41 мужчины, 49 женщин) в пост­инсультном периоде и у которых были выявлены когнитивные нарушения, достигающие степени деменции. Возраст ­больных составил в диапазоне от 67 до 82 лет.

 

 

 

Когнитивные нарушения, достигающие выраженности умеренной степени деменции, были диагности­рованы по совокупности психодиагностических, клинико-­неврологических, параклинических данных у обследо­ванных больных ­согласно критериям МКБ-10 просмотра, DSM-IV и NINDS-AIREN шкалы Хачинского. Распределение больных по возрасту и полу приведено в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, различия между группами выявлялись только в распределении по показателю «пол» (более пациентов женского пола в первой группе). Одна­ко эти различия оценивались как незначительные, так как терапевтические группы были однородными по всем другим начальным показателям.

Давность перенесенного острого нарушения ­мозгового кровообращения была в интервале от 1 года до 6 лет. У 37 (41,1 %) пациентов ишемический инсульт отмечался в бассейнах средних мозговых артерий, у 34 (37,8 %) больных в вертебро-базилярном бассейне. У 19 больных (21,1 %) отмечались ишемические инсульты в системе каротидной и вертебро-базилярной артерий. При ­анализе двигательных нарушений было выявлено следующее. В частности, преобладали больные с легкой степенью двигательных нарушений (легкий центральный геми- или монопарез) — 34 человека (37,8 %). У 16 (17,8 %) пациентов был умеренный гемипарез, а у 40 (44,4 %) ­пациентов парезов не выявлено.

Мы также оценили факторы риска развития КН (уровень образования, возраст, факторы сердечно-­сосудистого риска). Так, 36 (40,0 %) пациентов имели ­высшее образование, 16 (17,8 %) — среднее специальное, 38 (42,2 %) — среднее. У 68 (75,4 %) больных деменция возникла ­после перенесенного первого эпизода мозгового инсульта, у 22 (24,4 %) — после повторных инсультов и транзи­торных ишемических атак. Преклонный возраст (пожилой и старческий согласно возрастной классификации ВОЗ 2014 года) как фактор риска наблюдался в 100 % ­случаев. АГ страдали 44 (48,9 %) больных.

Так, у 30 (33,3 %) больных продолжительность АГ составила более 15 лет (от 8 до 30 лет), 8 (8,9 %) больных не пом­нили о начале АГ или вовсе не знали о ее наличии. У 6 (6,7 %) больных давность болезни была от 4 до 5 лет. В частности, 24 (26,7 %) из обследованных больных ­лечились по поводу АГ, однако, у 6 (6,7 %) пациентов целевых цифр артериального давления (АД) достигнуто не было. Цифры AД колебались в диапазоне от 150-160/­80-90 мм рт. ст. до 180-200/100-110 мм рт. ст. В ­среднем цифры AД состав­ляли: 160 ± 7,5 мм рт. ст. — систолическое, 93 ± 6,9 мм рт. ст. — диас­толическое. Но в целом АГ была умеренной. Только у 8 (8,9 %) больных зафиксированы высокие цифры AД — в пределах 200/110-180/100 мм рт. ст. Большая часть больных постоянно не лечилась, гипотензивные препараты они принимали ­только при резком повышении AД.

Дислипидемия была выявлена у 39 (43,3 %) больных, фибрилляция предсердий (ФП) — у 17 (18,9 %), ­сахарный диабет II типа — у 9 (10,0 %).

Таким образом, основными этиологическими факторами развития цереброваскулярной патологии в обследованных нами больных были АГ, атеросклероз и их сочетание. У 44 (48,9 %) больных была выявлена АГ.

 

 

 

Все обследованные жаловались на снижение ­памяти, внимания, нарушение профессиональной ­деятельности, обслуживание в быту. У них определялось ­значительное ухудшение памяти на текущие и прошлые события, дез­ориентация в пространстве, времени, нарушения ­поведения. Несмотря на снижение критики к своему состо­янию, больные в определенной степени ­понимали свою психическую несостоятельность и пытались компен­сировать расстройства памяти. У всех пациентов вышеперечисленные жалобы появились после перенесенного одно­го или нескольких эпизодов ишемического инсульта.

Клинико-неврологические исследования позволили выделить основные субъективные и объективные проявления заболевания. Субъективные проявления заболевания представлены в таблице 2.

У большей части обследованных головная боль — 84 (93,3 %) больных — была как диффузной, так и локаль­ной по своему характеру: пульсирующей или ­тупой, ­сжимающей, часто с давлением на глаза, лоб; нередко головная боль носила жгучий характер. 24 (26,7 %) больных жалова­лись на звон и шум в голове и ушах, 25 (27,8 %)больных — на шаткость при ходьбе, 35 (38,9 %) больных — на головокружение, 35 (38,9 %) больных — на боль и тяжесть в области сердца, нарушения сердечного ­ритма имели место у 7 (7,8 %) больных, 18 (20,0 %) больных имели нарушения речи, 13 (14,4 %) больных жаловались на слабость в конечностях.

Судороги в ногах были у 5 (5,5 %) больных. Кроме того, 81 (90,0 %) больной испытывали затруднения в обслуживании, дезориен­тацию в пространстве, времени, нарушения поведения, 35 (38,9 %) больных — нарушения походки. На пере­­па­ды настроения, на раздражительность и плаксивость жаловались 36 (40,0 %) больных . Объективные проявления заболевания у обследованных больных представлены в таблице 3.

 

 

 

В неврологическом статусе у 42 (46,7 %) ­обследованных отмечались различной степени выраженности симптомы орального автоматизма в виде хоботкового рефлекса, элементы насильственного плача и смеха — у 31 (34,4 %) больных. Также у 32 (35,6 %) обследованных отмечались различные экстрапирамидные симптомы. Пирамидные нарушения различной степени выраженности у обследованных больных с КН встречались у 50 (55,6 %). Диффузное и симметричное оживление глубоких рефлексов, патологические пирамидные рефлексы часто сочетались с рефлексами орального автоматизма и другим признакам псевдобульбарного синдрома. Атактические нарушения были выявлены у 37 (41,1 %) больных, бульбарные — у 5 (5,5 %) больных. У 2/3 части больных атактические нарушения были обусловлены не столько мозжечково-­стволовой дисфункцией, сколько поражением лобно-­стволовых путей с возникновением феномена лобной атаксии или апраксии ходьбы. Клинически псевдобульбарный синдром был у 26 (28,9 %) обследованных и имел проявления в виде нарушения речи по типу дизартрии, дисфагии, эпизодами насильственного смеха или ­плача, положительными аксиальными рефлексами, слюнотечением. Возникновение этого синдрома было связано с наличием множественных очагов в обоих полушариях, главным образом, в префронтальных отделах коры, внут­ренней капсуле, верхних отделах ствола головного мозга.

Так, амиостатические расстройства определялись у 23 (25,5 %) больных с КН и имели проявления в виде выраженной акинезии (олигобрадикинезия, гипомимия, сложность инициации движения) и негрубой мышечной ригидности, чаще в нижних конечностях. Они сочетались с другой неврологической симптоматикой: ­пирамидными нарушениями, атаксией, псевдобульбарными расстройствами, тремором движения.

В структуре психопатологических расстройств у об­следованных больных отмечались поведенческие и личностные расстройства, которые указывали на когнитивный дефицит и аффективные нарушения. Больные были нетрудоспособными, имели нарушения социальной и/или бытовой адаптации. Выявлялась связь между неблаго­приятным течением АГ и ранним и быстрым темпом нарастания психических расстройств.

Среди КН прежде всего определялись расстройства памяти и внимания. Синдромы вербально-мнестических нарушений содержали в себе признаки нарушений в той или иной степени всех звеньев вербальной памяти:

• сужение объемов непосредственного и ­отсроченного воспроизведения,
• трудности запоминания порядка предлагаемой информации,
• выраженную неустойчивость следов памяти в условиях интерференции,
• дефекты селективности.

При изучении состояния функций зрительной памяти имели место оптико-мнестические расстройства в виде сужения объемов кратковременной зрительной памяти и снижения прочности зрительного запоминания. Было также выявлено нарушение функций произвольного ­внимания (концентрация, распределения, переключения, выраженная истощаемость). Все больные имели раз­личные расстройства функций мышления и интеллекта ­(отмечалось преобладание истощаемости умственной ­работоспособности, снижение производительности мыслительных операций).

У обследованных имели ­место расстройства вычислительных функций, выявлялись различные речевые нарушения как в виде семантической и амнестической афазии, так и сенсорной и моторной афазии в сочетании с расстройствами письма и чтения. Типичными были нарушения чтения, понимания прочитанного, появлением вербальных и литературных паралексий. Для обследован­ных больных было характерно наличие аффективных расстройств, психотической симптоматики и депрессии. ­Аффективные расстройства отмечались у 12 (13,3 %) больных, но чаще возникали при субкортикальной локализации ишемических очагов.

Рисунок. Показатели когнитивных функций и депрессии по данным основных психодиагностических шкал у обследованных больных

 

Рисунок. Показатели когнитивных функций и депрессии по данным основных психодиагностических шкал у обследованных больных

Для всех больных характерно мерцание психопатологической симптоматики в зависимости от различных факторов (уровня АД, уровня сахара в крови, нарушения ­сердечного ритма и др.). Согласно результатам нейро­визуализационных (МРТ/КТ) исследований головно­го мозга у пациентов с когнитивными нарушениями выявлены наличие ­инфарктов в «стратегических» зонах, пора­жение перивентри­кулярного белого ­вещества (многочисленные участки лейко­ареоза пери­вентрикулярно и/или в субкортикальных отделах головного ­мозга, префронтальной коре; пост­ишемические очаги глиоза в медиальных отделах височных долей, таламусе, в большинстве случаев наблюдали лакунарные очаги, а также атрофи­ческие изменения).

Из 90 пациентов, включенных в исследование, завершили в нем участие, согласно протоколу, все 90 человек. После окончания курса лечения в целом наблюдалась положительная динамика субъективного состояния и объективного неврологического статуса больных. Состояние когнитивных функций по основным нейропсихологическим шкалам у обследованных пациентов представлено на рисунке и в таблице 4.

 

 

 

Среди нарушений когнитивных функций преобладало умеренное снижение показателей вербальной памяти — 2,9 ± 1,2 баллов из шести. Также имело место снижение показателей ориентирования и счетных ­операций — 5,7 ± 0,8 и 3,7 ± 0,4 из возможных 10 и 5 баллов соответственно. По результатам обследования по шкале MMSE, у 90 (100,0 %) больных отмечалось постинсультное когнитивное снижение (деменция умеренной степени выраженности, где средний балл по шкале MMSE составил 18,7 ± 1,6).

На этапе включения (визит 1-й) пациенты имели от 17 до 24 баллов по MMSE. До лечения общий показатель когнитивной производительности по этой шкале у больных 1-й группы равнялся 18,6 ± 1,3 балла, у больных 2-й группы — 18,9 ± 2,3 балла, у больных 3-й группы — 18,7 ± 1,9 балла. Когнитивные функции пациентов характеризовались сужением объемов вербальной памяти и счетных операций. У обследованных лиц характерными были нарушения в сфере внимания, признаки дисфункции лобных долей (импульсивность, снижение ­критики, персеверации). К тому же нарушение памяти сочеталось с другими когнитивными расстройствами — дефектами переключения внимания, нарушением критики и поведения. Через 3 месяца терапии наблюдалось отчетливое улучшение всех оцениваемых когнитивных функций. Достоверно повысилась общая когнитивная продуктивность пациентов во всех группах: в 1-й ­группе она составила 24,8 ± 2,8 баллов, во 2-й группе — 24,4 ± 1,5, а в 3-й группе — 25,3 ± 2,6.

Отмечалось статистически значимое улучшение функций вербальной памяти: 1-я группа — 6,3 ± 1,0* баллов, 2-я группа — 5,8 ± 0,8 баллов, 3-я группа — 5,8 ± 1,2 баллов;, улучшение ориентировки: 1-я группа — 8,2 ± 0,6* баллов, 2-я группа — 8,0 ± 0,8* баллов, 3-я группа — 8,7 ± 0,9* баллов. Перцептивно-гностические операции: 1-я группа — 6,4 ± 0,9 баллов, 2-я группа — 6,5 ± 0,6 баллов, 3-я группа — 6,7 ± 0,3 баллов, они изменились несущественно, эти значения были статически незначимыми. Это же касалось и показателя счетной операции: 1-я группа — 3,9 ± 0,9 баллов, 2-я группа — 4,1 ± 0,3 баллов, 3-я группа — 4,1 ± 0,7 баллов.

Примечание. *- Различия значимы (p < 0,05) по сравнению с оценкой в начале терапии.

Результаты психодиагностического исследования больных до и после лечения представлены в таблице 5.

 

 

 

Одновременно наблюдалось улучшение выполнения тестов по БТЛД (табл. 5). В конце исследования (2-й визит) во всех группах, особенно в 3-ей, было обнаружено улучшение показателей по шкале БТЛД. ­Однако в 3-й группе (Денигма+Сервонекс) по сравнению с 1-й и 2-й выявилось более выраженное статистически досто­верное улучшение показателей выполнения по шкале БТЛД. ­После лечения показатели когнитивных ­функций по БТЛД составили в 1-й группе — 14,1 ± 1,1 баллов, во 2-й — 13,3 ± 1,3 баллов и в 3-й — 15,1 ± 1,3 баллов.

Из представленных на рисунке данных видно, что во всех группах пациентов к концу 3-го месяца терапии отмечалось статически достоверное снижение выражен­ности когнитивного дефицита по показателям память и ориентирование, особенно это касалось 3-й группы пациентов. При этом ни у одного больного не было зарегистрировано негативных изменений тяжести ПИКН. Нарас­тание когнитивных способностей после лечения соответствует существующим представлениям о курабельности этого заболевания.

По результатам методики «Таблицы Шульте» видно, что время, затраченное на каждую таблицу, значительно превышает нормативный показатель (50 секунд). Так, на первую таблицу больные всех групп расходовали времени больше, чем на последующие. Это свидетельствует о сужении объемов произвольного внимания и недостаточности этих функций в обеих группах обследованных.

 

 

 

Таким образом, у обследуемых больных во всех трех группах были выявлены нарушения производительности когнитивных функций, соответствующие деменции умеренной степени выраженности, умеренное сужение объемов и снижение прочности вербальной памяти, выраженное сужение объемов произвольного внимания и нарушения ее функций. К концу 3-го месяца лечения ­показатели по методике «Таблицы Шульте» значительно улучшились (табл. 6). Среднее время, которое ­потратили паци­енты 1-й группы составило 115,8 ± 17,5 ­баллов, 2-й группы — 112,8 ± 17,6 баллов, 3-й группы — 93,2 ± 10,6 ­баллов, причем в 3-ей группе увеличение темпа сенсо­моторных реакций по «Таблицам Шульте» было достоверным.

Выраженность депрессивной симптоматики (шкала Бека) у больных с ПИКН во всех 3-х группах ­достоверно снизилась уже к концу 3-го месяца лечения. Особенно это касалось пациентов, получавших комбинированное лечение (Денигма+Сервонекс) — зарегистрировано достоверное снижение показателей.

Проведение терапии препаратом Денигма (1-я ­группа) позволило улучшить возможность ­самостоятельного обслуживания больных по результатам шкалы ­оценки инва­лидизации (DAD). Такая закономерность увеличения само­стоятельного обслуживания пациентов ­наблюдалась во всех группах. В группе пациентов, получавших комби­нированную терапию, она была более ­выраженной, ­однако изменение этих показателей было недостоверным. Динамика повседневной активности на фоне ­терапии по шкале DAD представлена в таблице 7.

 

 

 

У всех пациентов на 2-м визите наблюдалась устойчивая положительная динамика степени инвалидизации по шкале Рэнкина (табл. 8). В конце 3-го месяца ­лечения (2-й визит) были отмечены положительные изменения показателей по шкале Рэнкина. В большей степени это коснулось 3-й группы пациентов, которые получали ­комбинированную терапию, где зарегистрированы статически достоверные изменения.

 

 

 

Оценка неврологического статуса ­свидетельствовала о его улучшении у больных всех групп, по сравнению с пациентами, получавшими комбинированную терапию, эти различия были менее значимыми. В 1-й ­группе степень инвалидизации по шкале ­Рэнкина у больных, перенесших ишемический инсульт с когнитивными нарушениями, увеличилась до 2,6 ± 0,4 баллов, ­во 2-й группе — до 2,7 ± 0,7 баллов, а в 3-й группе — до 3,2 ± 0,3 баллов.

Таким образом, после проведенной терапии ­наблюдал­ся регресс неврологической симптоматики, уменьшение ­степени выраженности когнитивных нарушений, повышение уровня повседневной активности, а в случае терапии препаратом Денигма и комбинированной терапии (Денигма+Сервонекс) показатели достигали статически достоверных. Для контроля безопасности терапии осуществлялись регулярная телефонная связь с родственниками паци­ентов, а при необходимости коррекция терапии (как в случае редких гастроинтестинальных жалоб), дополнительные визиты. В 1-й группе они были сопряжены с жалобами на неприятные ощущения в эпигастральной области при приеме 1-й схемы лечения (Денигма) — отмечались у 4 (4,4 %) пациентов 1-й группы и 2 (2,2 %) пациентов 3-й группы. Они легко устранялись кратковременным дополнительным введением в схему лечения домперидона (Мотилиума) 10 мг 3-4 раза в день в течение 2-х недель.

Отмечались также усиление головной боли у 2 (2,2 %) пациентов 1-й группы и 1 (1,1 %) пациента 3-й группы, усиление головокружения, шаткости у 1 (1,1 %) ­пациента 1-й группы и 2 (2,2 %) пациентов 2-й группы, запоры у 3 (3,3 %) пациентов 1-й группы на этапе титрования дозы. Четкой связи перечисленных состояний с приемом изучаемых препаратов установлено не было. Однако следует отметить, что в литературе головная боль и головокружение, а также гастроинтестинальные жалобы расцениваются как наиболее частые побочные эффекты ингибиторов антихолинестеразы (донепезил) и ингибиторов NMDA-рецептеров (мемантин). Случаев госпитализации, серьезных нежелательных явлений за период наблюдения ни в одной группе отмечено не было. В целом терапию пациенты переносили хорошо, при этом различий в без­опасности во всех схемах терапии выявить не удалось.Как при 1-м, так и при 2-м визите проводились измерения АД и частоты сердечных сокращений, ­определение глюкозы в капиллярной крови натощак экспресс-­методом, регистрация нежелательных явлений со слов пациента и ухаживающего лица.

Осмотр и опрос пациентов в ходе проведенного клинического исследования не выявил неожидаемых побочных реакций, осложнений или явлений непереноси­мости препаратов Денигма, Сервонекс и комбинированной ­терапии (препаратами Денигма+Сервонекс) на протяжение 3-х месяцев наблюдения.

В частности, 3-месячное назначение препаратов ­Денигма, Сервонекс и комбинированной терапии (Денигма + Сервонекс) не оказало какого-либо ­негативного влияния на ­показатели морфологического состава периферической крови, на уровни её основных биохимических констант и не отразилось на показателях клинического анализа мочи. На основании данных объективных клинических и лабораторных исследований переносимость как ­препаратов Денигма и Сервонекс (монотерапия), так и комбинированная терапия (препаратами Денигма и Сервонекс) характеризовалась у всех пациентов как хорошая.

Таким образом, результаты проведенного ­исследования по­зволяют рекомендовать приём препаратов ­Денигма ­и Сервонекс, а также их комбинацию как безопасных и эффективных в лечении когнитивных нарушений у пост­инсультных больных.

Выводы

1. Доказана целесообразность использования препарата Денигма у больных с последствиями мозгового ишемического инсульта с целью улучшения когнитивных функций и уменьшения степени инвалидности.
2. Продемонстрирована эффективность препарата Сервонекс у больных с последствиями мозгового ишемического инсульта для оптимизации когнитивных функций, а также редукции аффективных нарушений.
3. Обосновано комплексное применение препаратов Денигма и Сервонекс у больных с последствиями мозгового ишемического инсульта для улучшения когнитивных и психоэмоциональных нарушений, повышения ­степени независимости, что существенно облегчило проведение реабилитационных мероприятий, увеличило объём обслуживания пациентов.
4. Показана хорошая переносимость и безопасность препаратов Денигма и Сервонекс, а также их ­сочетанного применения у больных с последствиями мозгового ишемического инсульта и деменцией.

Литература

1. Lloyd-Jones D., Adams R. J., Brown T. M. et al. Heart disease and stroke statistics-2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010. Vol. 121 (7). P. e46-215.

2. Truelsen T., Piechowski-Jozwiak B., Bonita R. et al. Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available data. Eur J Neurol. 2006.Vol. 13. P. 581-98.

3. WHO. Global Burden of Stroke. 2010. http://www.who.int/ cardiovascular_ diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf (accessed May 15, 2011).

4. Міщенко Т. С., Зінченко О. М., Голубчиков М. В. Стан неврологічної служби України в 2016 р. Брошюра. 2017. 22 с.

5. Лупленкова Ю. А., Иппщлитова Е. К. Аспекты нейро­психологической реабилитации больных с OHMК в остром перио­де в зависимости от локализации очага: материалы V Между­народного конгресса «Нейрореабилитация — 2013», 2013. С. 93-94.

6. Яхно Н. Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Невролог. журнал. Приложение 1. 2006. Вып. II. С. 4-12.

7. Скоромец A. A., Aлиев К. Г., Лалаян Т. В. и др. Когнитивные функции и лечение их нарушений при хронической недостаточности кровообращения в вертебробазилярной системе у пожилых. Журн. неврол. и психиат. 2013. № 4. С. 18-24.

8. Гусев Е. И., Боголепова А. Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М: МЕДпресс-информ, 2012. 160 с.

9. Захаров Я. В., Ковтун А. Ю. Диагностика сосудистых когнитивных нарушений. М., 2011. 16 с.

10. Захаров В. В. Нейропсихологические тесты. ­Необходимость и возможность применения. Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 2. С. 82−90.

11. Левин О. С., Дударова М. А., Усольцева Н. И. Диагностика и лечение постинсультных когнитивных нарушения. Consilium Med]cum. 2010. Т. 2. № 12. С. 5.

12. Яхно Н. Н., Лакшина А. Б. и др. Деменции. Руководство для врачей. htlp://1ib.rus.cc/b/390786/read. 2010.

13. Fcigin V. L. Forouzanfar M.–C., Krishnamurthi R. et al. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2014. Vol. 383. P. ­245-254.

14. DiCarlo A. Human and economic burden of stroke. Age Ageing. 2009. Vol. 38. P. 4-5.

15. Левин О. С., Васенина Е. Е., Трусова Н. А., Чимагомедова А. Ш. Современные подходы к диагностике и лечению постинсультных когнитивных нарушений. Международный неврологический журнал. 2016. № 5(83). С. 123-129.

16. Островая Т. В., Черний В. И., Городник Г. Л. и др. Исследование влития Мексидола на функциональное состояние ЦНС у больных с ишемическим инсультом. Міжнар. неврол. журн. 2005. № 4. С. 51-56.

17. Расулова Х. А. Особенности холинергической нейромедиации при ишемических инсультах в зависимости от их патогенетической гетерогенности. Міжнар. неврол. журн. 2011. № 3. С. 55-59.

18. Стаховская Л. В., Скворцова В. И., Кербиков А. Б. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола в комплексной терапии ишемического инсульта. Журн. неврол., психиатр. 2006. Прилож. 18. Инсульт. С. 47-54.

19. Черний Т. В., Андронова И. А., Черний В. И. и др. Принципы коррекции холинергической недостаточности, развивающейся в восстановительном периоде лечения травматической болезни головного мозга и мозгового инсульта. Міжнар. неврол. журн. 2012. № 3. С. 108-116.

20. Barja G. Free radicals and aging. Trends Neurosci. 2004. Vol. 27. P. 595-600.

21. Мищенко Т. С. Лечение и вторичная профилактика ишемического инсульта. Журн. практ. лікаря. 2005. № 2. С. 8-17.

22. Ames B. N., Shigenaga M. K., Hogen T. M. Oxidants, antioxidants and the degenerative diseases of aging. Proc. Natl Acad. Sci USA. 1993. Vol. 90. P. 7915-7921.

23. Henon H., Durieu I., Guerouaou D. et al. Poststroke dementia: incidence and relationship toprestroke cognitive decline. Neurology. 2001. Vol. 57. P. 1216-1222.

Полный список литературы, включающий 36 пунктов, находится в редакции.