сховати меню
Розділи: Огляд

Новое в неврологии

сторінки: 11-13

Ю.А. Бабкина, к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков
babkina-1-229x300.jpg

Ю.А. Бабкина

Рубрику ведет Бабкина Юлия Андреевна – к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.

Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги.

Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, предлагаю вашему вниманию обзор статьи А. М. Katsarou et al. «Inter­neurono­pathies and their role in early life epilepsies and neurodevelopmental disor­ders», опубликованной в журнале Epilepsia Open (2017; 2(3): 284–306).

Авторы подробно изложили актуальные данные о происхождении, развитии, миграции и интеграции ГАМК-ергических интернейронов, рассмотрели патологические состояния, в которых одним из патогенетических факторов развития являются интернейронопатии.

За последние десятилетия исследования обнаружили широкий диапазон пато­логий, связанных с интернейроно­патиями. Еще в 2005 году M. Kato and W.B. Dobyns в журнале J. Child Neurol (2005; 20: 392–397) предложили этот термин для обозначения патологии, наблюдаемой при X-связанной лиссэнцефалии с аномалией гениталий, при которой бы­ли выявлены нарушения тангенциальной миграции интернейронов, и для которой характерно наличие некурабельной эпилепсии.

В настоящее время интернейронопа­тии связывают не только с эпилептиче­скими энцефалопатиями при синд­ромах Веста, Охтахара, Драве, лисс­энцефалии, но и с такими неэпилептическими расстройствами, как аутизм и шизофрения.

Международная противоэпилептическая лига (ILAE) определяет эпилептические энцефалопатии как синдромы, при которых «сама эпилеп­тическая актив­ность может способствовать тяжелым когнитивным и поведенческим нарушениям существенно больше, чем можно было бы ожидать от самого заболевания (например, при кортикаль­ной мальформации), которые могут усугуб­ляться с течением вре­­ме­ни». Термин «эпилептическая энцефалопатия» в основном используется для конк­ретных синдромов, однако патологическое влияние припадков и эпилепсии на мозг может появляться при любой форме эпилепсии. Неонатальные и инфан­тильные эпилептические энцефало­патии вызывают особую озабочен­ность из-за их влияния на нейро­развитие младенцев, а также не всегда удовлетворительные терапевтические подходы. Прежде всего, авторы рассмат­ривают несколько основных патологий, связанных с нарушениями сис­темы ГАМК.

Синдром Веста (инфантильная эпилептическая энцефалопатия с инфантильными спазмами) — это возраст­зависимое заболевание, обычно на­чи­нающееся у младенцев в тече­ние первого года жизни, хотя были описаны случаи с более поздним началом, с высокой летальностью от 9 до 49 % (в соответствии с когортой и продолжительностью наблюдения). Основными его признаками являются инфантильные спазмы, задержка психомоторного развития и гипсаритмия (высоко­амплитудный, мультифокальный, эпилептиформный интериктальный фон). Инфантильные спазмы имеют иной пато­генез, чем другие эпилептические припадки, что подтверждается чувствительностью припадков к адренокортико­тропному гормону, однако, он еще не до конца изучен из-за множественных структурных, метаболических и генетических особенностей. В экспериментальных моделях синдрома Веста (на крысах) выявлено, что определенные генетические или приобретенные изменения приводят к развитию интернейронопатий, что, в свою очередь, может способствовать развитию эпилепсии, когнитивных и пове­денческих аномалий. При этом этиология влияет на тип и тяжесть интер­нейронопатии, а также на ее фенотипические корреляты. Эпилептические приступы при указанном синдроме бывают различной тяжести и проявляется не только в виде инфантильных спазмов, хотя, как указывают авторы, возможно, это связано с техническими сложностями записи. На экспериментальных моделях был использован 17b-эстрадиол как фактор, влияющий на выживаемость нейро­нов, мигра­цию, экспрессию генов, ­образование денд­рит­ных связей и синапсов. При неонатальном введении 17b-эстрадиол удалось избежать развития эпилепсии и поведенческих нарушений, причем такой эффект получали только при раннем после­родовом введении, не позднее появления спазмов. Интернейронопатии разных типов интернейронов наблюдаются при эпилепсии с или без инфантильных спазмов, тем не менее, до сих пор не установлено, какие факторы определяют типы эпилептических припадков и срок их манифестации. Также большой проблемой является определение критических периодов для вмешательства и установление вероятности развития припадков у людей.

К синдрому Драве и генерализованной эпилепсии с фебрильными припадками плюс (GEFS +) относят инфантильную, устойчивую к лечению эпилепсию с нарушениями когнитивного и моторного развития и высокой смертностью. Обычно он проявляется в 6 месяцев и характеризуется продолжительными феб­риль­ными судорогами, клоническими или гемиклоническими, что не исключает появление других типов припадков — миоклонических, типичных абсансов, фокальных или генерализованных судорог. У 70–80 % младенцев с этим синдромом имеет место мутация натри­евых каналов 1A (SCN1A) с потерей их функции. В эксперимен­тах для различных фенотипических призна­ков синдрома Драве и GEFS + подтверждена ключевая роль интернейронов (особенно интернейронов PRV) в патогенезе указанного вида эпилепсии. Потеря функции Scn1a нарушает баланс между возбуждением и торможением самих тормозных интер­нейронов, тем самым приводя к возбуждению активирующих нейронов, что, в свою очередь, порождает последующие эпилептические припадки, двигательные и когнитивные нарушения и вероятный летальный исход. В одной из моделей были описаны поведенческие и аутис­тические особенности, которые устранялись единичным введением клоназепама, что указывает на потенциальную ценность для усиления эффектов ГАМК-ергических интер­нейронов при лечении этих нарушений, хотя механизм действия клоназепама в данном случае до конца не ясен.

Классическая лиссэнцефалия, или «гладкий мозг», представляет собой аномалию развития, в котором мозг теряет характерные борозды и доли в результате неполной миграции нейро­нов во время 9–13-й эмбриональной недели. Дети с данной патологией рождаются с серьезными психическими нару­шениями, эпилепсией и часто лицевыми аномалиями.

Вместе с тем классическая лиссэнцефалия может представлять собой изолированную лиссэнцефалию и синдром Миллера-Дикера. Изолированная лисс­энцефалия не имеет других тяжких аномалий, кроме собственно пора­жения головного мозга, и чаще всего ассоциируется с дефектами в PAFAH1B1 (коэффициент активации тромбоцитов ацетилгидролаза 1B, который помогает прямой миграции нейронов), также известен как ген LIS1, реже с геном Doublecortin (DCX), и, нередко, с геном TUBA1A (а-тубулин). При синдроме Миллера-Дикера сама лиссэнцефалия ассоциируется с различными лицевыми аномалиями, что связано с выпадением из хромосомы участка 17p13.3 почти у всех пациентов. Помимо этого, в разви­тии лисс­энцефалии задейство­ваны другие гены — LIS1 (PAFAH1B1), YWHAE, что форми­руют сложный фено­тип пато­логии. Лиссэнцефалия, в зависимости от тяжести нарушений, ассоциируется со значительной ранней смерт­ностью. Несмотря на выявленную при­­чину данной патологии, создать экспериментальную модель лиссэнцефалии не удалось, а максимально близкими по патогенетическим механизмам являются модели синдрома Веста.

В отношении этиологии и фено­­типа аутизм считается гетерогенным ­ней­ро­­­развивающим расстройством. Существуют четыре основные ха­рак­­терис­тики расстройства аутистического спект­ра (РАС): нару­ше­­­ния взаим­ного социального взаимо­действия, речи, пов­торяющихся и ритуализированных элементов поведения и интересов. У некоторых пациентов могут отмечаться умственная отсталость, эпилептические припадки, беспокойство и нарушения настроения. Комплексному патогенезу РАС могут способ­ствовать как генетические, так и факторы окружающей среды.

На экспериментальных моделях выявлено, что в патогенезе некоторых признаков РАС участвуют различные интернейрональные нарушения. ГАМК-ергическая наблюдаемая межнейрональная дисфункция в таких моделях включает в себя уменьшенное количество ГАМК-интернейронов в неокортексе и/или гиппокампе и/или стриатуме или уменьшенный ГАМК-ергический нейропиль, или уменьшенную экспрессию кальций-связывающих белков, или ослабленную сигнализацию ГАМК, и реже повышенную плотность интернейронов PRV в сенсорной коре или гиппокампе. По результатам исследований нельзя исключать коморбидное течение РАС с эпилепсией, поскольку эпилептические припадки случались крайне редко, что их невозможно связать с когнитивными и поведенческими нарушениями. Кроме того, изменения системы ГАМК при разви­тии аутизма могут быть вызва­ны или, наоборот, способствовать широкому спектру нейробиологических дисфункций вне интернейронов и сигнализации ГАМК, что может лежать (как целое) в основе патогенеза расстройств аутистического спектра.

Согласно Диагностическому и статис­тическому руководству по психиче­ским расстройствам, пятое издание (DSM-5), Американской психиатрической ассо­циации, шизофрения — это состояние, сочетающее нейрокогнитивные дисфункции, отрицательные симптомы и социальные и/или профессиональ­ные нарушения. Шизофрения распространена примерно у 1 % населения мира. В патогенезе указанного заболевания могут быть задействованы генетические особенности, факторы развития и агенты окружающей среды. При аутопсии больных шизофренией чаще всего обнаруживается дефицит интернейронов, в основном PRV. Измененная нейропередача ГАМК играет важную роль в когнитивном контроле, что в случае шизофрении проявляется уменьшением кортикального синтеза ГАМК с префронтальной кортикальной дисфункцией, влияющей на развитие во время перинатального периода с пиком до начала полового созрева­ния. При шизо­френии изменения, связанные с ГАМК, едва ли ассоциируются с задержанным разви­тием, поэтому было сделано предположе­ние, что нарушение системы ГАМК дорсолатеральной префронтальной коры сни­­жает рабочую память у пациен­тов, страдающих от этого заболевания. К тому же сис­темные нарушения при шизофрении не ограничены дорсолатеральной префронтальной корой, а распространены на нескольких кортикальных областях. Задержки в созревании системы ГАМК после наступ­ления полового созревания приводят к когнитивным нарушениям во время подросткового периода. Более того, ген DISC-1, связанный с шизофре­нией, активно участ­вует в нейроразвитии, в том числе интер­нейронов и его мутации в DISC-1, и может нарушать тангенциальную миграцию интернейронов.

На основании изучения исследований на животных, показывающих спектр патологий, связанных с нарушениями ­интернейронов, авторы критического анализа задаются вопросами о том, достаточно ли доказательств, чтобы признать ведущую роль интернейроно­патий в патогенезе для каждого или некоторых из этих расстройств? Могут ли интернейронопатии вызывать эпилепсию ранней жизни?

В поддержку этого заявления свидетельствуют факты о сокращении количества интернейронов в моделях (генетических и индуцированных) с инфантильными спазмами; о восстановлении интернейрональной популяции с ранним послеродовым введением эстрадиола, что предотвращает развитие эпилептических припадков; о мутации SCN1A, которые приводят как интернейрональным, так и физическим нарушениям. Селективное удаление SCN1A в интернейронах PRV вызывает проявления, подобные синдрому Драве. Также эта гипотеза подтверждается отсутствием судо­рог у мышей без интер­нейронопатий. Хотя дефектная миграция нейронов является основной причиной лиссэнце­фалии, связь между интернейронопатией и эпилепсией в генах LIS1 и DCX до сих пор не изуче­на полностью. Описанный у таких крыс спектр судорог и течение эпилепсии ­варьируются от эпилептических спазмов (раннего и зрелого возраста) к тонико-клоническим судорогам или другим моторным (в раннем или зрелом возрасте) и миоклоническим припадкам. Фенотипическая изменчивость вряд ли противоречит гипотезе о том, что интер­нейронопатия может стать причиной эпилепсии в раннем возрасте, потому что, как правило, существует множество факторов (в том числе биологических, эпигенетических, генетических), кото­рые могут изменить фенотип.

Приводят ли интернейронопатии к нейроразвивающим аномалиям и поведенческому дефициту вне эпилептических проявлениях? Нейродеструктивный дефицит в моделях (генетических и индуцированных) обычно сопровождался эпилептическими припадками. В модели синдрома Драве (гаплоустойчивость) наблюдался дефицит общительности и памяти страха у взрослых самцов мышей, что устранялось единичной инъекцией клоназепама, который снижает ГАМК-ергическую синаптическую передачу. Это свидетельствует, что именно интернейрональная дисфункция лежала в основе этих поведенческих нарушений, однако данных недостаточно, чтобы полностью исключить, что эффективность клоназепама в указанном случае не была ассоциирована с подавлением эпилептической активности.

Многие гены, связанные с нейродеструктивными и нейропсихиатриче­скими нарушениями, проявляются во время развития кортикальных интернейронов у мышей, делая интернейроны перспективной терапевтической целью. Патология интернейронов в отдельных моделях (DCX и LIS1) не доказана из-за сложности воспроизведения. В генетических моделях расстройств аутистического спектра существуют убедительные доказательства основополагающей дисфункции в сигнализации системы ГАМК, будь то из-за нарушения рецепторной экспрессии или уменьшенного количества ГАМК-ергических интернейронов. Введение мышам с поведенческими нарушениями препаратов, усиливающих ГАМК нейротрансмиссию, подтверждает задействованные системы ГАМК при указанных состояниях. Только симп­томатические изменения были полу­чены в случае синдрома Драве и пока нет доказанных механизмов влияния на данную патологию.

Интересно исследование деполяризующего/гиперполяризующего ГАМКA-рецептора из-за измененной экспрессии и функции котранспортера хлорида катиона. Есть несколько клинических отчетов об улучшении функционального состояния у детей младшего возраста с аутизмом при применении буметанида, однако, в старших группах его действие не подтверждено, что связывают с дополнительными фенотипическими изменениями. Также при применении буметанида отмечено снижение галлюцинаций при шизофрении.

Ограничены ли интернейронопатии возрастными рамками? На примере приобретенных моделей шизофрении можно сказать, что отдельные постнатальные факторы повреждают интернейроны в любом возрасте, что будет способствовать развитию других неврологических расстройств. Исследования на людях и моделях животных показали, что более тонкие нарушения в воз­буж­­дающе-тормозящем равновесии су­ществуют при нескольких психиат­рических патологиях, в том числе биполярных аффективных и тревожных расстройств. Патология интернейронов наблюдалась в исследовании болезни Альцгеймера, а также являлась признаком поздней эпилепсии как у людей, так и в экспериментальных моделях.

Ухудшение функциональности интернейронов или их потеря могут способствовать разнообразным приступам, невро­логическому или поведенческому дефициту в любом возрасте, хотя его проявление будет зависеть от многих факторов, включая тип и выраженность интернейрональных нарушений, возраст, пол, обстоятельства, специфичные для региона мозга, другие коморбидные пато­логии, экзогенные причины, а также генетические особенности.

Оказывают ли припадки или другие состояния влияние на интернейропатии? Приступы могут тоже влиять на функциональность интернейронов, на изменение ответа и экспрессии сис­темы ГАМК и др. В исследованиях на животных трудно отделить влияние вызывающего фактора от эффекта судорог, что затрудняет обнаружение изменений. Недавние достижения исследований стволовых клеток и интер­нейрональной трансплантации продемонстрировали многообещающие эффекты в некоторых моделях, что должно способствовать изучению роли интернейронопатий в эпилепсии и невро­логии в целом.

Подводя итоги, авторы статьи еще раз говорят о существенной, хоть и не до конца изученной, роли интернейроно­патий в нарушении развития нервной системы, неврологических или нейро­психиатрических заболеваний. Их условно делят на первичные интернейронопатии (генетические) и вторичные (симптоматические).

С целью разработки соответствующих терапевтических подходов, исследователи предлагают созда­ние диагностической дорожной карты на основе систе­матического исследования, включая расшифровку генетических данных по возрасту, полу и регионам, учитывая биологические и другие особенности, которые влияют на интернейроны (миграция, выживание, дифференциация, интеграция, функция).

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2018 Рік

Зміст випуску 1, 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Є. Дубенко, С.О. Сазонов, Ю.А. Бабкіна, В.І. Смоланка, М.М. Орос, В.В. Грабар

  3. И.Н. Карабань, Н.В. Карасевич

  4. Т.Н. Слободин

  5. О.М. Мишаківська

  6. О.В. Прохорова

  7. І.В. Калугін, О.О. Хаустова, О.С. Осуховська

Зміст випуску 6 (98), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.Е. Черненко, В.И. Вовк

  3. С.Г. Бурчинский

  4. С.А. Мацкевич, М.И. Бельская

  5. О.А. Козерацька

  6. О.А. Борисенко, Т.А. Зайцева, А.В. Шапошникова, С.Г. Кудинова

Зміст випуску 4-5 (97), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Тріщинська М.А.

  3. Павленко Т.-М.

  4. Бурчинский С.Г.

  5. Левада О.А., Троян О.С.

  6. В’юн В.В.

Зміст випуску 3 (96), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.О. Бедлінський

  3. В.Г. Безшейко

  4. T. Сошенко, A. Габінська

Зміст випуску 2 (95), 2018

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Н.А. Марута

  3. А.Г. Бондарчук, Р.В. Бальоха

  4. С.А. Мацкевич, М.И. Бельская

  5. В.О. Климчук, В.В. Горбунова

  6. Ю.А. Крамар

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев

Випуски поточного року

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.