Новое в эпилептологии

Ю.А. Бабкина   Ю.А. Бабкина Рубрику ведет Бабкина Юлия Андреевна – к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков. Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги. Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, предлагаем ­ва­шему вниманию продолжение обзора статьи Yicong Lin and Yuping Wang «Neuro­stimulation as a  romising ­epilepsy therapy», опубликованной в журнале Epilepsia Open (2017; 2 (4): 371–387). Данная статья была ­посвящена об­суж­дению результатов клинических ис­пытаний методов нейро­стимуляции, а так­же их сопоставлению и определению ­со­ответствующих ­целевых групп пациентов в лечении больных фармако­резистентной эпилеп­сией.

Возвращаясь к лечению эпилепсии в случае, если лекарственные препара­ты не принесли ожидаемого ­результата, прежде всего хотелось бы отметить, что электростимуляция блуждающего нерва (VNS) и глубокая стимуляция мозга (DBS) — это системы стиму­ляции с разомк­нутым контуром, позволяющие контро­лировать судороги и непрерывно регулировать активность определенных зон эпилептической сети.

На сегодня реактивная нейростимуляция (RNS) представляет собой первую в мире сис­тему стиму­ляции с замкнутым чутко реагирующим контуром, которая дает импульс непосредственно при обнаружении приступа. Система RNS была разра­ботана для идентификации критических зон или путей распространения патологической активности. В 2013 году Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило устройство RNS System (responsive neurostimulator) для лечения фармакорезистентной эпилепсии с частыми генерализованными припадками у взрослых старше 18 лет при наличии не более двух локусов пато­логической активности. В этой системе один или два электрода, расположенные в эпилептических очагах, не только ­не­прерывно контролируют ЭЭГ, но и подают двухфазный электрический стимул между двумя электродами или между одним электродом и корпусом нейростимулятора после обнаружения припадка.

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом ­исследовании при участии 191 пациента с резистентными фокальными припадками (с частотой припадков от 3 и более в месяц) было выявлено, что к концу 12-недельной слепой фазы ­частота припадков уменьшилась на 37,9 % в группе стимуляции против 17,3 % — в контрольной группе. Со временем терапевтический эффект проявлялся следующим образом: процент ­пациентов со снижением количества ­припадков более 50 % после 1 года состав­лял 44 %, а через 2 года — повышался до 55 %. Отмечались значительные улучшения ­качества их жизни. Инфицирова­ние участка имплантации развивалось у 2,6 % больных, а внутри­черепное крово­излияние — у 2,1 %.

Пациенты хорошо переносили RNS, у них не наблюдалось ухудшения ­настроения или нейро­психологиче­ской функции. К тому же в теку­щем 7-летнем многоцент­ровом перспективном открытом исследовании среднее снижение частоты припадков достигло 66 % через 6 лет с улучшения качества жизни. Наиболее частым осложнением оставалось инфицирование участка введения имплантата (9,0 %).

RNS-терапия — это еще один перспективный метод лечения пациентов с фокальной эпилепсией, особенно с битемпоральной эпилепсией. Кроме этого, RNS имеет более длительный срок службы батареи, чем VNS и DBS, из-за более низкой дозы стимуляции. Указанная стимуляция ограничивается одним или двумя эпилептическими очагами и не нарушает нормальной функции мозга, что приводит к меньшему количеству побочных эффектов. Но для оптимального эффекта лечения необходима точная локализация очагов припадков. Первоначальные и ограниченные отчеты об эффективности RNS представляют многообещающие результаты, однако это не отменяет дальнейших исследований для оптимизации методов обнаружения судорог и парадигм стимуляции.

Также к неинвазив­ным методам ней­ро­­стимуляции относится внешняя стимуля­ция тройничного нерва (eTNS), которая уже используется в Европе, Канаде и Австралии, а сейчас прохо­дит исследо­вания и в США. Механизм ее работы аналогичен VNS, но в данном случае электроды размещаются неинвазивно с обеих сторон лба, тем самым обеспечивая двухстороннюю стимуляцию супра­орбитальных нервов. В рандомизиро­ванном контролируемом исследовании De Giorgio et al. при наблюдении 50 паци­ентов с рефрак­терной эпилепсией, после 18-недель­ного лечения, в группе стимуляции отмечалось снижение припадков на 40,5 % против 15,6 % — контрольной группы. К тому же у 35 пациентов, продолжив­ших участие в долгосрочном исследовании, через 6 и 12 месяцев снижение частоты приступов было 27,4 и 34,8 % соответственно к исходной группе стимуляции.

Для всех пациентов показатель ответа составлял 30,6 %, серьезных побочных эффектов не обнаружено. Хотя нужно отметить, что eTNS не так эффективен, как VNS, но он имеет ряд преимуществ в качестве неинвазивного и относительно экономичного метода нейро­стимуляции.

История транскраниальной магнит­­­ной стимуляции (TMS) начинается с 1985 года, когда D.  G. Barker et al. (Великобритания) изобре­ли устройство перемен­ного магнит­ного поля для влияния на двига­тельную кору голов­ного мозга. Ритмическая транскраниальная магнит­ная стимуляция (rTMS) способна производить магнитную индукцию на расстоянии до 2 см и легко достигать коры больших полушарий. При помощи коротких магнитных импульсов метод позволяет неинвазивно стимулировать кору головного мозга и считается недорогим эффективным безболезне­нным инструментом модуляции возбудимо­сти и активности. Данные исследо­вания rTMS продемонстрировали хорошие резуль­таты в плане контроля судорог.

В частности, было проведено восемь ран­до­­мизирова­нных контролируемых исследований, в которых сравнивались rTMS с активным либо контрольным плацебо. Так, в двойном слепом ран­до­­­мизирова­нном контроли­руемом иссле­довании 21 пациенту с мальформацией развития коры головного мозга были проведены пять последовательных сеансов низкочастотной rTMS на очагах мальформаций, что снизило частоту приступов в группе стимуляции на 72 % по сравнению с исходным уровнем. Эффект длился более 2 месяцев (снижение на 58 %). Значительных изме­нений часто­ты приступов в конт­рольной группе не обнаружено. Сразу после се­ан­сов на ЭЭГ отмечено снижение на 31 % эпилептиформных разрядов и на 4-й недели — на 16 %.

Пациенты в целом переносили rTMS без каких-либо серьезных нежелательных явлений. В другом контролиру­емом исследовании низкочастотная rTMS (0,5 Гц) проводи­лась 60 пациентам с фокальной эпилепсией: в группе стимуляции после 2 недель rTMS-терапии частота припадков снизилась по сравнению с базовой — с 8,9 ± 11,1 до 1,8 ± 3,7 в неделю. Частота припадков в группе контро­ля не изменялась. Большинство субъектов, включенных в исследование, были пациентами с лобной и центропариетальной эпилепсией, то есть эпилептический очаг попадал точно в зону стимуля­ции. Тогда как данные исследования пациентов с медиальной височной эпилепсией (n = 2 в группе стимуляции) продемонстрировали низкую эффективность, что могло быть связано с более глубоким расположением эпилеп­тического очага.

Результаты исследования показали, что низкочастотная высоко­интенсивная rTMS на эпилептическом очаге оказы­вает противоэпилептическое действие на пациентов с фокальными припадками, в частности с неокортикальной эпилепсией. Так, в шести исследованиях не было замечено какого-либо снижения частоты припадков, но четыре из них продемонстрировали улучшение картины ЭЭГ. Причины таких противоречащих результатов могут крыться либо в неправильно выбранной целевой группе, либо в различиях параметров стимула, либо в ошибках проведения. Данные нескольких других ис­­следований свидетельствовали о положительных эффектах низкочастотного rTMS у пациентов с эпилептическим статусом.

Согласно существующей информа­ции, rTMS эффективна для уменьшения эпилептиформных разря­дов, но доказательств сокращения количества припадков еще недостаточно. Выбор пациента, дизайн и методология двойного слепого исследования и используемые параметры стимула могут быть причинами противо­речащих результатов упомянутых исследований. Имеется предположение, что rTMS с большим количеством импульсов и большей интенсивностью может дать лучший результат. Цель проводимой стимуляции тоже играет важную роль в ее эффективности. В случае неокор­тикальной эпилепсии с видимым очагом на МРТ на поверхности полушарий результат будет выше, поскольку эпилептические очаги находятся в зоне доступности метода, чем с глубоко расположенным очагом. Вместе с тем потен­циальные долго­временные эффекты rTMS напрямую зависят от количества проведенных ­сеансов.

Предполагается, что уменьшение кортикального возбуждения уменьшает аномальное влияние на нормальную окружающую кору, таким образом усиливая тормозящий эффект на патологический очаг. Однако неясно, как долго это терапевтическое влияние может продолжаться. Для подтверждения эффективности rTMS в лечении эпилепсии необходимы более широкомасштабные, хорошо продуманные клинические испытания, с обязательными уточнениями дополнительных параметров стимуляции (частота, интенсивность, продолжительность сеанса, форма койла).

Микрополяриза­ция (tDCS), подобно rTMS, представляет собой еще один новый неинвазивный метод стимуляции, который может модулиро­вать кортикальную возбудимость. Воздействуя на ионные каналы и градиенты, а также вызывая изменения возбудимости коры головного мозга, tDCS изменяет потенциал покоящейся мембраны. Транскраниально постоянные слабые токи (1–2 мА) влияют на локус патологической активности через два электрода, приводя к гиперполяризации (ингибированию) мозга, в чем и состоит механизм подавления припадков.

Было зарегистрировано в первом клиническом контролируемом исследо­вании 19 пациентов с фокальной резистентной эпилепсией с дисплазией участков коры головного мозга. Все пациенты прошли 20-минутную сессию tDCS (1 мА), нацеленную на эпилептические очаги. Результаты проведенных интервенций свидетельствовали о снижении эпилепти­формных разрядов на 64,3 % и уменьшении частоты припадков на 44,0 % в группе стимуляции по сравнению с уменьшением эпилептиформных разрядов на 5,8 % и сниже­нием час­тоты припадков в конт­рольной группе на 11,1 %. Так, San Juan et al. (1969–2013) проанализировали три исследования на животных и шесть — у людей. Исследования на животных обнаружили, что стимуляция может успешно снижать эпилептиформные проявления. В частности, данные четырех из шести клинических исследований подтвердили снижение частоты приступов, а пяти из шести — снижение эпилептиформных разрядов.

К тому же все пациенты пере­носили tDCS без каких-либо серьезных нежелательных явлений. Auvichayapat et al. лечили с помощью tDCS 36 детей с фокальной эпилепсией. Результаты группы стимуляции (27 человек) после сессии продемонстрировали значительное снижение эпилептических разрядов до 45,3 % от исходного уровня и 57,6 % — через 48 часов после ­лечения без разницы в количестве припадков в группе стимуляции и конт­рольной соответственно. В 2016 году исследовательская группа наблюдала 22 паци­ента детского возраста с синд­ромом Леннокса–Гасто, которых лечили с использованием 2 мА катодового tDCS в проекции левой первичной ­моторной коры сессиями по 20 минут на протяжении пяти дней. Результаты в группе стимуляции (15 пациентов) продемонстри­ровали значительное снижение частоты припадков на 99,84 % после сессии и 55,96 % — через 4 недели лечения, а также уменьшение уровня эпилептиформных разрядов на 76,48 % сразу и 8,56 % — через 4 недели.

Сравнивая с контрольной группой, час­тота припадков снижа­лась сразу после сессии (p < 0,001) и через неделю (p < 0,001), две недели (p < 0,001), три недели (p < 0,001) и четыре недели (p = 0,002) с более выраженным эффектом относительно отдельных типов припадков (тонических, атонических и абсансов). В исследовании медиальной височной эпилепсии с гиппо­кампальным склеро­зом у 12 пациентов, получивших катодную стимуляцию (2 мА) в височной области сесси­ями по 30 минут в течение трех дней, частота приступов снизилась с 10,58 в месяц до 1,67 (p = 0,003). У десяти пациентов (83,33 %) частота припадков сократилась более чем на 50 %, а у шести из них — достигнут конт­роль припадков. После повторной стимуляции частота припадков не уменьшалась. Наряду с этим у пациентов с эпилепсией отмечалось снижение депрессивных проявлений.

В отличие от rTMS, tDCS на сегодня является вполне доступным методом, а его устройство — более мобильным. Ис­пользовать tDCS возможно при различных формах эпилепсии в лю­бом возрасте у пациентов с противо­показа­ниями к ­хи­рургическому лечению. Это очень важно для маленьких детей, которые не могут переносить боль при магнитной стимуляции или часто перемещаются во время процедуры.

Хотя результаты tDCS при лечении эпилепсии являются пока только предварительными и ограниченными, но они имеют хорошие перспективы, так как во всех ­за­регистрированных исследованиях типы эпилепсии, парадигмы стимуляции и эффективность значительно варьировались.

Нейростимуляция относится к третьей линии лечения пациентов с эпилепсией, которая предоставляет безопасные и дополнительные способы интервенций, особе­нно при фармакорезистентной эпилеп­сии и невозможности проведения ­хирургического вмешательства.

Существующие данные клинических исследований подтверждают эффективность нейростимуляции при лечении фармакорезистентной эпилепсии, однако ее степень и длительность эффекта до конца еще не изучены. Несмотря на снижение количества припадков и эпилептиформных изменений на ЭЭГ при нейростимуляции, контроль припадков от­мечается крайне редко. Каждый из нейро­стимуляционных методов имеет на сегодня как преимущества, так и не­­­до­статки. Для методов инвазивной стимуляции, таких как VNS, DBS и RNS, клинические испытания хорошо разработаны и обладают высоким уровнем дока­зательной базы. Они получили ­одобрение на лечение эпилепсии. Неин­вазивные стимуляции, как rTMS, tDCS и eTNS, не имеют достаточных кли­ни­ческих испытаний для предоставления убедительной доказательной базы, хотя результаты ограниченных опубликованных исследований обнадеживают.

Изучения в этой сфере, прежде всего, следует направить на стимулирование глубоких структур головного мозга с помощью фокусирования энергии и разработки ­широкомасштабных двойных слепых рандо­мизированных контро­лируемых ­ис­сле­дований. В рамках ­не­скольких мето­дов нейростимуляции выбор оптимального лечения должен быть полностью обсужден неврологами и нейрохирургами. Сочетание различных видов стимуляции и многоцелевая стимуляция могут стать в будущем перспективными направлениями. Широкий диапазон ­параметров стимулов на сегодня является сложной и нерешенной проб­ле­мой при лечении мето­дом нейро­стимуляции, кото­рая отвечает к тому же за некото­рые противо­речивые полученные результаты.

Оптимизация этих парамет­ров зави­сит от дальнейших про­­ду­­­ма­н­ных ­масштабных многоцент­ровых ­ис­следований с долго­срочным наблю­де­нием, которые должны учиты­­вать ­интенсивность ­сти­муляции, ее час­тоту, продолжительность, количество сеансов и целевые показатели. Сегодня крайне необходимо, чтобы полученные оценки включали не только частоту припадков и эпилептиформ­ные изменения на ЭЭГ, но также тип и тяжесть ­судорог, когнитивную и психосоциаль­­ную функ­ции.

Из сложившихся обстоятельств не­избежным фактом остается ­со­­здание ­системы нейро­стимуляции со стан­дартизирова­нными параметрами стимулов и строгими инструкциями, поскольку в перс­пективе предполагается международное сотрудничество центров эпилепсии.

В последние десятилетия основополагающие исследования принципов нейростимуляции значительно преуспели, однако механизмы ее противоэпилептического действия до сих пор неизвестны. Равно как и подробности формирова­ния эпилептических сетей, которые непо­сред­ственно лежат в основе методов нейростимуляции. Поэтому необходимы дальнейшие изуче­ния механизма эпи­лептогенеза, что поможет в определе­нии ­методов нейростимуляции и выборе пациентов.

Бесспорно, развитие нейро­стимуляции основано не только на теоретических иссле­до­ваниях, но и на технических ­до­сти­же­­ниях. На данный момент улучшенное понимание эпилепто­генеза, ­требований ­пациента и кли­­­­ни­ци­­ста ­послужило толчком для развития ­со­ответствующей технологии. Новые электроды должны быть спроектированы так, чтобы свести к мини­муму возможность их смещения в послеоперационный период, а новые стимуляционные катушки могли достичь более глубоких целей в мозге. К тому же необходимы более емкие аккумуляторы, миниатюризация систем стимуляции для снижения побочных эффектов после имплантации, безопасная беспроводная дистанционная связь, ­позволяющая легко модифицировать программу стимуляции.

В заключение хотелось бы отме­тить, что прогрессивное совершенствование и ин­новации в области технологий ле­чения больных фармакорезистентной эпилепсией являются в настоящее время многообещающими и в дальнейшем должны продолжаться. Исследователям, инженерам и клиницистам необходимо работать сообща в поиске действенных методов нейростимуляции для получения оптимального результата.