Переваги кветіапіну в лікуванні депресивної симптоматики

Кветіапін — відомий та ефективний препарат, який широко застосовують лікарі-психіатри та неврологи протягом останнього десятиліття. Як пра­вило, показаннями до його застосування є шизофренія, маніакальні та депресивні епізоди при біполярному афективному розладі (БАР). Окрім цього, його призначають і за наявності психо­тичної симптоматики різного ґенезу, навіть при хворобі Паркінсона, та для седації в дозуванні до 50 мг у разі порушення сну. Це обумовлює потребу ­детальніше розглянути наукові дані та результати доказових клінічних досліджень щодо переваг та особливостей застосування кветіапіну в лікуванні депресивної симптоматики при БАР, рекурентному депресивному розладі, розладах спектра шизофренії із депресивним синд­ромом та інших порушеннях із симптомами депресії (The American Society of Health-System Pharmacists, 2017).

Фармакологічні властивості

Кветіапін — атиповий антипсихотичний препарат, що взаємо­діє з різними типами нейротрансміттерних рецепто­рів і чинить антипсихотичну активність. Він має вищу спорідненість із рецепторами серотоніну (5-НТ2), ніж із рецепторами допаміну D1 і D2 в головному мозку, йому притаманна спорідненість із гістаміновими та α1-адрено­рецеп­то­ра­ми, але менша — з α2-адрено­ре­цеп­то­ра­ми. Вплив кветіапіну на рецептори 5-НТ2 і D2 продовжується до 12 годин, що підтверджують дані позитронно-емісійної ­томографії. Зазначений препарат не має спорідненості з М-холінорецепторами та бензодіазепіновими рецепторами.

При прийомі внутрішньо кветіапін добре всмоктується та активно метаболізується. Вживання їжі суттєво не позначається на біодоступності препарату. Основні його метаболіти не мають вираженої фармакологічної активності, а період напіввиведення становить приблизно 7 годин. До того ж понад 83 % кветіапіну зв’язуються з білками плазми крові.

Фармакокінетика кветіапіну лінійна. Середній кліренс препарату в пацієнтів літнього віку на 30–50 % менший, ніж в осіб віком 18–65 років. Слід пам’ятати, кліренс кветіапіну знижений на 25 % у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз). Менш ніж 5 % кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому стані, приблизно 73 % — екскретується із сечею та 21 % — з калом. Основним ферментом метаболізму кветіапіну є CYP 3A4. Крім того, кветіапін і деякі його мета­боліти чинять слабку інгібуючу дію на ферменти цито­хрому Р450–1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6 і 3А 4, але тільки в концентрації, що в 10–50 разів перевищує ту, яка досягається при звичайному дозуванні (300–450 мг/добу). In vitro не встановлено здатності кветіапіну зумовлювати значне пригнічення активності цитохрому Р450 та впливати на мета­болізм інших фармацевтичних засобів (рисунок).

Ефективність кветіапіну в редукції депресивної симптоматики

Як пре­парат першого вибору під час терапії депресивного епізоду при біполярному афективному розладі нині може бути рекомендований кветіапін (WFSBP, 2010; CANMAT, ISBD, 2013).

Рисунок. Фармакологічний профіль кветіапіну

Рисунок. Фармакологічний профіль кветіапіну

Група вчених у великому метааналітичному огляді, зважаючи на дані аналізу 11 рандомізованих клінічних досліджень за участю близько 3,5 тис. осіб, дійшла висновку, що кветіапін — ефективний препарат у лікуванні гострого депресивно­го епізоду при біполярному афективному розладі (Suttajit et al., 2014). При монотерапії вказаний засіб знижує вира­же­ність симптомів депресії протягом 8 тижнів, відмічається зменшення ризику рецидиву, відмови від лікування через неефективність препарату. Кветіапін асоціюється із покраще­нням симптомів за шкалою загального клінічного враження, якості життя, якісності сну, тривоги та рівня функціонування (таблиця). У вищезгаданому метааналітичному дослід­женні оцінюванні ефективності кветіапіну проводили з використанням шкали Монтгомері–Асберга для оцінки де­пресії (MADRS) і рейтингової шкали дитячої депресії (CDRS-R). Порівняно з плацебо, дієвість кветіапіну констатували в обох варіантах дозування: 300 і 600 мг на добу.

Автори наприкінці дослідження підсумували загальні результати лікування та ремісії. Власне, за позитивну оцінку терапевтичних заходів вважали зниження вираженості симптомів депресії понад 50 %. Так, у разі прийому кветіа­піну спостерігали кращу редукцію симптомів проти плацебо (RR = 1,31), а також показник NNT = 6.

За наведеними статистичними даними, RR (relative risk) виражає відношення ризику настання певної події в осіб, які перебували під дією фактора, порівняно з конт­рольною групою. Показник NNT (number needed to treat) є статистичним і включає кількість хворих, яких треба лікувати, щоб досягти сприятливого або хоча б уникнути одного несприятливого наслідку проти контрольної групи.

Ефективність кветіапіну, порівнюючи з плацебо, оцінювали за шкалою загального клінічного враження тяжкості захворювання (CGI-S) та загального клінічного ­враження щодо покращення стану (CGI-I). Редукція симптомів депресії була суттєвою в п’яти рандомізованих клінічних дослідженнях. Отримали неоднозначні результати дієвос­ті кветіапіну щодо якості життя під час лікування симптомів депресії. Зокрема, виявлено достовірно значуще покращення якості життя в групі, де пацієнти приймали 300 мг кветіапіну. В дослідженнях, оцінюючи якість сну, констатували позитивний ефект щодо інсомнії (Calabrese et al., 2005; McElroy et al., 2010; Thase et al., 2009; Young et al., 2010; DelBello et al., 2009).

Депресивна симптоматика доволі поширена серед розладів спектра шизофренії. Окремими її нозологічними одиницями є: постшизофренічна депресія; депресивний тип шизоафективного розладу.

Афективні порушення у хворих на шизофренію призводять до менш сприятливого перебігу, високого ризику рецидиву та підвищеного ризику суїциду (Meltzer et al., 1998). За різними даними, рівень депресивних розладів при порушеннях спектра шизофренії становить від 25 до 60 % (Martin et al., 1985; Johnson, 1988; Hirsch and Jolley, 1989; Harrow et al., 1994). Сьогодні є дані, що атипові антипсихотики значною мірою зменшують симптоми депресії (Keck et al., 2000).

Результати дослідження редукції депресивної симптоматики при шизофренії підтверджують ефективність кветіапіну (Arvanitis et al., 1997). В іншому огляді, вивчаючи розлади спектра шизофренії в пацієнтів, які ­приймали кветіапін, зазначено, що редукція відбувалася не лише депресивної та продуктивної симптоматики, а також тривоги (Kasper, 2004).

Іншими альтернативними мішенями призначення ­препарату є мігрень, оскільки атипові антипсихотики ­можуть теж застосовуватися при лікуванні головного болю. Це зумовлено насамперед тим, що до патогенезу міг­рені залучені різні нейромедіатори, зокрема дофамін і серотонін (Marmura, 2012). У такий спосіб кветіапін продемонстрував ефективність щодо поперед­ження ­головного болю мігренозного характеру (Krymchantowski et al., 2010).

Кветіапін у комбінації з антидепресантами в лікуванні депресивної симптоматики

Натепер дані про ефективність кветіапіну в комбінації з іншими препаратами при депресивній симптоматиці не надто чисельні, проте вони дають змогу розширити існуючі терапевтичні можливості. Щодо антидепресантів, то ефективність кветіапіну, порівняно з сертраліном, не вирізнялася та була значущою в обох випадках. Це свідчить про те, що кветіапін у дозуванні 300–600 мг мав таку саму ефективність, як і сертралін (50–200 мг) у редукції депресивної симптоматики протягом 8 тижнів. Співвідношення побічних ефектів в обох випадках також схоже. Відсоток пацієнтів, які мали щонайменше один із побічних ефектів, під час прийому кветіапіну стано­вив 85,7 % і сертраліну — 69,2 %, різниця між групами була недостовірною (p = 0,303). Жоден з учасників цього дослід­ження не скаржився на виражені побічної дії через інтервенції.

Порівнюючи ефективність монотерапії кветіапіном та комбінації кветіапіну зі стабілізаторами настрою, не зафіксовано суттєвої різниці між обома групами. Тобто кветіапін самостійно може бути так само дієвим щодо ­редукції симптомів депресії, як і його комбінація із солями літію (A Randomised, Multi-Centre Study to Compare the Efficacy and Safety of Extended Release Quetiapine Fumarate, 2013).

У разі біполярного афективного розладу загально­відомим є факт можливої інверсії його депресивної фази, тому окремі дослідники погоджуються, що під час тера­пії антидепресантами цей відсоток може бути суттєво вищим (Grunze, 2005). А тому при депресивних розладах зі схильністю до швидкої зміни фаз застосування кветіа­піну навіть більш виправдане, ніж антидепресантів.

Таким чином, кветіапін у лікуванні депресивного епізоду з психотичними симптомами може бути ефективним як щодо депресивних, так і психотичних проявів (Zarate et al., 2000; Sajatovic et. аl., 2002).

Дієвість кветіапіну в поєднанні з антидепресантами досліджували недостатньо, проте отримано позитивні результати щодо комбінації кветіапіну із циталопрамом. Ефективність такого поєднання спостерігали вже на 6-му тижні інтервенцій (Konstantinidis et аl., 2007). В іншому дослідженні медикаментозно резистентної депресії та депресивного епізоду при БАР було зазначено результативність комбінації кветіапіну з есциталопрамом та венлафаксином (Baune et al., 2007). Дозу­вання кветіапіну змінювалося від 300 до 800 мг, а ефект лікування зафіксований уже на 4-му тижні.

Особливості застосування кветіапіну

Щодо особливостей застосування кветіапіну, то йому притаманне збереження ефекту до 12 годин. Це потребує призначення згаданого препарату щонайменше двічі на добу в однаковій дозі. Форма виписку XR дає змогу приймати його одноразово, без значної зміни концентрації фармацевтичного засобу протягом доби. Під час медика­ментозної терапії продуктивної психотичної симптоматики слід пам’ятати, що її редукція відбувається за умови блокування більш ніж 90 % дофамінових D2-рецепторів мезолімбічного шляху, тому вкрай важливо досягати ефективної дози препарату (щонайменше 400 мг кветіапіну).

Результати досліджень підтверджують дієвість кветіа­піну в дозуванні 300 мг на добу щодо можливості ­інверсії депресивної фази в маніакальну (Suttajit et al., 2014) ­(рівень А). В окремих керівництвах, ураховуючи зазначений факт, рекомендовано уникати призначення монотерапії антидепресантами (CANMAT, ISBD, 2013).

Оцінювали ефективність кветіапіну відповідно до дозу­вання у п’ятьох рандомізованих клінічних дослідженнях. Дієвість щодо редукції депресивної симптоматики, не­залежно від дози фармацевтичного засобу, була ідентич­ною. Так, прийом кветіапіну в дозуванні 600 мг мав пере­вагу стосовно симптомів порушення сну, проте в меншій добовій дозі (300 мг) чинив сприятливіший вплив на якість життя, ніж у першому випадку (кветіапін 600 мг на добу), а також був асоційований зі збільшенням маси тіла (Young et al., 2010). Незважаючи на дозування кветіапіну, частота інших побічних ефектів однакова.

Можливі побічні ефекти препарату

У процесі застосування кветіапіну можливе виникне­ння таких побічних ефектів, як сонливість, постуральна гіпо­тонія, запаморочення, сухість у роті, підви­щений рівень глюкози в крові, діабетична кома та кетоацидоз (Suttajit еt al., 2013). Крім цього, можуть виникати печія, закрепи, зростання апетиту, що позна­чається на масі тіла пацієнта. Попри те, що кветіапін має властивість досить швидко зв’язуватися із D2- та 5-HT2А-рецепторами, є відомості про наявність небажаних явищ у вигляді екстрапірамідних порушень під час терапії біполярного афективного розладу (Seeman, 2002).

Дані дослід­ження ефективності кветіа­піну, порівняно з плацебо, свідчать про його безпечність у лікуванні симптомів депресії.

Таблиця. Результати метааналізу щодо ефективності кветіапіну при депресивному епізоді в межах біполярного розладу

Таблиця. Результати метааналізу щодо ефективності кветіапіну при депресивному епізоді в межах біполярного розладу

Висновки

На підставі вищенаведених результатів досліджень і рекомендацій авторитетних міжнародних фахових організацій можна узагальнити, що:

1. Кветіапін — один із ефективних антипсихотиків, який рекомендований як засіб монотерапії симптомів депресії, що широко застосовують у психіатрії та невро­логії.

2. Зазначений препарат довів свою ефективність щодо симптомів депресії при розладах спектра шизофренії та біполярному афективному розладі.

3. Для кветіапіну характерні суттєві переваги в лікуванні медикаментозно резистентних депресій і в разі високого ризику інверсії фази при БАР.

4. Високий профіль безпеки вказаного фармацевтичного препарату свідчить про доцільність його призначення при широкому спектрі нозологій.