Разделы: Зарубежный опыт |

Дополнительная терапия леветирацетамом у пациентов с резистентной эпилепсией

Проблемой психических нарушений у людей с эпилепсией пренебрегали в течение длительного времени. В недавних исследованиях было показано, что коморбидные психические расстройства, в особенности депрессия, могут приводить к ухудшению качества жизни, повышению суицидального риска, а также влиять на стоимость и потребление медицинских услуг. Леветирацетам является новым противоэпилептическим препаратом (ПЭП), демонстрирующим эффективность при неконтролируемых другими средствами парциальных приступах. Lee et al. провели исследование, целью которого была оценка влияния дополнительной терапии леветирацетамом у лиц с резистентной эпилепсией на психическое состояние и качество жизни. О результатах работы сообщается в Journal of Clinical Neurology (2011; 7: 128-136).

Психические нарушения у лиц с эпилепсией имеют многофакторную этиологию, и включают факторы, связанные с пациентом, эпилепсией и ПЭП. Рефрактерная к терапии эпилепсия (РЭ) является серьезной проблемой. РЭ сопровождается неконтролируемыми приступами, несмотря на адекватные попытки лечения ПЭП, и сопряжена со значительными психическими нарушениями, включающими повышенный суицидальный риск и снижение качества жизни (Berg et al., 2005). Применение ПЭП также связано с некоторыми нарушениями настроения и поведения, что обусловлено механизмами действия, лежащими в основе их антиэпилептической активности. ПЭП можно разделить на две группы в соответствии с их психотропными свойствами: седативные или ГАМК-ергические (g-аминомасляная кислота) и активирующие или антиглутаматергические препараты. Эта «прямая» классификация может лишь частично объяснить психиатрические побочные эффекты ПЭП, которые также связаны с непрямыми механизмами, обусловленными их взаимодействием с основным эпилептическим процессом (Mula et al., 2009).
Леветирацетам является новым ПЭП, который эффективен в качестве дополнительной терапии при неконтролируемых парциальных приступах с/без вторичной генерализации (Cereghino et al., 2000; Heo et al., 2007). Леветирацитам характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем и низким уровнем побочных явлений и взаимодействий с другими ПЭП (De Smedt et al., 2007). Такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как сонливость, летаргия, головокружение и головная боль, приходящие и зависят от дозы. Механизм действия леветирацетама уникален, он связан с модуляцией синаптического пузырька гликопротеина 2А, однако точный психотропный эффект препарата остается неясным (Lynch et al., 2004). В доклинических испытаниях на животных моделях, в которых изучали такие состояния, как депрессия, тревога и мания, было показано, что леветирацетам является стабилизатором настроения (Muralidharan et al., 2006). В систематическом обзоре с использованием базы данных исследований при участии людей частота неблагоприятных поведенческих событий была ниже на фоне применения леветирацетама по сравнению с некоторыми другими ПЭП (Cramer et al., 2003). По данным краткосрочного сравнительного исследования, дополнительная терапия леветирацетамом у пациентов с РЭ оказывала более благоприятное влияние на психическое состояние, чем добавление прегабалина (Ciesielski et al., 2006). В неконтролируемом исследовании было показано, что симптомы депрессии и тревоги у пациентов с РЭ в значительной мере регрессировали в течение 3-месячного дополнительного лечения леветирацетамом (Mazza et al., 2008). В открытом мультицентровом исследовании моно-/дополнительной терапии леветирацетамом наблюдался регресс таких психиатрических симптомов, как межличностная чувствительность и параноидальное мышление, были отмечены снижение частоты приступов и, в конечном итоге, улучшение качества жизни (Wu et al., 2009).
Несмотря на благоприятное воздействие лечения леветирацетамом у лиц с РЭ, в нескольких исследованиях было высказано предположение о том, что этот препарат обладает отрицательными психотропными эффектами, включая раздражительность, агрессивность, склонность к суицидальным действиям, нарушениям настроения и другим психиатрическим симптомам как у детей, так и у взрослых (Hurtado et al., 2006; Weintraub et al., 2007; Bootsma et al., 2007; Mula et al., 2007; Helmstaedter et al., 2008; Labiner et al., 2009; de la Loge et al., 2010). Факторами риска развития психических побочных эффектов были плохой контроль приступов, умственная отсталость, психоорганический синдром, импульсивность, фебрильные судороги в анамнезе и семейная предрасположенность.
Как известно, коморбидные психические симптомы у лиц с эпилепсией являются самыми сильными предикторами ухудшения качества жизни, независимо от контроля приступов, и эти симптомы иногда могут быть причиной суицидального поведения. Поэтому очень важно определять психотропные реакции ПЭП, независимо от их высокой эффективности в контроле приступов, с тем чтобы препятствовать развитию негативных эффектов. Таким образом, для того чтобы пролить свет на факторы риска развития психических побочных явлений, были изучены психотропные эффекты леветирацетама у лиц с РЭ, с большей вероятностью страдающих психическими расстройствами и имеющих низкое качество жизни, по сравнению с теми пациентами, у которых нет приступов.

Материалы и методы исследования
Было проведено 24-недельное открытое проспективное исследование, которое включало лиц с эпилепсией, принимавших ПЭП и посещавших клинику (Корея) в период с 1 февраля 2009 по 30 июня 2010 гг. Критериями включения были больные, у которых лечение двумя ПЭП оказалось неэффективным, при наличии, по крайней мере, одного приступа в месяц в течение 18 месяцев и отсутствии периодов без припадков длительностью более 3 месяцев (Berg et al., 2001). Исключали лиц моложе 18 лет, тех, которые перенесли хирургические операции по поводу эпилепсии, и пациентов с тяжелыми соматическими и психическими заболеваниями, умственной отсталостью (IQ по корейской шкале интеллекта Векслера для взрослых < 70), алкогольной или наркотической зависимостью, при неспособности пройти различные психометрические тесты и оценку качества жизни.
До начала исследования все субъекты дали информированное согласие на участие и заполнили опросники, которые включали психометрические тесты, такие как корейские версии шкал депрессии (BDI) и тревоги Бека (BAI), опросника для оценки выраженности психопатологической симптоматики (SCL-90-R), шкалы суицидальных мыслей Бека (SSI-Beck) и шкалы для оценки качества жизни при эпилепсии (QOLIE-31). Каждый пациент прошел клиническое интервью с подготовленным эпилептологом, который также собирал демографические/клинические данные и затем вносил их в компьютерную базу данных. Сведения включали информацию о типе приступа, возрасте дебюта, продолжительности и этиологии эпилепсии, длительности применения ПЭП, их количестве, сопутствующих заболеваниях, наличии фебрильных судорог в анамнезе, семейном анамнезе эпилепсии и изменениях на магнитно-резонансных томограммах (МРТ). Этиологию эпилепсии определяли на основании анамнестических данных, оценки неврологического статуса результатов электроэнцефалографии и МРТ.
Исследование включало 12-недельную начальную фазу, 4-недельную фазу подбора дозы с последующей 20-недельной фазой поддерживающего лечения. Леветирацетам добавляли к текущей терапии ПЭП каждого больного. Пациенты приходили на консультацию каждые 2 недели в течение первых 4 недель после начала лечения леветирацетамом, затем каждые 4 недели. Леветирацетам титровали следующим образом: 250 мг два раза в день в течение первых 2 недель и 500 мг дважды в день (начальная целевая доза) на протяжении 3-й и 4-й недель. Далее дозы подбирали индивидуально, основываясь на клинической оценке реакции пациента и переносимости, таким образом, чтобы достигнуть наилучшего контроля судорог и переносимости. Дозу леветирацетама повышали до 3000 мг/сут в случаях, когда приступы не купировались.
Дозы других ПЭП должны были быть постоянными в течение 12 недель до начала лечения леветирацетамом и оставаться таковыми в ходе всего исследования. С целью улучшения состояния пациента могли назначать другие препараты; однако избегали медикаментов (кроме ПЭП), влияющих на ЦНС, поскольку больной должен был, по крайней мере, в течение предшествующих 6 месяцев перед началом наблюдения принимать стабильные дозы препаратов. Сопутствующее лечение проводили в той же постоянной дозировке на протяжении всего исследования. Развитие приступов отмечали в начале и в конце исследования. Частоту побочных эффектов оценивали на основании ощущений пациента и клинических наблюдений на 4-й и 24-й неделях после начала исследования.
Первоначально изучали факторы риска преждевременного выхода из исследования из-за серьезных побочных реакций, сравнивая демографические/клинические показатели пациентов, преждевременно завершивших исследование, и тех, которые закончили его. Психометрические анализы и показатели QOLIE-31 оценивали в начале и в конце наблюдения. Изучали различия в этих оценках до и после терапии леветирацетамом с тем, чтобы оценить психотропные эффекты лечения данным препаратом и определить его влияние на качество жизни. Если были выявлены отрицательные психотропные явления, определяли факторы риска их развития.

Оценка эффективности и безопасности
Конечные точки оценки эффективности основывались на частоте приступов в течение заключительных 12 недель лечения по сравнению с начальным 12-недельным периодом. Основными показателями эффективности были снижение частоты приступов на ≥ 75 и ≥ 50% во время лечения по сравнению с начальной частотой приступов и отсутствие приступов, то есть 100% снижение их частоты. Данные в отношении побочных эффектов получали при каждом посещении, применяя неструктурированный опрос и клиническое наблюдение.

Психометрические тесты
BDI – наиболее часто применяемая шкала для самостоятельной оценки тяжести депрессии.
SCL-90-R – шкала самооценки, которая включает 9 доменов психических симптомов, состоит из 90 пунктов и позволяет оценить степень тяжести симптомов по 5-балльной шкале.
SSI-Beck – шкала самооценки, включающая 19-пунктов. Она разработана с тем, чтобы в данный момент оценить серьезность определенных намерений пациента, его поведения и планов в отношении самоубийства.
QOLIE-31 – анкетный опросник, включающий 31 пункт, который был специально разработан для оценки качества жизни пациентов с эпилепсией.

Результаты исследования
Среди 120 пациентов с РЭ 49 были исключены по следующим причинам: были моложе 18 лет (n = 4), страдали умственной отсталостью (n = 27), отказались вступить в исследование (n = 10), имели большое депрессивное расстройство (n = 2), серьезные заболевания сердца (n = 1), системную онкологическую патологию (n = 1), хронический алкоголизм (n = 1) и перенесли хирургические операции по поводу эпилепсии (n = 3). В конечном счете, 71 пациент (59,2% начального контингента) был включен в исследование. Средний возраст больных составил 35,4 года, средний возраст дебюта заболевания – 21,8 года, средняя продолжительность эпилепсии – 13,6 года, среднее число приступов во время 12-недельного начального периода – 14,3. Почти у всех пациентов наблюдались парциальные приступы, и височная эпилепсия была преобладающим эпилептическим синдромом. Психические нарушения в анамнезе отмечали у 26 из 71 участника (36,6%). Лечение в связи с большим депрессивным расстройством получали 12 пациентов, генерализованным тревожным расстройством – 8 , дистимией – 6, социальной фобией – 3, агорафобией – 2, обсессивно-компульсивным расстройством – 2, нарушениями адаптации – 2, ипохондрией – 1, расстройствами личности – 1, паническим расстройством – 1. По крайней мере, двумя психиатрическими заболеваниями страдали 9 пациентов (35%). Средняя продолжительность приема ПЭП составляла 10,6 года, среднее число препаратов в начальный пери- од – 1,9. Лекарственным средством, которое наиболее часто принимали в начале исследования, был карбамазепин (44%), за ним следовали ламотриджин (37%), окскарбазепин (27%), топирамат (27%), вальпроаты (17%), зонисамид (10%), фенобарбитал (8%), клоназепам (6%), фенитоин (6%), габапентин (4%) и вигабатрин (1%).
Из 71 включенного в наблюдение больного 56 (78,9%) завершили исследование. В связи с побочными эффектами (n = 12) или малой эффективностью (n = 3) исследование прекратили 15 человек. Средняя суточная доза леветирацетама на 24-й неделе составляла 2017,9 мг (варьировала в пределах от 1000 до 3000 мг).

Эффективность и безопасность
В конце 24-й недели лечения леветирацетамом у 18 из 56 пациентов (32,1%) приступы были купированы. Снижение частоты припадков, по крайней мере, на 75% отмечено у 22 из 56 больных (39,3%) и на 50% – у 33 (58,9%). Средняя суточная доза леветирацетама, которая приводила к полному прекращению приступов, на 6-й неделе после начала терапии составляла 1,208 мг/сут.
В связи с побочными эффектами в течение 4 недель после начала приема препарата терапию прекратили 12 пациентов (16,9%). Побочные реакции включали симптомы, связанные с ЦНС (n = 8), головную боль или другие болевые синдромы (n = 6), психические симптомы (n = 5), желудочно-кишечные нарушения (n = 5), проблемы с памятью или речью (n = 4), нарушения зрения (n = 2) и кожную сыпь (n = 1).
Психическими симптомами, связанными с преждевременным завершением исследования, были нервоз- ность, раздражительность, беспокойство, враждебность, депрессия и суицидальное мышление или попытка.
У 2 пациентов отмечали неконтролируемое суицидальное мышление и попытку самоубийства на фоне применения леветирацетама в дозах 500 и 1000 мг/сут соответственно, и только в одном случае – суицидальное мышление на фоне приема 1000 мг/сут. У одного пациента, который предпринял попытку самоубийства, не было приступов в течение первых 2 недель лечения, однако у остальных не отмечали изменений в частоте припадков. Эти больные жаловались на сопутствующие, связанные с ЦНС, побочные эффекты леветирацетама, такие как сонливость, астения и проблемы с памятью, и испытали недавний значительный стресс. Они страдали сложными парциальными приступами с последующей вторичной генерализацией. У всех пациентов в анамнезе были указания на психические нарушения, в особенности депрессию, но отмечали только преходящий, незначительный опыт суицидального мышления. После отмены препарата суицидальное мышление этих пациентов регрессировало в течение 1 недели. Больные были переведены в психиатрическое отделение, где им назначили антидепрессанты или ламотриджин. За исключением психических нарушений в анамнезе демографические и клинические показатели пациентов, преждевременно прекративших терапию леветирацетамом, и тех, кто закончил исследование, существенно не отличались. Показатель отношения рисков для психических нарушений в анамнезе составил 4,59 (95% доверительный интервал 1,22-17,32).
Побочные эффекты отмечали у 45 из 56 пациентов (80,4%) на 4-й неделе после начала исследования, но в конце наблюдения они имели место лишь у 21 из 56 (37,5%). Частота побочных реакций существенно снизилась за этот период времени (p < 0,001, точный тест Фишера), большинство являлись умеренными и переносимыми. Частота этих побочных действий также значительно снизилась в конце исследования (p < 0,01 для связанных с ЦНС побочных эффектов и p < 0,05 для психических нарушений; тест Фишера).

Психометрические тесты
Сравнивали исходные и конечные оценки по шкалам BDI, BAI, SCL-90-R и SSI-Beck. Отмечали существенные улучшения по BAI (p < 0,01), некоторым показателям SCL-90-R, таким как соматизация (p < 0,05), навязчивости – обсессии и компульсии (p < 0,05), депрессия (p < 0,05) и тревога (p < 0,05). Ни один из тестов не выявил значительного усугубления психических симптомов после терапии леветирацетамом.

Качество жизни
Общий балл по QOLIE-31 значительно повысился после терапии леветирацетамом (p < 0,01). Отмечали существенные улучшения во множестве подразделов QOLIE-31, в частности, относительно беспокойства в связи с судорогами (p < 0,01), общего качества жизни (p < 0,05), эмоционального состояния (p < 0,05), утомляемости (p < 0,05) и социального функционирования (p < 0,05).

Обсуждение
Это – первое исследование, в котором оценивали психотропные эффекты дополнительной терапии леветирацетамом у пациентов с РЭ. Было показано, что дополнительное лечение леветирацетамом не только позволяет добиться эффективного контроля приступов, но и, вероятно, способствует регрессу психических симптомов и повышению качества жизни. Фактором риска преждевременного прекращения терапии леветирацетамом было наличие психических нарушений в анамнезе. Поэтому перед применением леветирацетама врачи должны собирать психиатрический анамнез с тем, чтобы предотвратить развитие серьезных побочных явлений, связанных с лечением.
Высокая эффективность и хорошая переносимость леветирацетама как средства дополнительной терапии у пациентов с РЭ хорошо задокументированы. В метаанализе четырех рандомизированных контролируемых плацебо исследований дополнительного лечения леветирацетамом у лиц с РЭ и парциальным началом приступа непрямые сравнения леветирацетама с другими новыми ПЭП показали, что леветирацетам характеризуется хорошим показателем ответа и/или преждевременного завершения терапии по сравнению с другими ПЭП в дозах, которые применяют в клинических испытаниях (Otoul et al., 2005). В открытом проспективном исследовании на фоне дополнительного лечения леветирацетамом у 92 взрослых пациентов с неконтролируемой парциальной эпилепсией сокращение частоты приступов на ≥ 75 и ≥ 50% отмечали в 49,5 и 34% случаев соответственно; полное отсутствие приступов было достигнуто в 22,7% в конце 12-й недели (Heo et al., 2007). Полученные в обсуждаемом в этой работе исследовании данные показали еще большую эффективность: снижение частоты приступов на ≥ 75 и ≥ 50% отмечали у 58,9 и 39,3% пациентов соответственно, полное отсутствие приступов наблюдали в 32,1% случаев за тот же самый период. Что касается переносимости терапии леветирацетамом, в ранее проведенных исследованиях, по крайней мере, один побочный эффект имел место у 64-89% больных (Cereghino et al., 2000; Heo et al., 2007). В рассматриваемом исследовании подобные показатели распространенности побочных явлений имели место на 4-й неделе после начала лечения, но частота их значительно снизилась в конце наблюдения.
Несмотря на хорошую эффективность и переносимость дополнительной терапии леветирацетамом, 16,9% пациентов завершили лечение преждевременно из-за побочных реакций. Наиболее распространенные побочные эффекты, ассоциированные с прекращением терапии, были связаны с ЦНС. Психические симптомы, которые имели отношение к прекращению лечения леветирацетамом, имели место у 7% пациентов и включали нервозность, раздражительность, беспокойство, враждебность, депрессию, и суицидальное мышление или попытки.
Также было показано, что фактором риска преждевременной отмены леветирацетама в связи с побочными эффектами было наличие психических нарушений в анамнезе. Пациенты с психиатрическим анамнезом с вероятностью в 4,6 раза большей преждевременно завершали терапию леветирацетамом по сравнению с пациентами без такового. Однако для уточнения связи между преждевременной отменой леветирацетама и психическими заболеваниями необходимы дальнейшие исследования.
На сегодняшний день существует очень небольшое количество исследований, в которых изучали суицидальный риск в связи с применением ПЭП. Что касается суцидальности на фоне терапии леветирацетамом, лишь в одном наблюдательном исследовании сообщали о 4 (из 517, то есть 0,7%) пациентах, принимавших леветирацетам, которые отмечали суицидальное мышление (Mula et al., 2007).

Выводы
Таким образом, в обсуждаемой работе было показано, что через 24 недели дополнительная терапия леветирацетамом у пациентов с РЭ не усугубляла психические симптомы, а, скорее, способствовала их улучшению. Суицидальное мышление также уменьшалось после терапии леветирацетамом. Эти результаты сопоставимы с полученными ранее (Ciesielski et al., 2006; Mazza et al., 2008; Wu et al., 2009). Так, по данным итальянского исследования, симптомы депрессии, тревоги и суицидальные мысли в значительной степени регрессировали после лечения леветирацетамом (Mazza et al., 2008).
По результатам немецкого и тайванского исследований, после терапии леветирацетамом отмечали регресс межличностной чувствительности, депрессии и тревоги согласно оценке по SCL-90-R (Ciesielski et al., 2006; Wu et al., 2009). Таким образом, леветирацетам можно безопасно назначать как препарат с положительным психотропным действием, при условии, что врач осведомлен о факторах риска, связанных с преждевременной отменой леветирацетама. Отягощенный психиатрический анамнез легко выявить посредством клинического интервью и скрининговых инструментов, позволяющих диагностировать психические симптомы.
Дополнительная терапия леветирацетамом значительно улучшает качество жизни пациента. Эти данные согласуются с результатами исследования Heo et al. (2010). Качество жизни у пациентов с эпилепсией, как известно, улучшается на фоне полного контроля приступов (Birbeck et al., 2002). Однако поскольку коморбидные психические симптомы являются самыми сильными предикторами ухудшения качества жизни независимо от контроля припадка (Park et al., 2010), ПЭП с отрицательным психотропным профилем могут быть причиной низкого качества жизни даже в условиях отсутствия приступов. Что касается леветирацетама, этот препарат не характеризуется отрицательным психотропным профилем и, таким образом, может оказывать положительное влияние на качество жизни пациента.

Подготовил Тарас Остапик

* * *
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип