Разделы: Практика |

Тразодон пролонгированного действия в лечении большого депрессивного расстройства

Депрессия считается одной из основных причин морбидности во всем мире.

В большинстве стран 8-12% населения в течение жизни страдают той или иной формой депрессии. Основными лекарственными средствами, которые назначают для терапии данного заболевания, являются антидепрессанты. Тразодон – препарат с антидепрессивным, анксиолитическим и гипнотическим действием, эффективно применяемый во всем мире с 80-х гг. ХХ ст. в лечении депрессии. Тразодон стал одним из лидеров в лечении нарушений сна, несмотря на то, что форма тразодона IR имела ограничения, связанные с многократностью приема в течение дня. В статье Higalgo и Sheehan «Trazodone extended release for major depressive disorder», опубликованной в журнале Current Psychiatry (2010), сообщается об эффективности и преимуществах новой формы тразодона пролонгированного действия (ER) в лечении пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР)*.

Тразодон ER, который назначают один раз в сутки, был утвержден к применению Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) при БДР в феврале 2010 г. Тразодон немедленного высвобождения (IR) был разработан в 1960 г. и одобрен FDA для лечения БДР в декабре 1981 г. В настоящее время тразодон IR часто назначают для терапии нарушений сна в дозах 50­100 мг/сут перед сном. Доза, при которой достигается антидепрессивный эффект, составляет ≥ 300 мг/сут.
Применение тразодона IR для лечения депрессии было ограничено необходимостью принимать препарат три раза в сутки и седативным эффектом в дневное время при достижении пиковой концентрации действующего вещества.
Тразодон ER разрабатывали для преодоления таких нежелательных явлений, как неравномерность пиковой и минимальной концентрации действующего вещества в крови в течение дня, которую наблюдали при приеме тразодона IR. Было выдвинуто предположение, что за счет снижения пиковой концентрации (Cmax) пациенты смогут хорошо переносить высокие дозы тразодона ER и легко достичь целевой терапевтической антидепрессивной дозы (≥ 300 мг/сут).
Однократный прием тразодона ER также позволяет повысить приверженность пациентов к лечению.

Механизм действия
Точный механизм антидепрессивного действия тразодона не до конца ясен, но, вероятно, он связан с повышением серотонинергической активности в центральной нервной системе. Тразодон – это триазолопиридиновый антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) и антагонист 5­HT2A­ и 5­HT2C­рецепторов. Именно поэтому его иногда называют антагонистом/ингибитором обратного захвата серотонина (SARI) в США и странах Европы. Тразодон также является антагонистом гистаминовых (H1) и a1­адренорецепторов, которые могут опосредовать седативные (H1) и гипотензивные (a1­адренергические) эффекты тразодона.
При разработке пролонгированной формы применяли структурированный крахмальный наполнитель с высоким содержанием амилозы, который обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества в течение длительного периода времени.

Фармакокинетика
Линейная фармакокинетика тразодона ER прослеживается в диапазоне доз от 75 до 375 мг/сут. Тразодон ER в дозе 300 мг/сут обеспечивает равномерное высвобождение действующего вещества, эквивалентное таковому при приеме 100 мг тразодона IR трижды в сутки, однако имеет более низкую Cmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров может приводить к увеличению Cmax тразодона ER в 1,9 раза. Тразодон интенсивно метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 (CYP) 3A4, его метаболиты выводятся в течение 72 часов. Экскреция осуществляется преимущественно почками, 70­75% пероральной дозы выявляют в моче. Такая лекарственная форма обеспечивает контролируемое высвобождение даже при разделении таблетки пополам.
В связи с тем, что тразодон метаболизируется CYP3A4, ингибиторы последнего могут угнетать его метаболизм. Необходимо с осторожностью одновременно назначать тразодон ER и препараты, которые ингибируют CYP3A4. Нет разницы между периодом полувыведения тразодона IR и тразодона ER, поскольку лекарственная форма последнего влияет только на скорость высвобождения действующего вещества, но не на период полувыведения препарата.

Оценка эффективности
Об эффективности тразодона IR в лечении БДР сообщается в многочисленных работах (Beasley et al., 1991; Kasper et al., 2005; Munizza et al., 2006; Cunningham et al., 1994; Weisler et al., 1994; Feighner, 1980; Rickels & Case, 1982; Perry et al., 1989). Эффективность тразодона ER была показана в мультицентровом двойном слепом контролируемом плацебо испытании при участии 412 пациентов в возрасте 18­80 лет. Больные, соответствовавшие критериям БДР согласно DSM­IV, были случайным образом распределены на группы для приема тразодона ER (n = 206) или плацебо (n = 206) в течение 8 недель (Sheehan et al., 2009). После 8­недельного лечения отмечали статистически значимые отличия между группами тразодона ER и плацебо по основному критерию эффективности – шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM­D­17). В группе тразодона ER показатель по HAM­D­17 снизился на 11,4, в группе плацебо – на 9,3. Это различие наблюдали уже на первой неделе, и оно сохранялось в течение всего исследования. Эффективность тразодона ER была также подтверждена статистически существенными различиями между группами лечения и плацебо по 7 из 13 вторичных конечных точек: настроение по HAM­D­17; суммарная оценка по шкале депрессии Монтгомери – Асберг (MADRS); средний балл по шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI­S); доля лиц, ответивших на лечение, по HAM­D­17; три показателя качества сна – общее качество сна, проблемы с засыпанием и пробуждением в течение ночи. Суммарный эффект по шкале HAM­D­17 составил ­0,26 (данные ITT – «намерен лечить») и ­0,33 (данные PP – пациенты, соответствовавшие требованиям протокола исследования). Изменения по шкале MADRS были ­0,22 и ­0,29 для ITT и PP соответственно (Sheehan et al., 2009).
Среди включенных в исследование пациентов > 90% вначале отмечали нарушения сна (≥ 2 баллов по любому пункту шкалы сна HAM­D­17 или сумма всех трех связанных со сном пунктов ≥ 4 баллов). У больных, принимавших тразодон ER, отмечали значительное улучшение по все трем пунктам, связанным с бессонницей, по шкале HAM­D­17. Уже после первой недели лечения наблюдалось улучшение общего качества сна и количества пробуждений в течение ночи. Исследователи не выявили существенных взаимодействий между регрессом основных симптомов депрессии и снижением по шкале MADRS в разделе «сон» или ранних изменений HAM­D­17 в этом же разделе. Это свидетельствует о том, что антидепрессивный эффект тразодона ER не зависит от тяжести нарушений сна, которые наблюдали в начале исследования, и регрессом бессонницы в ходе такового (Sheehan et al., 2009).
После 8 недель лечения отмечали снижение выраженности суицидальных мыслей как по MADRS (пункт 10), так и по HAM­D­17 (пункт 3): ­0,2 для тразодона ER по сравнению с плацебо.

Показатели переносимости и безопасности
В ключевом регистрационном исследовании тразодон ER в средней дозе 310 мг/сут переносился хорошо (Sheehan et al., 2009). Так, 25 (12,4%) пациентов в группе тразодона ER прекратили прием препарата в связи с побочными эффектами, среди которых самыми частыми были головокружение (n = 7), седация (n = 5) и сонливость (n = 3).
Наиболее распространенными побочными явлениями в ходе исследования были головная боль (33%), сонливость (31%), сухость во рту (25%), головокружение (25%), тошнота (21%), седация (17%) и быстрая утомляемость (15%). В целом, эти эффекты были легкими или умеренно выраженными и кратковременными; большинство регрессировали в течение первых 2­3 недель лечения тразодоном ER.
Такие побочные эффекты, как задержка эякуляции или оргазма, аноргазмия характерны для многих антидепрессантов. По данным ключевого регистрационного исследования, частота побочных реакций со стороны репродуктивной системы была невысокой – 4,9% для тразодона ER против 2,5% группы плацебо, то есть значительно ниже, чем при применении антидепрессантов групп СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (17­41%) (Sheehan et al., 2009; Hu et al., 2004; Landen et al., 2005). Такое преимущество, возможно, связано с антагонизмом 5­HT2A и 5­HT2C.
Приапизм имел место при приеме тразодона IR с частотой от 1 на 1 тыс. до 1 на 10 тыс. случаев и не являлся дозозависимым (Thompson et al., 1990). Частота приапизма у лиц, которые принимали препараты для лечения эректильной дисфункции, колебалась от 0,05 до 6% (Thompson et al., 1990). Не было отмечено случаев приапизма в исследованиях с применением тразодона ER. Какой­либо существенной разницы в показателях массы тела между группами активного лечения и плацебо в течение 8 недель не обнаружено.
Тразодон ER не рекомендуют назначать ранее, чем через 14 дней после отмены ингибиторов моноаминоксидазы.
Рекомендуемая начальная доза тразодона составляет 150 мг/сут перед сном. Дозу можно увеличивать на 75 мг/сут каждые три дня, при этом максимальная суточная доза может быть 450­600 мг. Тразодон ER доступен в форме делимых таблеток по 150 мг. Деление таблетки пополам не влияет на контролируемое высвобождение действующего вещества, однако ее не следует разжевывать или раздавливать.

Выводы
Тразодон ER – эффективный препарат в лечении БДР, характеризующийся приемлемым профилем переносимости и дозирования (один раз в сутки). Тразодон ER оказывает положительное влияние на качество сна и может применяться для лечения пациентов с БДР и коморбидной бессонницей, что позволяет не назначать дополнительно снотворные средства и транквилизаторы.

Подготовила Ирина Сидоренко


1 В Украине тразодон представлен под торговым названием триттико 150 мг, производитель Азиенде Кимике Риуните Анжелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.п.А., Италия.
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип