Патоморфоз епілепсії: сучасний погляд на проблему

Утравні 2019 року в Одесі відбулася XXIІI Конференція Української протиепілептичної ліги з міжнародною участю «Актуальні проблеми в умовах пато­морфозу епілепсії», яку відвідали понад 300 учасників. Цей захід був присвячений суміжним темам дорослої та дитячої неврології, психіатрії й ­нейрохірургії, під час якого свої доповіді презентували майже 40 провідних ­фахівців з Ізраїлю, Чехії, Греції та різних міст України. ­Організаторами конференції стали: Українська проти­епілептична ліга (УПЕЛ); Одеський національний медичний ­університет; ДУ «Інститут неврології, психіат­рії та наркології НАМН України», м. Харків; Харківська медична академія післядипломної освіти (­ХМАПО); Благо­дійна організація «Благодійний фонд ­розвитку інно­вацій медицини «РІМОН».

Андрій Євгенович Дубенко виступив у ролі голови орга­нізаційного комітету конференції. На початку ­заходу учасники мали змогу заслухати запис доповідей провідних фахівців симпозіуму Європейського ­відділення Міжнародної протиепі­лептичної ліги (ILAE) на XIII Європейському конгресі з епілепсії (м. Відень, Ав­стрія, 26–30 серпня 2018 р.) із перекла­дом укра­їнською. Далі свою доповідь «Схеми, мережі та системи в епілептич­ному статусі» представив професор Джайдіп Капура (США). Він зазначив, що епілептичний статус є станом, який виникає через відмову механізмів, відповідальних за припинення нападу, або внаслідок ініціювання механізмів, які призводять до аномально тривалих нападів (після часової точки 1). Цей стан може спричиняти довго­строкові наслідки (після часової точки 2), ­зокрема ураження і загибель нейронів, зміна нейронних ланцюгів, залежно від типу і тривалості нападів. До механізмів, які призводять до епілептичного статусу, належать ­патологічні зміни в гіпокампі. Зміни в зубчастій звивині можуть зумов­лювати тривалі напади, а зниження ГАМК-ергічної інгі­біції — відмову механізму їх припинення. За результатами дослід­жен­ня FEBSTAT (наслідки тривалих фебрильних судом у дітей) з’ясовано, що епілептичний статус може спричиняти руйнування гіпокампу, але це не спостерігається при одиночних нападах. При вторинно-­гене­ралізованих приступах моторна час­тина таламусу не активується, що суперечить класичним уявленням про їхню генералізацію, а діє через ­мережі консолідації пам’яті.

Нейрохірург Девід Геншалам (Ірландія) у доповіді «Епігенетичні стратегії лікування» зосередив увагу учасників заходу на патогенезі епілепсії з погляду епігенетики — науки, що вивчає спадкові зміни у фенотипі або експресії генів, зумовлені іншими, ніж зміна послідовності нуклеотидів ДНК, механізмами. Стандартні шляхи впливу на експресію генів — це мутації, внаслідок яких ген може не зчитуватися, порушення в ­роботі чинників транскрипції. Ланцюги ДНК, ­щільно огорну­ті гістоновими протеїнами, утворюють нуклео­соми. Якщо певна частина ДНК занадто «­стиснута» ­білком або наявні порушення в роботі ензимів, що розгортають хроматин, ця частина не буде зчитана під час транс­крипції. Є п’ять основних біохімічних епігенетичних механізмів:

1) ДНК-метиляція;

2) посттрансляційна модифікація гістонів;

3) ремоделяція комплексів;

4) варіативність гістонів;

5) некодована рибонуклеїнова кислота (РНК).

Гістоновий код — це комбінаторний патерн N-кільцевої посттрансляційної модифікації. Епілептичний статус і навіть нетривалі епілептичні напади змінюють активність гістонів. На базі біологічних моделей ­епілептичного статусу доведено, що більшість метиляцій стабільні навіть при тяжкому статусі, але у частині генів спостерігається гіперметиляція. Деякі препарати чинять вплив на активність гістонів, наприклад інгібітори гістонових деацетилаз — вальпроат натрію, бутират натрію. На тваринних моделях розробляють методи блокування кодування РНК.

Професор Штефан Рьогг (Швейцарія) ­представив доповідь «Нові та майбутні фармакологічні методи ­лікування епілептичного статусу». Як зазначив автор, в Україні наявні лише декілька препаратів, які застосовують при епілептичному статусі. Щороку розроблюють нові протиепілептичні препарати, проте дозволених для застосування та ефективних при епілептичному ­статусі засобів наразі вкрай мало. Одним із нових препаратів, що перебувають у статусі продовженого вивчення, є лако­самід у формі для внутрішньовенного використання, який дозволений при фокальних нападах. ­Вказаний засіб блокує повільну інактивацію натрієвих каналів, має низьку токсичність, ефективний при фармакорезистентних формах епілепсії. Інший препарат, Бріварацетам (BRV), також чинить вплив на натрієві канали, він схвалений до застосування при фокальних нападах, має середню ефективність при низькій токсичності, може швидко долати гематоенцефалічний бар’єр. Нині розпочато дослід­жен­ня використання ­препарату при епілептичному статусі на біологічних моделях.

Перампанель — неселективний блокатор рецепторів α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонової кислоти (АМРА), що дає підстави для його ­застосування при епілептичному статусі. Цей препарат дозволено до використання при фокальних і первинно-генералізо­ваних приступах. На думку доповідача, прикро, що нині не має ін’єкційних форм згаданого ­медикаментозного засобу. Стірипентол — селективний алостеричний модулятор ГАМК-рецепторів, теоретично його можливо застосовувати в разі епілептичного статусу, він ліцензований до застосування при тяжкій міоклонічній дитячій епілепсії, але, на жаль, бракує ін’єкційної його форми. Брексанолон, синтетична форма гормону алопрегнано­лону, — також алостеричний модулятор екстрасинаптичних ГАМК-рецепторів, нейростероїд, який може замінити анестетики під час лікування епілептичного статусу. Професор зазначив, що наразі проходить випробування комбінованого застосування препаратів, наприклад кетаміну з мідозоламом.

У рамках обговорення доповідей конференції виступила з поясненнями завідувач кафедри неврології та дитячої неврології Харківської медичної академії післядипломної освіти, професор Тетяна Анатоліївна Літовченко. Як зазначила доповідачка, епілептичний статус є станом, що виникає через відмову механізмів, відповідальних за припинення припадку, або в результаті ініціювання механізмів, які призводять до аномально тривалих нападів (після часової точки 1). Цей стан може мати довгострокові наслідки залежно від типу та тривалості нападів (часова точка 2), зокрема уражен­ня і загибель нейронів, зміну нейронних ланцюгів. Таке визначення базується на концепції двох часових показників тривалості припадку: точка 1, після якої напад переходить у «безперервну судомну активність»; точка 2 — час судомної активності, після якої ­з’являється ризик довгострокових наслідків. Проте в разі тоніко-­клонічних нападів говорити про статус ­можливо вже після 5 хвилин тривалих судом, через 30 хвилин — про ймовірне ушкод­жен­ня мозку; при фокальних приступах без порушення свідомості епілептичний статус встановлюють ­після 10 хвилин, ураження ­мозку ­ймовірне через 60 хвилин; при тривалих абсансах статус діаг­ностують після 10–15 хвилин, натомість час появи довгострокових наслідків невідомий. Такі критерії часу дещо різняться за попередні вбік ­зменшення, ґрунтуючись на доповнених ­даних спостережень.

Професор Меїр Біалер (Ізраїль) представив дві ­допові­ді «Старі та нові протиепілептичні препарати та їхня клінічно важлива взаємодія» та «Нові протиепілептичні ­препарати в розробці», присвячені новим протиепі­лептичним препаратам (ПЕП) як тим, що перебувають на стадії розроблення, так і вже введеним у зарубіжну практику. Нині на етапі дослід­жен­ня або клінічних випробувань налічують до 20 нових медикаментозних ­засобів.

Основними стратегіями в ПЕП є:

• фенотипічний скринінг нещодавно синтезованих комплексів із різноманітною хімічною структурою та ще невідомими механізмами дії;
• структурна модифікація існуючих ПЕП із синтезом препаратів 2-го покоління (таких як бриварацетам, валноктамід);
• скерований гіпотезами або цілеспрямований ­дизайн, наприклад вігабатрин, OV329, tak 935, XEN1101);
• застосування використання вже існуючих медикаментозних засобів для інших нозологій, наприклад еверолімус;
• використання рослинних лікарських засобів на базі звітів про діяльність центральної нервової системи, наприклад канабідіол (CBD).

Під час розроблення та дослід­жен­ня нових препара­тів використовують тваринні моделі, що має як свої пере­­ваги, так і недоліки. Відомо, що тваринні ­моделі були основними при створенні фенітоїну (1938). Так, при дослід­жен­ні на тваринах можливо ­не лише ідентифіку­вати нові ПЕП, обґрунтувати механізми дії, ­вивчити фармакокінетику та фармакодинаміку, і, що важливо, в разі епілеп­сії такі моделі є найпоказовішими. Серед ­недоліків слід зазначити відсутність можливості оціню­вання токсичності, побічних ефектів і ­толерантності у люд­ській популяції.

Розроблення нових ПЕП має відповідати таким критеріям:

1) бути кращими, ніж уже існуючі препарати, за показниками ефективності, безпеки, доступності для ­широкого використання з огляду на модифікації хвороби;

2) мати доведену на резистентних тваринних моделях ефективність;

3) щоб механізм дії нового ПЕП реалізовувався без залучення інших систем, або йому була притаманна терапевтична дія щодо інших розладів центральної нервової системи (чистий ПЕП, який не має додаткових показань до застосування, комерційно непривабливий 2019 р.).

Бажано, щоб новий ПЕП повністю всмоктувався при оральному застосуванні (F > 80 %), мав ­лінійну або не дуже варіативну фармакокінетику, характеризувався мінімальним залученням транспортерів із широким ­терапевтичним діапазоном, не вимагав або ­мінімально потребував титрування. Як зазначив професор Меїр Біалер, одним із нових напрямів розроблення ПЕП є дослід­жен­ня препаратів кана­бісу, зокрема канабідіолу і ­канабідіварину, для яких харак­терний виражений протиепілептичний ефект у дітей з епілепсією, доведений даними клінічних дослід­жень. Канабідіол схвалено Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для ­терапії синдромів Леннокса–Гасто та Драве у дітей від 2 років у США. Це перший препарат, схвалений FDA для лікування синдрому Драве.

Препарати з наркотичною дією відповідно до потенційного медичного використання і можливого розвитку залежності класифікують за п’ятьма категоріями:

1. Ще не дозволеним медичним застосуванням і високим потенційним розвитком зловживання (наприклад, героїн, LSD, марихуана, екстазі).

2. Високим потенціалом виникнення зловживання та ймовірністю розвитку серйозної психологічної або фізич­ної залежності (наприклад, кокаїн, метамфетаміни, оксикодон, оксиконтин).

3. Помірною та низькою ймовірністю розвитку зло­­вживання, що потенційно може призвести до ­формування серйозної психологічної та фізичної ­залежності (наприклад, у разі використання кетаміну, анаболічних ­стероїдів, тестостерону).

4. Низькою ймовірністю розвитку зловживання, що потенційно може зумовлювати виникнення серйозної психологічної та фізичної залежності (наприклад, алпразолам, валіум, золпіден, трамадол, пропоксіфен).

5. Дуже низькою, значно меншою, ніж для ­препаратів четвертої категорії, ймовірністю розвитку зловживання, що переважно використовують проти болю, ­діареї або кашлю (наприклад, кодеїн, прегабалін).

Канабідіол до 25.09.2018 не виносили до окремої категорії, а вважали компонентом марихуани. Під час дослід­жен­ня препаратів канабісу йдеться не лише про використання чистої рослинної сировини, але й екстрактів і синтетичних аналогів при фармакорезистентній епілеп­сії. Механізм роботи таких препаратів реалізується за допомогою ендоканабіноїдної системи, що виділяє їх із-поміж усіх ПЕП та дає надію на ефективне застосування. Нині відбувається декілька десятків досліджень з оцінювання ефективності препаратів канабісу.

Професор Атанасіос Кованіс (Греція) виступив із доповіддю «Труднощі в лікуванні ідіопатичних генералізованих епілепсій: діагностика та підходи до лікування». Він зазначив, що встановлений згідно з коректною класи­фікацією правильний діагноз дає належні підстави для того, щоб обрати відповідну терапію, прогнозувати пере­біг та в окремих випадках скеровувати пацієнтів для проведення генетичних досліджень. Фармакорезистентний перебіг епілепсії мають до 30 % пацієнтів. Серед причин відсутності конт­ролю нападів можуть бути:

• неправильно встановлений діагноз,
• помилки у застосуванні ПЕП (­неадекватне дозу­вання, некоректне титрування),
• сторонні чинники, що порушують конт­роль нападів (депривація сну, екстремальний рівень стресу).

Тобто за певних обставин ­лікар має змінити ПЕП ­через його неефективність або додатково призначати інший. При генетичній епілепсії до резистентності також можуть призвести порушення мета­болізму.

Основна ідея другої лекції професора ­Атанасіоса Кованіса (Греція) «Час, щоб почати, і час, щоб припинити застосування протиепілептичних препаратів при дитячих епілепсіях» ґрунтується саме на думці, що діти — це не маленькі ­дорослі. Такі інтервенції мають ­базуватися не лише на знач­ній кількості характерних синдромів з особливостями ­їхньої етіології, перебігу й ­лікування, але й враховувати специ­фіку дитячого організму. Відомо, що 1–2 % усіх хворих дитячого віку страждають на епілепсію. У дітей, як і у дорослих, для коректного ліку­вання, прогнозування подальшого перебігу та виявлення генетичних порушень, насамперед необхідно достовірно діагностувати патологію, зважаючи на ­валід­ну класифікацію. За статистикою, від 18 до 30 % випадків неправильної інтерпретації клінічних даних і неепілепто­генної пароксизмальної інтеріктальної активності згідно з результатами електроенцефало­графії (ЕЕГ) призводять до встановлення ­некоректного діагнозу. Слід пам’ятати, що у 30 % дітей з епілепсією можуть ­виникати неепілептичні (психогенні) напади. Тобто ­необхідно оцінювати будь-який пароксизмальний епізод, щоб мати змогу з’ясувати: чи є він неепілептичним (наслідком травми голови, сімейних проблем тощо) або епілептичним.

Епілептичний напад може бути спровокованим (на тлі ­стресу, депривації сну, фотостимуляції тощо) або ­неспровокованим. У разі неспровокованого епілептичного приступу слід визначити його тип, а також тип епілептичного синдрому або епілепсії. Доречним також є проведення ЕЕГ та застосування нейровізуалі­зації, перевагу надають магнітно-резонансній томо­графії (МРТ). Під час ЕЕГ треба зважати на певні особ­ливості, а саме: рутинна ЕЕГ у перші 24 години після нападу в 50 % випад­ків може бути позитивною, натомість через 24 години її чутли­вість знижується й може бути в межах 20–55 %. Так, 24-годинний ЕЕГ-моніторинг буде позитивним у 80–90 % випадків, як і серія із чотирьох і більше рутинних ЕЕГ. Однак для корект­ного діагностування типу нападу та епілептичного синдро­му пере­вагу віддають полісомнографії з розширеною кількістю каналів. Варто наголосити, що дані позитивної ЕЕГ не підтверд­жують, а негативної ЕЕГ не спростовують діагнозу епілеп­сії, оскільки у 10 % здорових дітей її результати можуть бути позитивними, а у 5 % дітей з епілепсією — негативними. У разі виникнення першого приступу та отримання позитивних результатів під час ЕЕГ пацієнт не потребує лікування, окрім тривалої низькоамплітудної ЕЕГ або непомітних приступів. Натомість проведення МРТ рекомендоване при розвитку когнітивних або моторних порушень невідомої етіології, порушень при ­клінічному огляді, фокальних нападів без і з вторинною генераліза­цією та фокальних змін на ЕЕГ.

Зокрема, комп’ютерну томографію необхідно проводити в разі тяжкого головного болю, коагулопатій і нещодавно ­перенесеної травми голови (внутрішньо­черепна крово­теча). Призначення відповідного лікування також залежить від типу синдрому та етіології епілепсії (ідіо­патична, генетична, вогнищева, метаболічна, імунна, ­інфекційна, крипто­генна). До того ж ­показанням до призначення ПЕП є первин­ний генералізований тоніко-­клонічний ­напад і спайк-хвильова активність під час запису сну на ЕЕГ.

До епілептичних синдромів, за яких необхідно призначати ПЕП, належать:

• епілептичні енцефалопатії: неонатальні — рання міо­клонічна енцефалопатія, синдром Отахара; дитячі — синдроми Коппола–Дюлака, Веста, Драве;
• симптоматичні міоклонічні енцефалопатії, дитячі — синдроми Ландау–Клеффнера, Леннокса–Гасто, ­епілепсія з тривалою спайк-хвильовою активністю уві сні;
• абсансна епілепсія — абсанси, міоклонічні припадки до чотирьох років, дитяча та ювенільна абсансна епілепсія;
• міоклонічні припадки і синдроми в дитячому віці — міоклонічний синдром дитинства, епілепсія з міоклонічними атонічними нападами, ювенільна міоклонічна епілепсія;
• абсансні епілепсії та синдроми з предомінатними атонічними припадками і міоклоніями в фенотипі.

Фокальні синдроми, як правило, не потребують медика­ментозного лікування, до них належать роландична ­епілепсія, синдром Панайотопулоса (доброякісна ­потилична епілепсія дитячого віку з раннім дебютом). У дітей ­припинення застосування ПЕП має супроводжуватися ­даними ЕЕГ, оскільки епілептиформна і/або повільна ­активність на фоновому записі втричі збільшує ризик повто­рення нападів. Тому в разі скасування втручань слід брати до уваги вік пацієнта (дебют до двох ­років або ­після десяти), наявність вогнища патологічної активності, особ­ливих синдромів, затримки розвитку, ­частоту або поліморфність приступів, приймання декількох ПЕП, наявність статусів і генетичні ­особливості.

Професор А. Кованіс разом із президентом Української протиепілептичної ліги, професором А. Є. Дубенком, представили Українське бюро з епілепсії (УБЕ) як кандидата на вступ до Міжнародного бюро з епілепсії. Захи­щаючи права пацієнтів, було підготовлено ­перспективні стратегії — програму, яка забезпечить фінансування і підтримку ініціатив, що можуть поліпшити якість життя осіб з епілепсією.

Програму перспективних стратегій було ­розроблено 2006 р., нині її вважають однією з найуспішніших і нова­торських у реа­лізації ініціатив Міжнародного бюро з ­епілеп­сії. ­Сьогодні вона підтримує понад 81 проєкт у 37 країнах світу, на загальну суму 300 тис. доларів США. Метою створення Українського бюро з ­епілепсії є налагод­жен­ня якісної взаємодії з іншими країнами для результативного обміну інформацією щодо ­надання допомоги пацієнтам з епілепсією; підтримка чинних іні­ціатив у цій галузі та їхнє впровад­жен­ня в Україні; сприяння стабільності й доступності допомоги ­особам зі зга­даною патологією, належному втіленню їхніх прав і ­дотримання гідності; заохочення до вивчення ­вказаної нозології та залучення до ширшої участі пацієнтів з епілеп­сією і їхніх родин щодо вирішення глобальних ­проб­лем у цій царині.

Відео з конференції можна знайти на офіційному ­сайті УПЕЛ. Найближчим часом УПЕЛ планує проведення низки заходів. Так, 21–22 листопада 2019 р. відбудеться Другий регіональний Український конгрес «Controversies in neurology» з міжнародною участю (м. ­Київ); 13–14 березня 2020 р. — освітній курс «ЕЕГ і МРТ» (м. Київ) під керівництвом Шандора ­Беніцького (Данія) і Йорга Вельмера (Німеччина); 14–16 травня 2020 р. — конференція УПЕЛ із міжнародною участю «25 років Української проти­епілептичної ліги — досягнен­ня вітчизняної епілептології» (м. Вінниця).