Мультимодальные серотонинергические антидепрессанты и возможности их применения в клинической практике

Депрессивные расстройства, в связи с их частотой (примерно 10 % населения земного шара стра­дают указанной формой патологии), ролью в инвалиди­зации пациентов и тяжелым социально-­экономическим бременем для экономик развитых стран мира, в ­настоящее время являются одной из наиболее ­актуальных проблем не только медицины, но и общества в целом [17]. При этом одной из важнейших характеристик депрессивных расстройств на современном этапе ­является их выход за пределы психиатрической патологии, увеличение удельного веса нейрогенных и соматогенных форм по сравнению с классическими ­эндогенными ­депрессиями (моно- и биполярными аффективными расстройствами) [1, 7, 26].

Так, в настоящее время доля непсихотических форм в общей структуре депрессивной патологии превышает 60 % [26]. Именно этим обусловлен тот факт, что в последние годы все большее количество таких пациентов попадают в поле зрения не психиатра, а врача ­первичного звена — участкового терапевта, или — в случае сомато­генных депрессий или депрессий на почве церебро­вас­кулярной пато­логии — врачей других ­специальностей: ­неврологов, кардиологов, гастроэнтерологов, эндокринологов. Все это актуализирует разработку стратегии и тактики лечения депрессий различного генеза и выбор соот­вет­­ствующих инструментов ­фармакотерапии.

Сравнительная характеристика наиболее часто используемых антидепрессантов

Антидепрессанты в настоящее время — одна из наиболее интенсивно разрабатываемых групп средств, ­которые занимают лидирующие позиции в ­современной психофармакологии как по числу новых моле­кул, представленных к апробации, так и по ­капиталовложениям в их изучение [14]. Достаточно парадоксальным на этом фоне представляется то обстоятельство, что, несмотря на широкий выбор антидепрессантов разных поколений и с различным типом действия, эффективность всех страте­гий терапии депрессий (купирование ­острого эпизода, стабилизирующая и противорецидивная ­терапия) зачастую остается неудовлетворительной. Наряду с объективными причинами (увеличение количества фармакорезистентных вариантов клинического течения депрессий), большую, а нередко и определяющую роль в этом играют и субъективные факторы, в частности:

• отсутствие достаточных знаний, особенно у ­врачей — не психиатров, об особенностях механизмов действия, клинико-фармакологических эффектов, титро­вания дозы, побочного действия различных представителей антидепрессантов и, как результат, назначение неадекватного препарата и/или реализа­ция несоответствующей тактики лечения;
• недостаточный учет анамнеза болезни и особенно­стей сопутствующей фармакотерапии другими лекар­ственными средствами, может влиять на эффективность и безопас­ность лечения, а также на прогноз заболевания.

Кроме того, отдельно необходимо выделить тенденцию к учащению полипрагмазии при лечении депрессий за счет увеличения количества параллельно принимаемых ­других психо- и соматотропных средств, а также к ухудшению пере­носимости многих препаратов ­первого по­ко­ления, особенно трициклических антидепрессантов (ТЦА) [1, 25].

Следует отметить проблему выбора ­соответствующего антидепрессанта у пациентов с соматической патологией, где достижение оптимального сочетания ­эффективности и безопасности становится особенно актуальным.

Так, несмотря на всю свою эффективность и популярность, ТЦА не могут рассматриваться в качестве препаратов выбора в лечении депрессивных расстройств в обще­медицинской и неврологической практике вследствие значительного количества проблем, связанных с их применением:

1. Недостаточная избирательность фармакологическо­го действия, узость терапевтического индекса (­интервала ­между минимальной терапевтической и токсической дозами) и как результат — значительное число побочных эффектов (холинолитические, кардиотоксические, гематологические, психотические, аллергические реакции; развитие судорожного ­синдрома; увеличение массы тела и др.).

2. Отсутствие у многих представителей ТЦА направленных вегетостабилизирующего и анальгетического ­эффектов.

3. Неблагоприятное влияние на когнитивные функции.

4. Необходимость титрования дозы (нередко — ­весьма сложного).

5. Обширный потенциал межлекарственных взаимодействий (соответственно — возрастание риска ­побочных реакций и непрогнозируемых результатов лечения).

6. Наличие значимых возрастных сдвигов в фармакодинамике и фармакокинетике (нежелательность примене­ния в гериатрической практике).

7. Сложности в организации амбулаторного лечения и достижении комплаенса.

8. Наличие значительной популяции рефрактерных пациентов.

Таким образом, несмотря на выраженность тимоаналептического, а в ряде случаев и мощного ­анксиолитического действия, cогласно современным представлениям ТЦА следует исключить из терапии пациентов с ­депрессиями непсихотической природы, сохранив их использование только в случаях эндогенных форм под постоянным ­конт­ролем врача.

Наиболее популярными средствами терапии невро­тических и соматизированных депрессий сегодня оста­ются селективные ингибиторы обратного захвата серо­тонина (СИОЗС). Этому способствовала высокая эффективность данных препаратов (во многих случаях равноценная таковой ТЦА) в сочетании с благо­приятным профилем безопасности.

Однако и препараты СИОЗС, при всей своей клини­ческой ценности, не могут рассматриваться в качестве универсального средства терапии депрессивных расстройств у всех категорий пациентов по таким причинам:

• наличие определенной популяции пациентов, рефрактерных к терапии СИОЗС (с точки зрения как тимоаналептического, так и анксиолитического эффектов);
• проявление у ряда лиц таких нежелательных эффектов СИОЗС, как седация, нарушения сексуальной функции, а в ряде случаев — более или менее выраженного холинолитического действия;
• достаточно высокая стоимость препаратов СИОЗС нового поколения.

В итоге формируется достаточно обширная популяция пациентов с депрессиями, у которых в силу тех или иных причин назначение препаратов СИОЗС ­нецелесообразно либо недостаточно эффективно, и которым в то же ­время не показаны препараты ТЦА.

Не решило также полностью упомянутой проблемы и создание селек­тивных ингибиторов обратного захвата серотонина и нор­адреналина (СИОЗСН). С точки зрения эффективности указанные препараты действительно в определенных ситуациях превосходят СИОЗС, а при терапии резистен­тных форм — и ТЦА. Тем не менее, по критерию безопас­ности и переносимости препараты СИОЗСН, могут вызывать развитие побочных эффектов, ­связанных с гиперактивацией серотониновой системы (головная боль, головокружение, нарушения сна, ­тремор, тревожность, диспепсия, сексуальные расстройства, а при пере­до­зировке — серотониновый синдром) и адренер­ги­ческих влияний (артериальная гипертензия, запоры  и др.), уступают даже препаратам СИОЗС.

Поэтому их применение нельзя считать ­оптимальным выбором у ­многих категорий пациентов с ­депрессией (в первую очередь, страдающих артериальной ­гипер­тензией, ишемической болезнью сердца, нейро­циркуляторной дисто­нией и т. д.).

В этом плане особого внимания заслуживает препарат тразодон, обладающий уникальным механизмом действия и своеобразными клинико-фармакологическими эффекта­ми, и существенно расширяющий современные представления о возможностях препаратов данной группы.

Тразодон может служить классической ­иллюстрацией концепции «мультифункциональных» или «мульти­модальных» препаратов, получившей интенсивное разви­тие в последние годы. Это средства, ­обладающие разнообразными, нередко независимыми друг от ­друга дозо­­зависимыми действиями, позволяющими ­применять один препарат по различным показаниям и вместе с тем, при необходимости, сочетать упомянутые ­эффекты с целью достижения ряда клинических преимуществ [16, 18, 31, 32]. Данная концепция убедительно подтвержда­ет­ся в рамках лечения депрессивных расстройств с использованием тразодона. Его уникальность обусловлена дозо­зависимыми клиническими эффектами. Так, в малых дозах (50-150 мг/сутки) этот препарат ­оказывает ­только сочетанное снотворное и анксиолитическое действие, а в больших (150-450 мг/сутки) — начинает «работать» как эффективный антидепрессант.

За счет чего же достигаются упомянутые эффекты? Прежде всего, следует подчеркнуть, что тразодон явля­ет­­­­ся представителем группы антагонистов-­ингибиторов обратного захвата серотонина. В малых дозах он ­блокиру­ет только определенный подтип серотонино­вых рецепторов — 5-НТ2А, а также (в меньшей степени) α1-адрено­рецепторы и гистаминовые Н1-рецепторы [15, 22]. Именно за счет данного сочетанного механизма действия реализуются гипнотический и анксиоли­тический эффекты тразодона. Как известно, 5-НТ2-рецепторы, в том ­числе и 5-НТ2А, сконцентрирова­ны в кортико-­лимбических структурах, вовлеченных в регу­ляцию психо­эмо­циональных и когнитивных функций, а их плотность существенно возрастает у пациентов с депрес­сией, особенно в сочетании с тревогой [29]. Это подтвержда­ет важную роль данного типа рецепторов в пато­генезе аффективных расстройств. Более того, выявле­на ­корреляция между выраженностью блокады 5-НТ2А-­рецепторов под действием антидепрессантов и клинической эффективностью этих средств [30].

Однако при использовании малых доз тразодона упомянутый эффект не реализуется в развитии тимоаналепти­ческого действия. Начинает он проявляться ­только при увеличении дозы препарата, когда в механизмы его действия вовлекаются блокада обратного захвата серотонина и антагонизм в отношении 5-НТ2С-рецепторов, ­играющих более важную роль в реализации антидепрессивных ­эффектов, чем блокада рецепторов 5-НТ2А-подтипа [31].

При этом важно подчеркнуть, что, например, под влиянием СИОЗС и СИОЗСН повышение концен­трации серотонина приводит к активации 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов, с чем связывают основные побочные эффекты данных препаратов (нарушения сна, сексуальная дисфункция, тревога). Тразодон блокирует данные подтипы 5-НТ-рецепторов, что устраняет риск развития упомянутых осложнений при его применении.

Благодаря наличию у данного препарата агонистического влияния на другой подтип — 5-НТ1А-­рецепторы — сохра­няется нормальная активность серо­тонинергической нейро­медиации и реализуются физио­логические эффекты серотонина [3, 33]. ­Поэтому тразодон ­рассматривается сегодня как классический образец мультимодального серо­тонинергического анти­депрессанта [11, 32].

Роль нарушений сна в патогенезе депрессий и нормализация циркадных ритмов под действием антидепрессантов

Нарушения сна — один из наи­более типичных диагностических признаков депрессии, отра­жен­ный в Диагности­ческом и статистическом ­руководстве по психическим расстройствам 4-го пересмот­ра (­DSM-IV), и наблюдающийся у 80-90 % паци­ентов с данной пато­логией [18, 37]. Они ­включают нарушения засыпания и пробуждения, дезор­ганизацию структуры сна. В клиническом ­плане очень важным является степень выраженности инсомни­ческих расстройств как один из ведущих критериев субъек­тивной самооценки состояния своего здоровья пациентами с депрессией.

При этом основные жалобы сводятся к ­трудности засыпания, частым пробуждениям, тревожному сну, отсутствию чувства отдыха после сна и т. д. [23]. В ­большинстве случаев наблюдается отчетливая корреляция между выраженностью аффективного ­компонента и тяжестью инсомнии [13]. К тому же нарушения сна могут предшество­вать, сопровождать и/или ухудшать течение патологического процесса [24].

Наиболее характерные особенности инсомнии при депрессии выявляются при объективном полисомнографическом исследовании. Чаще всего при депрессиях проявляются такие объективные нарушения сна, как:

• увеличение времени засыпания;
• увеличение доли REM-фазы в общей структуре ­ночного сна;
• учащение фаз REM-сна;
• сокращение общей продолжительности сна;
• сокращение доли медленноволнового сна, соответствующего максимальной глубине «медленного» сна (Non-REM);
• сокращение латентного периода наступления фазы REM-сна (т. е. сдвиг ее на более ранние ночные часы) [23, 24].

В частности, отмечается корреляция между ­указанными нарушениями и тяжестью клинического течения заболевания, а также вероятностью возникновения рецидива [13].

Хотя в настоящее время остается дискуссионным ­вопрос о том, в какой мере нарушения регуляции ­цикла сон-бодрствование (и, возможно, других циркадных процес­сов) служат триггерным механизмом развития нейро­медиаторного дисбаланса при депрессиях, а в какой мере отображают уже возникшие первично сдвиги в ­других нейромедиаторных системах. Однако не подлежит сомнению то обстоятельство, что адекватная коррекция нару­шений сна у пациентов с депрессиями может рассматриваться не просто как симптоматическая терапия, а как существенный фактор повышения качества ­жизни и улучшения комплаенса в процессе лече­ния [4, 38]. Это особенно актуально в ­случаях, когда при ­выборе соответствующего антидепрессанта достигается возможность максимально ранней коррекции ­нарушений сна (в первые дни терапии), опережающей наступление тимо­аналептического эффекта (на 2-3-й ­неделях вмеша­тельств).

Большинство известных антидепрессантов (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН) в той или иной мере ­влияют на структуру сна и способствуют нормализа­ции полисомно­графических характеристик. Но для каждого препарата влияние на сон достаточно специфично. Например, на начальных стадиях фармако­терапии амитриптилин ускоряет засыпание, а флуоксетин и венлафаксин — ­наоборот, затрудняют [23].

К тому же в целом практически все известные сегодня антидепрессанты ­влияют лишь на отдельные компоненты структуры сна, не выявляя комплексного нормализующего действия на инсомнию при депрессиях [37]. Более того, многие из них вызывают седацию и дневную сонливость либо усиливают проявления инсомнии, вызывая кошмарные сновидения.

Учитывая частоту тревожно-депрессивных расстройств в современной клинической практике и тесно сопря­жен­ных с ними инсомнических нарушений, можно утверждать, что далеко не все антидепрессанты способны адекватно влиять на выраженность тревожной симптоматики. Это в значительной степени снижает их потенциальное положительное действие в отношении нарушений сна.

Попытка влиять на упомянутые нарушения при депрессиях за счет нормализации хронобиологических параметров, реализуемая с участием гормона мелатонина, предпринятая в результате внедрения в практику антидепрессанта агомелатина, также не дала однозначного ответа на вопрос о возможности оптимизации ­данного подхода и лечения депрессий в целом. С применением агомелатина связан ряд проблем.

Во-первых, это замедленное развитие анксиолити­ческого действия. Так, в одном из иссле­дований по влия­нию на симптомы трево­ги было ­продемонстрировано достоверное ­различие эффективности ­агомелатина и плацебо только после 6 недель терапии, что снижает практи­ческую значимость агомелатина в лечении пациентов с тревогой, тесно сопряженной с наруше­ниями сна [35]. У пациентов с тревожно-­депрессивными формами расстройств, когда тревожность нередко явля­ет­ся для них даже ­более тягостным и ­субъективно значи­мым синдромом, чем депрессия, такое ­замедленное действие может серьезно повлиять на достижение компла­енса в ­процессе лечения и привести к отказу от продолжения терапии уже на ранних этапах лечения.

Во-вторых, агомелатин не влияет на важнейший компонент структуры сна — REM-фазу сна [28]. Известно, что именно увеличение доли REM-фазы сна в общей ­структуре ночного сна и сокращение латентного ­периода наступления указанной фазы (сдвиг ее на более ранние ночные часы) являются одними из характерных объективных нарушений сна при депрессиях [23, 24]. Без воздействия на REM-фазу нельзя ­говорить о реальной коррек­ции структуры сна в рамках депрессий.

В-третьих, применение агомелатина не ­позволяет осуществлять управление соотношением ­тимоаналептическо­го, анксиолитического и гипнотического эффектов в за­ви­си­мости от соотношения тех или иных симптомов в клинической картине депрессии, что лишает врача необходимой гибкости в реализации стратегии антидепрессивной фармако­терапии у конкретного пациента. Наконец, имеют­ся данные о повышение уровней активности печеночных транс­аминаз, асоциированном с приемом агомелатина, что является противопоказанием к его применению у пациентов с нарушениями функции печени [20].

Это послужило основой оценки агомелатина Европейским агентством по лекарст­венным средствам (EMA) как альтернативного ­препарата, показанного лишь при отсут­ствии эффекта или непереносимости терапии другими антидепрессантами [20]. Таким образом, возникла необходимость в ре­ше­нии следующих проблем в рамках ­терапии антидепрессантами:

а) нормализация цикла сон-бодрствование у ­пациентов с депрессиями;

б) возможность одномоментной реализации тимо­аналептического, гипнотического и анксиолитического ­действия;

в) сочетания вышеупомянутых эффектов с ­повышением безопасности фармакотерапии депрессий.

В отличие от других анти­депрессантов, ­влияющих на цикл сон-бодрствование, именно ­тразодон обладает возможностью с ­помощью адекватной коррекции ­дозового режима ­управлять соотношением ­гипнотического, анксио­литического и ­антидепрессивного действия, усиливая выражен­ность ­тимоаналептического эффекта в ­данной триаде (при увеличении дозы), либо ослаб­ляя его (при уменьшении дозы). К тому же ­тразодон не изменяет структуру сна, поскольку его действие в этой ситуации является максимально ­физиологичным [32].

Известно, что 5-НТ2А-­рецепторы, с одной ­стороны, вовле­чены в патогенез тревожных расстройств, а с другой — блокада ­данного подтипа рецепто­ров явля­ется важным ­компонентом гипно­тического эффекта, в первую очередь в ­плане обеспечения физиологической длительности сна и оптимизации его структуры [33]. Блокада α1-адренорецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов связана с облегчением процесса засыпания и отсутствием ночных ­пробуждений [32].

Таким образом, в малых дозах тразодон обеспечивает развитие мягкого анксиолитического действия и, параллель­но, своеобразного, свойственного только данному препарату комплексного снотворного эффекта.

Преимущества антидепрессивной терапии тразодоном

Клиническая эффективность тразодона достаточно подробно освещена в ряде публикаций [2, 5, 10, 12, 16, 27]. В исследованиях с применением тразодона при эндо­генных и нейрогенных депрессиях было выявлено, что как антидепрессант он не уступает по эффективности основным представителям ТЦА (имипрамин, амитриптилин) и СИОЗС (флуоксетин, сертралин, пароксетин) в рамках ­основных лечебных стратегий терапии депрессий (купирование острого эпизода, стабилизирующая и ­противорецидивная терапия) при очень хорошей переносимости лечения (­лучшей, чем у препаратов ТЦА, и сопоставимой с таковой у СИОЗС) [6, 8, 12]. Среди важнейших клинических характеристик тразодона следует упомянуть быстроту проявления анксиолитического ­эффекта и нормализации сна (уже на 1-й неделе терапии), а также тимо­аналептического действия — на 2-й неделе [6, 16, 25].

При этом тразодон способствует сокращению ­времени засыпания, увеличению длительности сна, ­уменьшению количества ночных пробуждений; нормализует ­структуру сна, т. е. оказывает максимальное и полное ­снотворное ­действие, не свойственное даже многим «классическим» препаратам-гипнотикам [5, 34]. В отличие от ТЦА, тразодон не обладает антихолинергическими и ­кардиотоксическими свойствами, не влияет на когнитивные функции; а в отли­чие от СИОЗС — не оказывает негативного влияния на сексуальную функцию. Более того, тразодон оказался эффективным инструментом коррекции сексуальных нарушений, вызванных приемом СИОЗС, что существенно расширяет рамки его применения как антидепрессанта [36].

Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC), тразодон включен в перечень антидепрессантов, рекомендованных для ­фармакотерапии депрессии при ишемической болезни сердца [4]. Также он рекомендован Национальной службой здравоохранения Великобритании (NHS) в качестве препарата ­выбора у пациентов пожилого и старческого возраста, которым не показаны СИОЗС, либо при неэффективности/не­переносимости этих препаратов [9].

Все вышеперечисленные данные свидетельствуют о высоком уровне безопасности тразодона, в том числе и при сравнении с другими антидепрессантами. ­Побочные эффекты при его применении наблюдаются нечасто, обычно исчезают в течение первых недель лечения и проявляются в основном в виде повышенной седации, сонливости, утомляемости, головокружения, ортостатической гипотензии. Для тразодона не характерны нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ­достаточно частые при применении СИОЗС [21]. Поэтому этот ­препарат можно рассматривать как один из наиболее безо­пасных современных антидепрессантов с хорошей переносимостью.

Противопоказания к приему тразодона минимальны и включают: индивидуальную непереносимость, алкогольную интоксикацию и интоксикацию ­снотворными препаратами, острый инфаркт миокарда (первые 10 дней). Важным условием эффективного и безопасного применения тразодона является правильная схема титро­вания дозы:

• 1-3-й день — 75-100 мг вечером;
• 4-6-й день — 150-175 мг вечером;
• 7-14-й день — 225 мг вечером;
• далее — сохранение дозы или повышение до 300 мг, из них 100 мг днем и 200 мг вечером.

Очень важно отметить целесообразность различных дозовых режимов тразодона при различных формах пато­логии. Так, минимальная доза 75-100 мг в сутки может применяться у пациентов с соматоформной дисфункцией; 150 мг в сутки — в неврологической практике при пост­инсультной депрессии, депрессии при хронической ишемии мозга, при выраженном тревожно-­депрессивном синдроме и нарушениях сна в рамках различных форм невро­логической патологии; 300 мг в сутки — в психи­атрической практике при большом депрессивном расстройстве с проявлениями тревоги и ажитации. ­Выраженные нарушения сна и/или их субъективная значимость для пациента при любой клинической форме депрессии могут являться основанием для назначения тразодона в качестве препарата выбора.

Новым шагом в усовершенствовании клинического применения тразодона стали разработка и внедрение в практику лекарственной формы с замедленным высвобождением активного вещества — тразодона XR, что позволяет при одно­кратном приеме препарата в сутки добиться ­плавного, но достаточно быстрого формирования стабильной терапев­тической концентрации в крови, избегая пиков и колебаний. А также минимизировать риск развития таких воз­можных осложнений, как ортостатическая гипо­тензия, головокружение и сонливость, а также обеспечить лучший комплаенс в ­процессе лечения.

Сегодня на фармацевтическом рынке Украины представлен оригинальный препарат тразодона — Триттико производства компании Азиенде Кимике Риуните Анже­лини Франческо (А.К.Р.А.Ф., Италия) в форме ­таблеток, содержащих по 75 и 150 мг тразодона и таблеток XR, содержащих 300 мг тразодона.

Это позволяет применять препарат с ­максимально индивидуализиро­ванной схемой лечения и ­оптимальной дозой в зависимости от формы и степени тяжести депрессивного расстройства, возраста пациента, ­наличия сопутствующей патологии и т. д. в различных областях медицины.

Выводы

В итоге можно сформулировать основные ­преимущества тразодона (Триттико) в клинической ­практике:

1) оригинальность и широта клинико-фармакологических эффектов (сочетание ­тимоаналептического, анксиолитического и гипнотического действия);

2) уникальное и разностороннее физиологическое ­влияние на сон пациентов с депрессиями, не ­свойственное другим антидепрессантам;

3) максимально быстрое проявление клинических ­эффектов;

4) возможность с помощью адекватной коррекции дозо­вого режима управлять соотношением ­гипнотического, анксиолитического и антидепрессивного действия;

5) клиническая эффективность при различных формах депрессивных расстройств;

6) благоприятные характеристики безопасности;

7) разнообразие лекарственных и дозовых форм.

К тому же следует отметить, что появление тразодона (­Триттико) существенно расширило представления о меха­низмах действия и клинических возможностях анти­депрессантов и открыло новые возможности в ­борьбе с ­депрессиями.

На сегодняшний день указанный препарат ­занимает значимое место в стратегии терапии депрессивных расстройств, позволяя тем самым существенно повы­сить эффективность и безопасность фармакотерапевтических вмешательств при одной из ведущих форм патологии в современной медицине.

Литература

1. Бурчинский С. Г. Проблема фармакотерапии невротических и соматизированных депрессий: критерии выбора антидепрессанта. Здоров’я України.  2005.  № 6.  С. 15.

2. Бурчинский С. Г. Постинсультная депрессия: проблема выбора препарата антидепрессанта. Ліки України. 2012. № 1. С. 54-58.

3. Данилов Д. С. Мультимодальные серотонинергические анти­депрессанты. Журн. Неврол. Психиат. 2017. Т. 117, № 9. С. 103-111.

4. Депрессия и ишемическая болезнь сердца: обзор рекомендаций Европейского общества кардиологов 2018 года. Здоров’я України. 2019. № 1(48). С. 5.

5. Джоффер К. П., Чанг Т., Вейнд В. та ін. Тразодон при безсонні: систематичний оглад. Здоров’я України.  2018. № 24. С. 28-29.

6. Каспер З, Оливьери Л., ДиЛорето Г. и др. Сравнительное рандомизированное двойное слепое исследование тразодона замед­ленного высвобождения и пароксетина при лечении больных с большим депрессивным расстройством. Міжнар. Неврол. Журн. 2012. № 4. С. 67-75.

7. Марута Н. А. Современные депрессивные расстройства (кли­нико-­психопатологические особенности, диагностика, терапия). Укр. Вісник Психоневрол.  2001. Т. 9, вып.4. С. 79-82.

8. Муницца К. Сравнительное исследование тразодона замедленного высвобождения и сертралина при большом депрессивном расстройстве. НейроNews. 2012. № 5. С. 50-56.

9. Настанови щодо лікування депресії. НейроNews. 2019. № 1. С. 48-51.

10. Орос М. М., Луц В. В., Адамчо Н. Н. Тразодон у лікуванні депресії після інсульту. Нов. Мед. Фарм. 2016. № 590.  С. 21-26.

11. Сиволап Ю. П. Нейротрансмиссия серотонина и возмож­ности лечения депрессии. Журн. Неврол. Психиат. 2017. Т. 117, № 11. С. 174-177.

12. Хаустова Е. А. Современная стратегия диагностики и терапии депрессии. Ліки України. 2012. № 9. С. 48-52.

13. Abad V. C., Guilleminault C. Sleep and psychiatry. Dialogues Clin. Neurosci. 2005. Vol. 7. P. 291-303.

14. Arano I. P., Hatchinson B. Lowry T. M. Strategy of search a new psychotropic drugs: what’s alternatives we have? Medical Chemistry Today: New Challenges.  N.Y., Pitton&Co, 2016.  P. 64-89.

15. Cusack B., Nelson A., Richelson E. Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psychopharmacology. 1994. Vol. 114. P. 559-564.

16. Fagiolini K., Comandini A., Catena Dell’Osso M. et al. Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder . CNS Drugs . 2012. Vol. 26. P. 1033-1049.

17. Ferrari A. J., Charbos K. J., Norman R. E. et al. The epidemiological modeling of major depressive disorder: application to the Global Burden of Disease Study. PLoS One. 2013. Vol. 29. P. 69637.

18. Frescka E. Trazodone — its multifunctional mechanism of ­­action and clinical use. Neuropsychopharmacol. Hung, 2010. Vol.12. P. 477-482.

19. Fuchs E., Simon M., Schmelting B. Pharmacology of a new anti­depressant: benefit of the implication of the melatonergic system. Int. Clin. Psychopharmacol. 2006. Vol. 21, № 1. P. S17–S20.

20. Howland R. H. A benefit-risk assessment of agomelatine in the treatment of major depression. Drug Safety. 2011. Vol. 34. P. 709-731.

21. Kasper S., Olivieri L., DiLoreto G. et al. A comparative, rando­mized, double-blind study of trazodone prolonged-release and paroxe­tine in the treatment of patients with major depressive disorder. Curr. Med. Res. Opin. 2005. Vol. 21. P. 1139-1146.

22. Knight A. R., Misra A., Guirk et al. Pharmacological characterisation of the agonist radioligand binding site of 5-HN2А, 5-HT2B, and 5-HT2C-receptors. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2004.  Vol. 370. P. 114-123.

Полный список литературы, включающий 38 пунктов, находится в редакции.